DE2809452A1

DE2809452A1 - Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2809452A1
Application number: DE19782809452
Authority: DE
Inventors: Roy Allen Johnson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1977-03-07
Filing date: 1978-03-04
Publication date: 1978-09-14
Also published as: AU3335678A; IL54176A0; FR2401141A1; AU524786B2; FR2401139A2; JPS53111041A; NZ186516A; GB1576570A; BE864644A; IE780456L; IE46570B1; US4150222A; CH636353A5; CA1159452A

Description

1*9

Unsere Nr. 21 767

The Upjohn Company
Kalamzoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung Zusatz zu Hauptpatent (DC-OS 27 02 553).

Gegenstand des Hauptpatentes sind neue Prostaglandin-Derivate mit 9~Desoxy-6,9-epoxy-Punktion und davon abgeleitete Verbindungen, die in der DE-OS 27 02 553 näher gekennzeichnet sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls Prostaglandin-Derivate und zwar insbesondere bestimmte 9~Desoxy-6,9-epoxy-Derivate einer speziellen sterischen Konfiguration sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Die Prostaglandine und deren Analoga sind gut bekannte organische Verbindungen, die sich von der Prostan_^säure ableiten, welche die folgende Struktur und Numerierung der Kohlenstoffatome aufeist:

fto

Die in der Folge bezeichneten Formeln stellen ein spezielles, optisch aktives Isomeres dar, welches die gleiche absolute Konfiguration besitzt, wie das PGE,, das aus Säugetiergeweben erhalten wird.

-H₉-R0 9837/0752

SC

25C-452

In don folgenden Formeln zeigen die unterbrochenen Linien Bindungen an den Cyclopentanring odar an eine Seitenkette an, dass sich die fraglichen Substituenten in der a-Kon~ figu.ration befinden, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette. Bindungen, die in starken und dicken Linien gezeichnet sind, sollen veranschaulichen, dass sich die fraglichen Substituenten in der β-Konfiguration befinden, d.h. ober halb der Ebene des Ringes oder der Seitenkette.

Zur Veranschaulichung des Hintergrundes der vorliegenden Erfindung sei beispielsweise auf die Veröffentlichungen von Bergstrori ot al., in Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und Pace-Ascic.k et al*, in Biochom« 10, 3όί?7 (1971) hingewiesen-

- 1)9 a -

ORIGINAL

28G-J452

Ziel der vorliegenden Erfindung war es neue Produkte bereit zu stellen, welche eine pharmakologische Aktivität besitzen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es,
Verfahren zur Herstellung dieser Produkte unlder erforderlichen Zwischenprodukte zu entwickeln.

Gegenstand, der vorliegenden Erfindung sind Enoläther der folgenden Formel I

C-L-R₁

(D

in welchen

eine der folgenden Strukturen

oder

veranschaulicht,

für eine der folgenden Gruppierungen

(1) -(CH₂)_d-C(Κ?)?

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder O) -CHaCH=CH-

steht, in welchen

R09B37/075?

ORIGINAL INSPECTED

ί. Kjf >..j . .·■ -+ s3 £

d einen Wert von 0 bis 5 besitzt,

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein FliJ-oratoni int, wobei die beiden Roste Rp miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann wenn einer der beiden Reste Rp ein Fluoratom ist, der andere dieser Reste keine Ketliylgruppe sein darf, und ^

Y eine direkte oder Vaierizbindunji oder eine Gruppierung Formel -(CHp)₁,-, in v/elcher k 1 oder 2 ist, bedeutet,

Q für eine der folgenden Strukturen

O, H ^XH , Ra ^N0H oder Rg OH

steht, in v/elchen

Rp ein WasserstoiTatora oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffat oil· on ist,

R- eine der folgenden Gruppierungen

(1) -COOR₃

(2) -CHzOH

(3) -CH_yN(R₉)₂

I I

i^l\) -C-N(Ro)₂ oder

(5)

NH-N

veranschaulicht, in welchen

R-, eine der folgenden Bedeutungen, besitzt:

(a) οΐϊϊ Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12. KohJ cnöto ffetoi lC:i ,

(Vi) oin Cycle·:·llvylroot- mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlßiist.-.ffstomcj},

fi 0 Q 8 1 7 / Π 7 Π 7 ORIGINAL INSPECTED

S3,

(c) ein Ar?.ikylrost rait 7 bis einschliosslich 12 Kohlens t ο ff-xt omen,

(<·) ?in Phcnylrest,

(c) c-iij Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratoiiien oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

O (h) <'' ^VnH-C-CH₃,

/Γ\ 'Ι

(i) /' VNH -C-NH_£

O (j ) ■(/ ^CH = N-NH-C-NH₂,

9817/0782

O (i) -CH-C-R

1 O '

wobei in dieser Gruppierung FL, Q der Phenylrest, der p-Bromphenylrest,

der p-Bi/phenylylrest, der p-ilitrophenyl-

rest, dei" p-Benzamidophenylrest oder der

2-Naphthylrest ist, und R.. - für ein Wasserstoffatom oder den Benzoyl-

rest steht,

(m) ein Wasserstoffatom oder

(n) ein pharmakologisch annehmbares Kation, und

Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die beiden Reste Rq miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

für eine der folgenden Gruppierungen steht:

R₅

(1) -C-CgHPtJ-CH₃ Ro

R "3

(2) -C-

oder

-CII₂^ ^ CH₂CHr₅ W^ ^H

IGINAL INSPECTED

in welchen

C IL,^ eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 S ^-ei

Kohlenstoffatomen ist, bei v/elcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel -CR₁-R,- und der endständigen Methylgruppe befinden, und wobei

Rt- und R,- Viasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome sind, wobei diese Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass einer der beiden Reste R₅ oder Rr nur dann die Bedeutung eines Fluoratomes aufweisen darf, wenn der andere Rest R₁- oder R_r ein Wasserstoff atom oder ebenfalls ein Fluoraton ist, und unter der v/eiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R_r noch der Rest R<- ein Fluoratom sein darf, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0--) ist,

Z für ein Oxa-atom der Formel (-Ο-) oder eine Gruppierung der Formel C.H_p. steht, wobei die Gruppe C .Hp.. für eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoff atomen steht, bei welcher eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CRf-Rg- und dem Phenylring befinden,

T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₇-, in v/elcher R₇ ein Alkylrest mit

1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet j ist, und

s einen Wert von 0, 1, 2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten ΐ eine andere Bedeutung; besitzen als die von Alky"Jresten, und dass dann wenn s

2 oder 3 ist, die Subaituenton T entweder init-

"Ic3.- gleich, oöer voneinander verschieden sind,

βΤ9~8 3 77θ~7~ΒΤ"

ORIGINAL INSPECTED

V eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet ,

¥ für eine Gruppierung der Formel *~(^CHo)h~"* ^{in welc3ier} h 1 oder 2 ist, steht, und

X eine der folgenden Gruppierungen (1) trans-CH=CH-
{?.) ei S-CH=CH-
O) -C-C- oder
(4) -CH₂CH₂-

bedeutet,
sowie die niederen Alkanoate der Verbindungen der Formel

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung Halogenäther der folgenden Formel II

H R₂₁

, Ifc)l(a) V-O-C-C-L-R₁

^H (II)

X-C-R₄
Q

in v;elchen

(a), (b) und (c) solche Valenzbindungen darstellen, dass dann v.^renn (a) α bedeutet, sowohl (b) als auch (c) β ist, und dass dann wenn (a) für β steht, sowohl (b) als auch (c) α bedeutet,

für eine der folgenden Strukturen

809837/0752

sowie

(X · CC . ^pder

. CZH₂OH
steht,
L für eine Gruppierung der Formeln

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- _oder O) -CH₂CH=CH-

steht, in welchen

d einen Wert von 0 bis 5 besitzt,

Rp ein Viasserstoff atom, eine Methylgruppe, oder ein Fluoratom ist, wobei die beiden Reste R^ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann_twenn einer der beiden Reste Rp ein Fluoratom ist, der andere dieser Reste eine andere Bedeutung aufweisen muss, als diejenige einer Methylgruppe, und

Y eine Einfach'-oder Valenzbindung oder eine Gruppierung Formel -(CHp),-, in welcher k 1 oder 2 ist, bedeutet,

Q eine der folgenden Strukturen

ü, H H , R₈ ^N OH- oder Ra OH

veranschaulicht, in welchen

Ro ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschliessiich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ,

509837/0752

ORIGINAL INSPECTED

=iine Gruppierung der folgenden Formeln

(1) -COOR₃

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(Re)₂

(4) -C-N(R₉)₂ ^oder

(5)

NH-N

-cC H

^N-N

ist, wobei in diesen Gruppierungen R^ .eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(d) ein Phenylrest,

(e) ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

0 ο

(Γ) Ζ⁷ \VnH-c/ VnH-C-CH₃-,

(g) <f \>NH-C

57

S09837/0752

ORIGINAL INSPECTED

	C	53	Wasserstoffatom oder
(h)	ζ—	₀ 2809452	pharmakologisch annehmbares Kation,
	L	0	und wobei Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die beiden Reste Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,
(ί)		\\ H ^xVnh-c-nh₂
(j)	χ	0 VyCH = N-NH-C-NH₂,
(k)			- 58 -
	-CH R₁	O ι I
(D	Il -C-R₁₀ ,
	Ii wobei in dieser Gruppierung R₁Q der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bi^phenylylrest, der p-Nitro- phenylrest, der p-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthylrest ist, und R₁.. für ein Wasserstoffatom oder den Benzoyl- rest steht,
(m)	ein
(n)	ein

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für eine Gruppierung der folgenden Formeln

R₅
(1) -C-C₉H₂₉-CH₃

R₆

oder
O) -el·

steht, in welchen

C Hp ein Allrylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, in dem 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, welche zwischen der Gruppierung der Formel -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe steht,

Rc und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome sind, wobei die Reste R₅ und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste Rr- bzw= R^- ein Fluoratom sein daif, wenn der andere der Reste R₅ bzw. Rg ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass keiner der Reste R,- und Rg ein Fluoratom sein darf, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (~0-) ist,

Z für ein Oxa-atom der Formel (-0-) oder eine

59

Gruppierung der Formel C .H₉ . steht, wobei "die

υ '-o

Gruppierung der Formel C.Hp. eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, in welcher 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR₅Rg- und dem Phenylring befinden,

T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₇-, in welcher R₇ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, bedeutet,

s den Wert 0, 1, 2 oder 3 besitzt, unter der Voraussetzung dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als die von Alkylgruppen, und unter der weiteren Voraussetzung dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T entv/eder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

V eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe bedeutet ,

W für eine Gruppierung der Formel -(CH₂)_h-, in welcher h 1 oder 2 ist, steht,

Rp₁ ein Jodatom, ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, und

X eine der folgenden Gruppierungen (1) trans-CH=CH-
{?.) eis-CH-CH-

(3) -C-C- oder

(4) -CH₂CH₂--.
bedeutet.

- 60

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Zu den erfindungsgemässen Prostaglandin-derivaten, die in den vorliegenden Anmeldungsunterlagen beschrieben sind, gehören beispielsweise die folgenden:

(a) PGF -Verbindungen, in welchen [Rz) eine Gruppierung der Formel

OH

ist.

(b) 11 ß-PGF^Verbindungen, in welchen (R2J eine Gruppierung der Formel

OH

ist.

(c) 11-Desoxy-11-keto-PGF -Verbindungen, in welchen ι R₂J eine Gruppierung der Formel ~

O ist.

(d) 11-Desoxy~11-methylen-PGF -Verbindungen, in welchen (R2 J eine Gruppierung der Formel

ist.

61

(e)	11-Desoxy-PGF -Verbindungen, in welchen (X	ist.	.2509452 (.R2J eine	(	H R₂₀ H I I a	angegebenen
	Gruppierung der Formel			^V-O-C-C-L-Ri ,V-O-C- R₂ H-WH f R₂ V -W ^ X-C-R₄ ^X-C-R₄ Il ti	Formeln III und
	CC			II. Il Q Q
			(III) und (IV)	R₂o
(f)	11 -Desoxy-10,11 -didehydro-PGF^Verbindungen, in welchen		- 62 --	-C-L-Ri I H
	f^) eine Gruppierung der Formel

	ist.
(g)


	11-Desoxy-11-hydroxymethyl-PGF -Verbindungen, in welchen
(r^i eine Gruppierung der Formel
CH₂OH ist.
Zu den Verbindungen der vorstehend
Formel II gehören Verbindungen der folgenden 1
IV

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Ein typisches Beispiel für erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I ist eine Verbindung, welche durch die folgende Formel V

H
^C-(CH₂J₃-COOH

HO /\

H OH

veranschaulicht wird, und diese Verbindung wird als Derivat des PGF₁ benannt, und somit als (5E)-9-Desoxy-6,9oc-epoxy-A PGF₁ bezeichnet.

Ein typisches Beispiel für eine Verbindung der oben angegebenen Formel III ist eine Verbindung der folgenden Formel VI

H I

!I

_QJC C-(CH₂)s-COOH

^ (VI)

H^y ^C-C₅H₁₁
H OH

Auch diese Verbindung wird als PGF₁-Derivat benannt, und daher als (5S,6R)~5-Jod-9~desoxy-6,9a-epoxy-PGF₁ bezeichnet.

Ein typisches Beispiel für eine Verbindung der oben angegebenen Formel IV ist eine solche _f die durch die folgende Formel VII

- 63

0 T F2

(öS

H I

S !

Λ-— C-(CH₂)₃-COOH

^{1 X} H

(VII)

.H

XC₅H₁₁ H Oh

veranschaulicht wird. Auch diese Verbindung wird als PGF--Derivat benannt, und somit als (5R,6S)-5-Jod~9-desoxy~6,9a-epoxy-PGP₁ bezeichnet.

Die oben angegebenen Verbindungen der Formel V, VI und VII sind spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formeln I, bzw. III, bzw. IV, und zwar die entsprechenden Verbindungen, in welchen

eine Gruppierung der Formel

ist,

L für eine Gruppe der Formel -p Q die folgende Struktur

H 'OH,
besitzt,

R₁ eine Gruppe der Formel -COOH ist, R. den n-Pentylrest bedeutet, V eine direkte Bindung darstellt, V/ eine Gruppierung der Formel -CH₂- ist, und Z für die Gruppe trans-CH=CH- steht.

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Uo

Die Nomenklatur der oben angegebenen Verbindungen und derjenigen, die in der Folge identifiziert sind, ist in Uebereinstimmung mit den konventioneilen Bezeichnungen, die bei Verbindungen des Prcstaglandin-Typs angewandt werden. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von N.A. Nelson, in J. Med. Chem. 17, 911 (1974) hingewiesen.

Bezüglich der Verwendung der Bezeichnungen "R", bzw. "S" sei auf die Veröffentlichung von R.S. Cahn, in J. Chem. Ed. 41, 116 (1964) verwiesen.

Bezüglich der Bezeichnungsweisen "E" und ¹¹Z", welche die Sterecisomerie an der Doppelbindung veranschaulichen, sei auf die Veröffentlichung von J.E. Blackwood et al., in J. Am. Chem. Soc. 90, 509 (1968) hingewiesen.

Die Enoläther der Formel I werden, wie bereits weiter vorne erläutert wurde, als Derivate von PGF- benannt, unabhängig von den verschiedenen Variationsmöglichkeiten in jeder der beiden Seitenketten, und den verschiedenen Variationsmöglichkeiten bezüglich der Gruppen V, bzw. W in dem heterocyclischen Ring (also dem Enoläther-ring) oder dem Cyclopentanringsystem, das durch den Rest iR₂ Jveranschaulicht wird. Auch bei dieser Nomenklatur wird den Konventionen Folge geleistet, die auf dem Gebiete der Prostaglandin-Chemie angewandt werden.

In gleicher Weise werden auch die Halogenäther der Formeln II, III und der Formel IV als Derivate von PGF₁ bezeichnet. In den hier verwendeten Formeln I, II, III und IV ist die Gruppe W an den Cyclopentanring an das Kohlenstoffatom der 8-Stellung desselben gebunden, und die Gruppe V an das Kohlenstoffatom der 9-Stellung des Cyclopentanringes, während die Gruppe X an das Kohlenstoffatom in der 12-Stellung des Cyclopentanringes gebunden ist.

Die erfindungsgemässen Produkte, die durch die Formeln I, II, III und IV veranschaulicht werden, sind besonders

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wirksam^ um verschiedene biologische Reaktionen hervorzurufen. Aus diesem Grunde können die fraglichen Verbindungen für pharmakologische Zwecke eingesetzt werden. Als Beispiele seien jetzt einige wenige der biologischen Reaktionen, die durch die fraglichen Verbindungen hervorgerufen werden können, angeführt:

Hemmung der Zusammenballung (Aggregation) der Blutplättchen;

Stimulierung der glatten Muskulatur; Erniedrigung des systemischen Blutdruckes; Hemmung der Magensekretion,sowie

Verminderung unerwünschter Einflüsse auf den Magen-Darm-Trakt, die auf eine systemische Verabreichung von Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren zurückzuführen sind.

Aufgrund dieser biologischen Reaktionen, die auch als biologische Responsen bezeichnet werden können, sind die neuen erfindungsgemassen Verbindungen gut geeignet, um eine grosse Anzahl an Krankheiten und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Säugetieren zu untersuchen, zu verhindern, zu bekämpfen oder zu lindern* Dabei soll der Begriff "Säugetiere" auch den Menschen mitumfassen, und natürlich auch andere Säugetiere, wie zum Beispiel nützliche Haustiere, Tiere die als Spielgefährten dienen, Tiere des Zoos und Laboratoriumstiere, wie zum Beispiel Mäuse, Ratten, Kaninchen und Affen.

Die fraglichen Verbindungen sind geeignet um immer, wenn dies erwünscht ist, eine Zusammenballung, also eine Aggre gation, der Blutplättchen zu verhindern, und um den haftenden Charakter der Blutplättchen zu vermindern, und ferner um Thromben zu entfernen oder die Bildung von Thromben zu verhindern, und zwar bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, bei anderen Säugetieren wie zum Beispiel Kaninchen oder Ratten. Beispielsweise sind di-e fraglichen Verbindungen gut geeignet

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bei der Behandlung und Verhinderung von Herzinfarkten (Hyokard-Infarkten) und bei der Behandlung und Verhinderung von Thrombosen die nach Operationen auftreten. Ferner sind sie geeignet einen offenen, also nicht verschlossenen Zustand von Gefässsystemen nach chirurgischen Eingriffen hervorzurufen, und um solche Zustände zu behandeln, wie Atherosklerose (Atheromatose) Arteriosklerose, Blutgerinnungsfehler aufgrund von Fettanreicherung im Blut (Lipämie) und andere klinischen Erscheinungen zu bekämpfen, bei denen die Krankheitsursache, also die Aetiologie, die zugrunde liegt, mit einem Lipidungleichgewicht oder einem zu hohen Lipidgehalt verbunden ist. Andere Anwendungen in vivo schliessen die Behandlung von geriatrischen Patienten ein, und sie verhindern auch die Zustände, die auf Blutleere im Gehirn (cerebrale Ischämie) zurückzuführen sind, und können zu einer Langzeitprophylaxe nach einem Herzinfarkt (Myokard-Infarkt) oder Schlaganfall herangezogen werden.

Zu den angegebenen Zwecken werden die fraglichen Verbindungen systemisch verabreicht, beispielsweise intravenös, subkutan oder intramuskulär, oder auch in Form von sterilen Implantaten, wenn man eine langdauernde Wirkung erzielen will. Wenn ein rasches Ansprechen erforderlich ist, beispielsweise bei Notfällen, dann ist die intravenöse Verabreichungsart vorzuziehen.

Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, werden verwendet, wobei die genaue Dosierung vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten oder Tieres abhängt, und auch von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung.

Die Zugabe dieser Verbindungen zum Gesamtblut stellt eine in vitro Anwendung dar, und dies kann beispielsweise durch geführt werden, wenn Gesamtblut gelagert v/erden soll, um dann in Herz-Lungen-Maschinen eingesetzt zu werden. Ausserdem kann

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man Gesamtblut, das diese Verbindungen enthält, durch Organe zirkulieren lassen, beispielsweise durch Herz oder Nieren, die von einem Spender gewonnen wurden, ehe diese Organe dann transplantiert werden.

Ausserdem sind die Verbindungen auch nützlich bei der Herstellung von an Blutplättchen, also Thrombozyten reichen Konzentraten nützlich, und derartige Konzentrate können bei der Behandlung eines Mangels an Blutplättchen, also einer Thrombozytopenie, die auch Thrombopenie genannt wird, eingesetzt v/erden, sowie auch in der Chemotherapie und in der Strahlungstherapie« Bei in vitro Anwendungen verwendet man eine Dosierung von 0,001 bis 1,0yug pro ml an Gesamtblut.

Die erfindungsgemassen Verbindungen sind besonders wirksam bei der Hervorrufung einer Anregung der glatten Muskulatur, und sie sind auch stark aktiv um die Wirkungsweise anderer Stimulatoren für die glatte Muskulatur zu verstärken. Beispiele für andere derartige Anregungsmittel für die glatte Muskulatur sind oxytocinische Mittel>wie zum Beispiel Oxytocin und auch die verschiedenen Mutterkornalkaloide, einschliess-3ich der entsprechenden Derivate und Analoga. Dementsprechend sind diese Verbindungen statt der erwähnten anderen Stimulatoren für die glatte Muskulatur oder in Kombination mit geringeren Mengen dieser anderen bekannten Stimulatoren für die glatte Muskulatur verwendbar, beispielsweise um die Symptome eines durch Darmlähmung hervorgerufenen Darmverschlusses (paralytische Heus) zu mildern, oder um eine atonische Uterusblutung nach einem Abort oder einer Entbindung zu bekämpfen oder zu verhindern, und auch um die Ausstossung der Placenta zu unterstützen, und sie sind auch zur Verabreichung während des Wochenbettes geeignet. Zu den zuletzt genannten Zwecken wird die fragliche Verbindung intravenös durch Infusion unmittelbar nach einer Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosierung verabreicht, die im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 ^g pro kg Körpergewicht pro Minute liegt, bis die gewünschte Wirkung

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eingetreten ist. Anschliessende Dosierungen werden dann durch intravenöse oder subkutane oder intramuskuläre Injektionen verabreicht, oder ebenfalls durch Infusion während des Wochenbettes in einem Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Auch in diesem Fall hängt die exakte Dosierung von dem Alter, von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten oder Tieres ab.

Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch als blutdrucksenkende Mittel zur Senkung des Blutdruckes bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, geeignet. Zu diesem Zweck werden die fraglichen Verbindungen durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50/ag pro kg Körpergewicht pro Minute oder in einzelnen oder mehrfachen Dosierungen von etwa 25 bis 500 ^ug pro kg Körpergewicht pro Tag (Gesamtdosis pro Tag) verabreicht.

Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind ferner bei Säugetieren, einschliesslich des Menschen, und auch bei bestimmten nützlichen Tieren, wie zum Beispiel Hunden oder Schweinen, geeignet,um eine zu starke Sekretbildung im Magen zu vermindern oder unter Kontrolle zu bringen, wobei dadurch die Bildung eines Magengeschwüres oder Darmgeschwüres vermieden oder die Wahrscheinlichkeit für sein Auftreten gesenkt werden kann, oder auch die Heilung von im Magen-Darm-Ti"akt bereits vorkommenden Geschwüren zu beschleunigen. Zu diesem Zweck v/erden die fraglichen Verbindungen injiziert oder durch intravenöse Infusion verabreicht, oder sie werden subkutan oder intramuskulär an den Patienten verabreicht. Bei der Infusion liegt die Dosierung im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 /ag bis etwa 20yUg pro kg Körpergewicht pro Minute. Die tägliche Dosierung soll dann, wenn sie durch Injektion oder Infusion verabreicht wird, im allgemeinen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, wobei auch hier die genaue Dosierung von dem Alter, vom Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres abhängt, und auch von der

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Häufigkeit der Verabreichung und von dem Wege., auf dem die Verabreichung erfolgt.

Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch nützlich um unerwünschte Wirkungen im Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von einer systemischen Verabreichung von den entzündungshemmendenjProstaglandin-Synthetase-Inhibitoren herrührt. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate und die entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren zweckmässigerweise miteinander verabreicht. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die US-PS

3.781 429 hingewiesen, in der gesagt

wird, dass die Geschwüre hervorrufende Wirksamkeit (ijilcerogener

Effekt)j die von bestimmten entzündungshemmenden Mitteln, welche keine Steroide sind, bei Ratten hervorgerufen wird}dadurch gehemmt werden kann, dass man gleichzeitig oral bestimmte Prostaglandine der Ε-Serie und Α-Serie verabreicht, wie zum Beispiel PGE₁, PGE^, 13,i4-Dihydro-PGE₁ und die entsprechenden 11-Desoxy-PGE- und PGA-Verbindungen. Die Prostaglandine sind beispielsweise nützlichem unerwünschte Einflüsse im Magen-Darm-Trakt zu mildern, die von der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin herrühren. Diese zuletzt genannten Substanzen werden speziell in der US-PS 3 781 429als entzündungshemmende Mittel erwähnt, welche keine Steroide sind» Man weiss auch, dass diese Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren sind.

Die entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitoren, wie zum Beispiel Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon können nach allen möglichen Verabreichungsarten an die Patienten abgegeben v/erden, um irgendeinen entzündlichen Zustand zu lindern, beispielsweise in einer beliebigen Dosierung und auf irgendeine der möglichen Arten der system!sehen Verabreichung.

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Wenn man das Prostaglandin-Derivat zusammen mit einein entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor ver abreicht, dann kann für die Verabreichung des Prostaglandines entweder der gleiche Verabreichungsweg ausgewählt werden, wie für den entzündungshemmenden Stoff oder ein anderer Weg. ¥enn beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreich'

ox*s.X wird, dann kann das Prostaglandin-Derivat ebenfalls\verabreicht werden» oder andererseits auch rektal, in Form eines Suppositoriums oder im Fall einer Frau auch vaginal, in Form eines Vaginal-Suppositoriuffis, oder einer anderen in die Scheide einzuführenden Verabreichungsart, die für eine langsame Freigabe sorgt, beispielsweise in der Weise wie dies in der US -PS

3 545 439 beschrieben ist. Wenn andererseits die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht wird, dann kann das Prostaglandin-Derivat ohne weiteres ebenfalls rektal gegeben werden. Ausserdem kann das Prostaglandin-Derivat in angenehmer Weise auch oral verabreicht werden, oder falls der Patient eine Frau ist, dann auch vaginal. Wenn man beabsichtigt^ für die entzündungshemmende Substanz und das Prostaglandin-Derivat den gleichen Verabreichungsweg auszuwählen, dann ist es speziell angenehm.diese beiden Substanzen in Form einer einzigen Dosierung zu kombinieren.

Die Dosierungsmenge für das Prostaglandin-Derivat bei einer derartigen Behandlung hängt von einer grossen Anzahl an Faktoren ab, einschliesslich dem Typus, dem Alter, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Säugetieres, der Art und der Dosierungsmenge des mitverabreichten entzündungshemmenden Synthotase-lnhibitors, der ebenfalls dem Säugetier gegeben wird, und der Empfindlichkeit des jeweiligen Prostaglandin-Derivates bezüglich seiner Verabreichung. Beispielsweise spürt nicht jeder Mensch, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen nachteiligen Effekte im Magen-Darm-Trakt, wenn er diese Substanz nimmt. Die Wirkungen im Magen-Darm-Trakt variieren häufig wesentlich, sowohl bezüglich ihrer Art als auch bezüglich ihres Ausmasses, also ihrer

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Stärke. Es liegt jedoch im Bereich der Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes festzustellen, dass bei dem jeweiligen Patienten die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte Nebenerscheinungen im Magen-Darm-Trakt hervorruft, und zwar unabhängig davon_tob es sich bei dem Patienten um einen Menschen oder ein Tier handelt, und es liegt auch im Entscheidungsbereich des Arztes oder Tierarztes., eine wirksame Menge an Prostaglandin-Derivat zu verschreiben, um diese unerwünschten Nebenerscheinungen zu mildern und dann im wesentlichen vollständig zu unterdrücken.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Asthma nützlich. Beispielsweise sind diese Verbindungen zur Erweiterung der Bronchien, also als Bronchodilatoren, geeignet oder als Hemmstoffe von Mediatoren, wie zum Beispiel SRS-A und Histamin. Die genannten Mediatoren werden von den Zellen freigesetzt, die durch einen Antigen-Antikörperkomplex aktiviert werden. Dementsprechend führen die erfindungsgemässen Verbindungen zu einer Bekämpfung von Krampfzuständen (Spasmen) und sie erleichtern das Atmen bei solchen Krankheiten,wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektasen (irreversible Erweiterung von Bronchialästen), Lungenentzündung und Emphisem. Zu diesen Zwecken können die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Vielzahl an Dosierungs·- formen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan, intramuskulär oder intravenös, wobei die intravenöse Verabreichung in Notfällen vorzuziehen ist. Ferner ist es möglich^die fraglichen Verbindungen bei der Behandlung der genannten Krankheiten in Form von inhalierbaren Materialien, beispielsv/eise als Aerosole oder als Lösungen für Verneblungsapparate zu formulieren, oder sie können auch in Form von Pulvern formuliert werden, die zum Einblasen geeignet sind. Dosierungen, die im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht liegen, werden 1- bis 4-mal

pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosierung von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und auch von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg abhängen Für die oben angegebenen Verwendungszwecke können die erfindungsgemässen Prostaglandin-Verbindungen mit Vorteil mit anderen Mitteln zur Asthmabekämpfung kombiniert werden, wie zum Beispiel mit sympathomimetischen Mitteln, wie zum Beispiel Isoproterenol, Pbenylephrin, Ephedrin und ähnlichen, Xanthin-Derivaten,wie zum Beispiel Theophyllin und Aminophyllin und Corticosteroiden,wie zum Beispiel ACTH und Prednisolon.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden an menschliche Patienten, die an Asthma leiden, besonders wirksam durch orale Inhalation oder durch Aerosol-Inhalation verabreicht.

Wenn man die fraglichen Verbindungen auf dem Wege der oralen Inhalation verabreichen will, indem man einen üblichen Verneblungsapparat verwendet oder sie mit Hilfe einer: SauerstoDif-Aerolisierung verabreicht, dann ist es angenehm,den fraglichen aktiven Bestandteil in einer verdünnten Lösung zur i Verfügung zu stellen, vorzugsweise in Konzentrationen von etwa einem Teil des Medikamentes zur Bildung von etwa 100 bis 200 Gewichtsteilen der Gesamtlösung. Völlig übliche Zusätze können dabei verwendet werden, um die fraglichen Lösungen zu. stabilisieren oder um ein isotones Medium zur Verfügung zu stellen, und als Beispiele für derartige Zusätze^die verwendet werden können^seien genannt: Natriumchlorid, Natriumeitrat, Zitronensäure. Natriumbisulfit und ähnliche.

Wenn man die fraglichen Verbindungen selbstversprühenden Dosierungseinheiten verwenden will, die zur Verabreichung des aktiven Bestandteiles in einer solchen Aerosolforni geeignet sind, die zur Inhalationstherapie verwendet werden kann, dann können die zu diesem Zwecke geeigneten Zusammen—

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Setzungen den aktiven Bestandteil in einem inerten Treibmittel suspendiert enthalten, im allgemeinen zusammen mit einem Colösungsmittel, wie zum Beispiel Aethanol, und ferner aromatisierenden Bestandteilen und Stabilisatoren. Als Beispiel für ein zu diesem Zweck geeignetes Treibmittel sei eine Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorathan genannt. Anstelle eines Colö'sungsmittels kann in derartigen Formulierungen auch ein Dispensionsmittel, wie zum Beispiel Oleylalkohol verwendet werden. Geeignete Mittel, die bei der Technik der Aerosol-Inhalations-Therapie angewandt werden, sind im einzelnen, beispielsweise in der US-PS 2 868 691 beschrieben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können bei Säuge tieren, einschliesslieh des Menschen auch als Abschwellungsmittel (Dekongestantien) für die Nase verwendet werden, und sie werden zu diesem Zweck in einem Dosierungsbereich von etwa 10 /Ag bis etwa 10 mg pro Milliliter einer pharmakologisch annehmbaren flüssigen Trägermateriales oder eines Aerosolsprays eingesetzt, wobei diese Mittel so formuliert sind, dass sie zur äusserlichen Anwendung geeignet sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auch nützlich bei der Behandlung von Krankheiten der peripheren Gefässe beim Menschen. Unter dem Ausdruck "periphere Gefässerkrankungen" versteht man hier Krankheiten beliebiger Blutgefässe ausserhalb desJHerzens und Krankheiten der Lymphgefässe, wie zum Beispiel Erfrierungen, Krankheiten aufgrund von Blutleere in den Gefässen des Grosshirnes (ischämische Cerebrovascular-Krankheiten), arteriovenöse Fisteln, auf Blutleere zurückzuführende Beingeschwüre (ischämische Ulcera am Bein), Venenentzündung (Phlebitis), Venen-Insuffizienz, Gangrene, Hepatorenales Syndrom (eine sekundäre Nierenfunktionsstörung bei schweren Leber erkrankungen oder nach Operationen am Ga3.1enwegsystem), Ductus arteriosus, nicht auf Verstopfung zurückzuführende Blutleere der Eingeweide (nicht-obstruktive mesenterische Ischämie), Arterienentzündung (Arteritis), Lymphgefäss-

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entzündung (Lymphangitis) und ähnliche Erkrankungen. Diese Beispiele für Erkrankungen sollen nur zur Illustration dienen und in keiner Weise so ausgelegt werden, dass dadurch die Bezeichnung "periphere Gefässerkrankung" in irgendeiner Weise eingeschränkt wird. Zur Behandlung der erwähnten Zustände werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral durch Injektion oder Infusion direkt in eine Vene oder eine Arterie verabreicht, wobei intravenöse Injektionen oder intraarterielle Injektionen bevorzugt sind. Die Dosierung dieser Verbindungen kann im Bereich von 0,01 bis 1,0/ug pro kg liegen, wenn sie durch Infusionen bei einer bestimmten Stundenge schwiiadigkeit oder durch Injektionen während eines Tages verabreicht werden, d.h. 1- bis 4-mal pro Tag. Genau gewählte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab, und auch von der Häufigkeit der Verabreichung und dem Verabreichungsweg. Die Behandlung wird während 1 bis 5 Tagen fortgesetzt, obwohl üblicherweise 5 Tage ausreichend sind, um eine lang anhaltende therapeutische Wirksamkeit zu gewährleisten. Für den FaIl₃ dass eine systemische Wirkung oder Nebenwirkungen beobachtet werden, kann die Dosierung erniedrigt werden, bis sie unterhalb desjenigen Schwellwertes liegt, bei dem die systemischen Wirkungen oder die Nebenwirkungen beobachtet werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind dementsprechend gut geeignetem periphere Gefässerkrankungen an den Extremitäten von Menschen zu behandeln, die eine unzureichende Blutzirkulation in diesen Extremitäten besitzen. Derartige Behandlungen führen dazu, dass restliche Schmerzen gelindert werden, und dass die Heilung von Geschwüren auf diesen Extremitäten beginnt.

Im Zusammenhang mit einer Diskussion der Art und der klinischen Erscheinungen, die bei peripheren Gefässerkankungen des Menschen zu beobachten sind,"und im Zusammenhang mit

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Methoden, die früher zur Behandlung dieser Krankheiten unter Zuhilfenahme von Prostaglandinen durchgeführt wurden, sei auf die südafrikanische Patentschrift Nr. 74/0149 hingewiesen, die als Derwent Farmdoc No. 58,400V referiert wird (siehe auch Elliott, et al., Lancet, 18. Januar, 1975, Seiten 140 - 142).

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner geeignet} um anstelle von Oxytocin verwendet zu werden, um bei schwangeren v/eiblichen Tieren die Geburt in Gang zu bringen. Weibliche Tiere, die in dieser Weise behandelt werden können sind beispielsweise Menschen, Kühe, Schafe oder Schweine. Die schwangeren Tiere befinden sich bei dieser Behandlung in der Nähe des Geburtstermines oder,falls der Fötus im Mutterleib abgestorben ist₅bis zu etwa 20 Wochen vor dem erwartenden Geburtstermin. Zu diesem Zwecke werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei man eine Dosierung von 0,01 bis 50 ^g pro kg Körpergewicht pro Minute anwendet, bis oder bis nahezu die Austreibung des Kindes oder Fötus erreicht ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind dann besonders gut geeignet, wenn die Frau ein oder mehrere Wochen nach dem berechneten Termin ist, und wenn der natürliche Beginn der Geburt noch nicht begonnen hat, oder wenn 12 bis 60 Stunden nach dem Aufbrechen der Fruchtblase die natürliche Geburt noch immer nicht eingesetzt hat. Eine andere Verabreichungsart zu diesem Zweck ist die orale Verabreichung.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner verwendet werden₅um den reproduktiven Zyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren, einschliesslich Menschen, einzuregulieren. Unter dem Ausdruck "menstruierende weibliche Säugetiere" versteht man Tiere, die für das Einsetzen der Menstruation reif genug sind, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation bereits aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird das Prostaglandin-Derivat systemisch in einem Dosierungsniveau verabreicht, das im Bereich von 0,01 mg bis

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etwa. 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres lieg- und zwar erfolgt die Verabreichung mit Vorteil in der Zeitspanne, die etwa zum Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menstruation oder knapp vor der Menstruation endet. Eine intravaginale Verabreichung oder eine Verabreichung in die Gebärmutter (intrauterine Verabreichung) sind andere mögliche Verabreichungsarten. Ausserdem kann die Ausstossung eines Embryos oder eines Fötus erreicht werden, indem"man in ähnlicher Weise die erfindungsgemässen Verbindungen während des ersten oder zweiten Drittels einer normalen Tragzeit des fraglichen Säugetieres verabreicht.

Diese Verbindungen sind ferner nützlich^um eine Dehnung des Gebärmutterhaises, also eine Zerivikal-Dilatation, bei schwangeren und nicht-schwangeren weiblichen Säugetieren hervorzurufen, und zwar zum Zweck einer gynäkologischen Untersuchung oder im Zusammenhang mit der Geburtshilfe. Wenn man mit den erfindungsgemässen Verbindungen eine Geburt in Gang bringt oder klinisch einen Abort hervorruft, dann beobachtet man auch in diesem Fall eine Erweiterung des Gebärmutterhalses. Im Falle der Unfruchtbarkeit von weiblichen Tieren kann die Dehnung des Gebärmutterhalses, die durch die erfindungsgemässen Verbindungen hervorgerufen wird, nützlich sein um die Bewegung des Spermas zum Uterus zu unterstützen. Eine Dehnung des Gebärmutterhalses mit Hilfe von Prostaglandinen ist auch bei gynäkologischen Operationen nützlich, wie zum Beispiel einer Dehnung des Gebärmutterhalses und einer uterinen Curettage, wo eine mechanische Dehnung des Gebärmutterhalses zu einer Perforation des Uterus führen kann oder zu Rissen im Gebärmitfcerhals oder zu Infektionen. Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch bei diagnostischen Verfahren gut geeignet, bei welchen eine Dehnung des Gebärmutterhalses notwendig ist,um das Gewebe zu untersuchen. Zu diesen Zwecken wird das fragliche Prostaglandin-Derivat lokal oder systemisch verabreicht.

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Das Prostaglandin-Derivat wird "beispielsweise oral oder vaginal in einer Dosierung von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung der erwachsenen Frau verabreicht, wobei 1 bis 5 Behandlungen in einem Zeitraum von 24 Stunden durchgeführt werden. Andererseits kann man die fraglichen Verbindungen auch intramuskulär oder subkutan in Dosierungen verabreichen, die etwa 1 bis etwa 25 mg pro Behandlung betragen. Die zu diesem Zweck exakte Dosierung hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des zu behandelnden Menschen oder Tieres ab.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ferner gut geeignet .jum bei Haustieren einen Abort hervorzurufen, insbesondere bei Jungkühen, und sie dienen ferner dazu die Brunst, also den Oestrus, festzustellen, und ferner zur Einregulierung oder Synchronisierung der Brunst. In diesem Zusammenhang sind unter Haustieren beispielsweise Pferde, Rindvieh, Schafe und Schweine zu verstehen. Die Einregulierung oder die Synchronisierung der Brunst dieser Tiere erlaubt es_?wirksamer sowohl die Befruchtung als auch die Geburt in Herden zu gestalten, und es erlaubt ferner dem Herdenbesitzer alle seine weiblichen Tiere in kurzen, vorher bestimmten Intervallen trächtig werden zu lassen. Diese Synchronisierung führt dazu, dass ein höherer Prozentsatz an Lebendgeburten erreicht wird, als der Prozentsatzjder erreicht wird, wenn man einen natürlichen Ablauf gestattet. In diesem Fall wird das Prostaglandin injiziert oder zusammen mit dem Futter verabreicht, und zwar in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg pro Tier, und es kann mit anderen Mitteln kombiniert werden, beispielsweise mit Steroiden. Dabei hängt natürlich die anzuwendende Dosierung von der zu behandelnden Tierart ab. Beispielsweise verabreicht man an Stuten die Prostaglandin-Derivate 5 bis 8 Tage nach dem Eisprung, und es tritt dann wieder Brunst auf. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen während Zeiträumen von 3 Wochen behandelt, um vorteilhafterweise alle Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden zu lassen.

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£5.

Die erfindungsgemässen Verbindungen erhöhen den Blutfluss in den Säugetiernieren und erhöhen das Volumen und den Elektrolytgehalt des Harnes. Aus diesem Grunde können die Verbindungen auch nützlich sein.um ein schlechtes Funktionieren der Nieren zu behandeln, insbesondere solche Nierenstörungen, bei denen eine Blockierung von Nierengefässen oder Nierengefässbetten auftritt. Typischerweise sind die fraglichen Verbindungen gut geeignetem!! Oedeme zu vermeiden oder zu lindern, die beispielsweise bei starken Hautverbrennungen auftreten, und um Schocks zu behandeln. Zu diesen Zwecken werden die fraglichen Verbindungen vorzugsweise zuerst durch eine intravenöse Injektion bei einer Dosierung im Bereich von 10 bis 1OCD^g pro kg Körpergewicht verabreicht, oder durch intravenöse Infusion in einer Dosierung, die im Bereich von 0,1 bis 20 ^g pro kg Körpergewicht pro Minute liegt, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Anschliessende Dosierungen werden dann durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, oder durch Infusion verabreicht, wobei man Bereiche von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag anwendet.

Die erfindungsgemässen Prostaglandin-Derivate sind ebenfalls nützlichem wuchernde Hautkrankheiten beim Menschen und bei Haustieren zu bekämpfen, wie zürn Beispiel Schuppenflechte (Psoriasis), entzündliche Hautreaktionen, beispielsweise atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, DermatitiSj die auf Berührung mit reizenden Mitteln hervorgerufen wurde, Dermatitis,die durch allergischen Kontakt hervorgerufen wird, Karzinom der Grundzellen (basale Zellen) und der Schuppen zellen (squamose Zellen) der Haut, Fischschuppenkrankheit (lamellare Ichthyosis), Verdickungen der Hornschicht der Haut (epidermolytische Hyperkeratosis), durch Sonnenbestrahlung hervorgerufene Verhornung (premalignante Keratosis , sonneninduzierte Keratosis), nicht-malignante Keratosis, Akne, Seborrhoeische Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen mildern oder beseitigen die Symptome dieser wuchernden Kaut-

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krankheiten. So kann beispielsweise die Schuppenflechte (Psoriasis) gemildert werden, wenn ein schuppenfreier Teil der Schuppenflechte in seiner Dicke wesentlich abnimmt, oder feststellbarster unvollständig klar wird oder vollständig klar wird.

Zu diesem Zwecke v/erden die erfindungsgemässen Verbindungen äusserlich in Form von Zusammensetzungen aufgetragen, welche geeignete pharmazeutische Trägermaterialien enthalten, beispielsweise in Form von einer Salbe, einer Lotion, einer Paste, eines Gelees, eines Sprays, oder eines Aerosols, wobei man topische Grundmaterialien verwendet, wie zum Beispiel Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycole und Alkohole. Diese Verbindungen stellen als aktive Bestandteile etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-% der Zusammensetzung dar, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 %. Zusätzlich zu der äusserlichen Anwendung, also topischen Anwendung, kann eine Verabreichung durch Injektion erfolgen, und zwar in Form einer intradermalen Injektion, einer Injektion in die angegriffene Stelle hinein oder um die angegriffene Stelle herum (intraläsionale Injektion) oder periläsionale Injektion, oder durch eine subkutane Injektion, wobei in diesem Fall bei Verabreichung der aktiven Komponenten geeignete sterile Kochsalz-zusammensetzungen verwendet werden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als. entzündungshemmende Mittel nützlich, und auch zur Hemmung einer chronischen Entzündung bei Säugetieren geeignet, einschliesslieh der Bekämpfung von Anschwellungen und anderen unangenehmen Nebenwirkungen derartiger Entzündungen, wobei man zu diesem Zweck Behandlungsmethoden und Dosierungen anwendet, die im allgemeinen in Uebereinstimmung mit demjenigen stehen, was in der US-PS 3 885 041 gesagt wird. All die dort angewandten Methoden können auch bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen angewandt v/erden.

~ 80

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Die erfindungsgemässen Enoläther-Verbindungen und Halogenenoläther-Verbindungen führen zu vielen biologischen Reaktionen, die bei älteren Prostaglandin-Verbindungen auch aufgetreten sind. Zusätzlich zu diesen Eigenschaften sind die erfindungsgemässen Verbindungen überraschenderweise viel stärker spezifisch bezüglich der Wirksamkeit, und sie haben eine wesentlich längere Dauer der biologischen Aktivität. Ein weiterer Vorteil der Verbindungen besteht darin, dass sie in wirksamer Weise oral, unter der Zunge (sablingual), intravaginal, über die Mundschleimhäute (buccal) oder rektal verabreicht v/erden können, und auch nach üblichen Verabreichungsarten den Patienten gegeben v/erden können. Jede der neuen Verbindungen der Prostaglandin-Reihe ist also geeignet_fanstelle bekannter Verbindungen des Prostaglandin-F_a-Typs eingesetzt zu werden, um für mindestens einen der pharmakologisehen Zwecke verwendet werden zu können, die für die älteren Verbindungen bekannt sind. In überraschender Weise und völlig unerwarteter Weise sind die erfindungsgemässen Verbindungen zu diesem Zweck besser geeignet, weil sie ein unterschiedliches und engeres Spektrum der biologischen Aktivität besitzen als das bekannte Prostaglandin. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Verbindungen spezifischer in ihrer Aktivität und führen zu weniger oder weniger starken unerwünschten Nebeneffekten als das bekannte Prostaglandin. Aufgrund ihrer verlängerten Aktivität können häufig die erfindungsgemässen Verbindungen in grösseren Zeitabständen und in kleineren Dosierungen eingesetzt werden, wobei dennoch die gewünschten Ergebnisse erzielt werden.

Die Erfindung betrifft ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung der Enoläther der Formel I und der halogenierten Aether der Formeln II bis IV.

Wenn man die Enolätherverbindungen der Formel I herstellen will, dann kann man bei diesem Verfahren von einer

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Verbindung der folgenden Formel VIII

X-C-R₄

Il
Q

ausgehen, in welcher

L, Q, R^, fa^) , R^, V, ¥ und X die oben angegebene Bedeutung

besitzen,

und zwar, indem man

(a) diese Verbindungen der Formel VIII halogeniert und cyclisiert, wobei die Halogenverbindungen der Formel III und IV

(in)

(IV)

gebildet werden., in welchen L₅ Q,- R^, (^y , R,₉ V₉ W und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, und R₂₀ ein Jodatom oder Bromatom ist, worauf dann

(b) das Produkt aus Stufe (a) einer Halogenwasserstoffabspaltung mit einem tertiären Amin unterworfen

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wird, wobei sich der Enoläther bildet, und 2809452 (c) das gewonnene Produkt abgetrennt wird.

Bei einem anderen Verfahren zur Herstellung der Enol atherverbindungen werden die Halogenverbindungen der vorhin angegebenen Formel III und IV einer Halogenwasserstoffabspaltung unterworfen, indem man ein Reagens verwendet, welches aus der folgenden Gruppe von Materialien ausgewählt ist: Natriumperoxid Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat sowie Tetraalkylammoniumperoxide der Formel (R₁₂)^NO₂, in welcher R^₂ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist. Auch in diesem Fall bilden sich nach der Halogenwasserstoffabspaltung die entsprechenden Enoläther.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Enolätherverbindungen besteht darin, dass man von den (5Z)~Iscmeren ausgeht, die durch die folgende Formel

veranschaulicht werden, in welcher

L, Q, R₁, /^Λ , Ra, V, \'I und X die oben angegebene Bedeutung ^ besitzen,

und dass man

(a) isoinerisiert, wobei eine Gleichgewichtsmischung erreicht wird, die aus der Aus gangs verbindung

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£5

und dem Enolätherprodukt in einer Lösung besteht, welche eine katalytische Menge an Jod enthält, und dass man

(b) die Komponenten dieser Mischung auftrennt.

Die Halogenverbindungen der Formel III und IV, die nach dem obigen Verfahren erhalten werden, sind nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen Enoläther geeignet, sondern sie besitzen selbst eine pharmakologische Aktivität. Einige wenige der biologischen Reaktionen, die von diesen Verbindungen hervorgerufen werden, sind die folgenden: Hemmung der Zusammenballung der Blutplättchen, Anregung der glatten Muskulatur, Erniedrigung des systemischen Blutdruckes, Hemmung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter Wirkungen im Magen-Darm-Trakt, die von der systemischen Verabreichung von Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren hervorgerufen werden.

Zusätzlich zu den Jodverbindungen und Bromverbindungen der Formel III und IV betrifft die Erfindung auch die entsprechenden Chlorverbindungen und Fluorverbindungen, und .diese sind zu den gleichen Zwecken gut geeignet. Die fraglichen Verbindungen entsprechen ebenfalls den weiter vorne angegebenen Formeln III und IV, wenn in diesen der Rest Rp₀ durch einen Rest R₂V. ersetzt wird, welcher Jod, Brom, Chlor oder Fluor ist. Die Chlorverbindungen und Fluorverbindungen können leicht aus den Jodverbindungen und Bromverbindungen nach in der Fachwelt bekannten Arbeitsmethoden hergestellt werden, beispielsweise in-dem man einen Halogenidaustausch in einem Lösungsmittel durchführt, wie zum Beispiel in Dimethylformamid. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf die Veröffentlichung von Harrison et al., in dem Buch Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley-Interscience, N.Y., 1971, Abschnitt 145 hingewiesen«

In der folgenden Tafel A wird das Reaktions-Scheina veranschaulicht, und man sieht darin die Arbeitsschritte, die \

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Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, III und IV durchgeführt werden.

Reaktions - Schema A

/^0H

.V H\

X-C-R₄

Vl

(a)

H R_so

/V-O-C-C-L-R₁ -V H

X-C-R₄ Q

Ni

H R₂₀

V-O-C--C-L-R₁ --W -H

x-c-k,

R₂ j W

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In diesem Reaktions-Schema A haben die vei-wendeten Symbole die gleiche Bedeutung wie sie bereits weiter vorne angegeben wurden, und zwar die folgende:

steht für eine der folgenden Strukturen:

L bedeutet eine der folgenden Gruppierungen

(1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder

(3) -C-H₂CH=CH-

wobei in diesen Gruppierungen

d einen Wert von 0 bis 5 besitzt,

R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein F3.uoratom ist, wobei die beiden Reste R₂ miteinander gleich oder voneinander verschieden sindj und die Voraussetzung gilt, dass dann wenn der eine Rest Rp ein Fluoratom ist, der andere Rest R₂ nicht eine Methylgruppe sein darf,

Y steht für eine Einfachbindung oder eine Gruppierung der Formel -(CH₂)^-, in welcher k 1 oder 2 ist,

Q bedeutet in dem Reaktions-Schema A ferner eine der folgenden Strukturen?

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O, HH, Ra "OH, oder Rs OH

in welchen

Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist.

L ist in dem Reaktions-Schema A eine der folgenden Gruppierungen

(1) -COOR₃

(2) -CH₂OH

(?) -CH₂N(Ry)₂

0 · ■

Il (H) -C-N(Re)₂ oder (5)

NH-N

-CC^ Il

Dabei hat in der unter (1) angeführten Gruppe der Rest R, eine der folgenden Bedeutungen:

(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich Kohlenst offat omen,

(b) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) eine Aralky!gruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(d) der Phenylrest

(e) ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen substituiert ist,

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ο Il

VvNH-C/. ,VNH-C-CH₃ ,

Il

NH-C

■f\

Il

^-NH-C-

NH-C-NH

CH=N-NH

-C-NH₂,

(1) -CH-C-R₁₀,

wobei in der zuletzt genannten Gruppierung R-Q der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der p-Bi^phenylylrest, der p-Nitrophenylrest, der p-Benzamidophenylrest oder der 2-Naphthyl-

rest ist, und R-^ für ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest steht.

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Ferner hat der Rest FU noch die beiden folgenden Bedeutungen:

(m) ein Wasserstoffatom oder

(n) ein pharmakologisch annehmbares Kation.

Wenn FL. die oben angegebenen Bedeutungen (3) bzw. (4) aufweist, dann hat in diesen Rq die folgenden Bedeutungen: Ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, wobei auch in diesem Falle die beiden Reste Rq entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind.

R. steht in dem vorangegangenen Reaktions-Schema A für eine der folgenden Gruppierungen

R₅

Re

oder

O) -CH₂. .CH₂CH₃

^C-C
H^ "^H

wobei in diesen Gruppierungen

C Hp ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, bei welchem 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette zwischen der Gruppierung der Formel -CR,-Rg- und der endständigen Methylgruppe befinden, und

Rc und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor atome bedeuten, wobei diese Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass einer der Reste R^ oder Rg nur dann ein Fluoratom sein darf, wenn der andere der Reste R,- oder Rg ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R₁-noch der Rest Rg ein Fluoratom sein darf, wenn Z für eine Oxagruppe der Formel (-0-) steht.

Z stellt in der oben angeführten Gruppierung (2) entweder ein Oxa-Sauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C.H₂- dar, in welcher CHp. entweder eine Einfachbindung ist oder einen Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, von welchen 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoff atome sich zwischen der Gruppierung der Formel -CRcRg- und dem Phenylring befinden.

T steht in der obigen Struktur (2) für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₇-, in welcher R₇ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

s bedeutet in der obigen Struktur (2) einen Wert von 0 oder 1 oder 2 oder 3* unter der Voraussetzung, dass jedoch nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen und dass ferner dann, wenn s 2 oder 3 ist, die fraglichen Substituenten T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sindo

90 7/07T2"

V bedeutet in dem Reaktions-Schema A eine Einfachbindung oder eine Methylengruppe,

W ist eine Gruppierung der Formel -(CEL),-, in v/elcher h 1 oder 2 ist, und

X steht für eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH-

(2) ei S-CH=CH-
-CsC- oder -CHgCH₂-·

Beispiele für Alkylreste mit 1 bis einschliesslieh Kohlenstoffatomen sind die folgenden:

Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und isomere Formen dieser Reste.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen, zu denen auch alkylsubstituierte Cycloalkylreste gehören, sind die folgenden Reste:

Cyclopropyl,

2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Diäthylcycloprop3rl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl,

2-Methylcyclobutyl, 3~Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl,

2,2-Dirne thylcyclopentyi, 3~Pentyicyclopentyl, 3-tert. ~Butylc3Tclopentyl,

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Cyclohexyl, 4-tert.-Buty!cyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, und Cyclodecyl.

Beispiele für Aralkylreste rait 7 bis einschliesslich Kohlenstoffatomen sind die folgenden Reste:

Benzyl,
Phenäthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Pheny!butyl, 3-Phenylbutyl, 2-(1-Naphthyläthyl) und 1-(2~Naphthylmethyl).

Beispiele für Phenylreste die mit 1 bis 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind die folgenden Reste:

p-Chlorphenyi, m-Chlorphenyl, o-Chlorpheny1, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl,

m-Tolyl,

o-Tolyl,

p-Aethy!phenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethy!phenyl, 4-Chlor~2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3~methy!phenyl.

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Beispiele für Alkylenreste mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, bei welchen sich 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome in der Kette innerhalb des Bereiches der Gruppierung der Formel C Hp *wie sie oben definiert wurde, befinden, sind die folgenden Reste:

Methylen, Aethylen, Trimethylen, Tetramethylen, und Pentamethylen, sowie ferner diejenigen Alkylenreste, bei denen ein oder mehrere Alkylsubstituenten sich an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen der Kette befinder, beispielsweise Gruppierungen der folgenden Strukturen: -CH(CH₃) -, -C(CH₃)₂-,

-CH(CH₂CH₃)-/ -CH₃-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CHs)₂-, -CH₂-CH(CHa)-CH₃-, -CH₂-CH₂-CH(Ch₂CH₂CH₃)-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)₂-CH₂, und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-.

Beispiele für Alkylenketten mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen, welche mit O, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert sind, und in welchen sich 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Kette innerhalb der Gruppierung der weiter oben angegebenen Struktur der Formel C-H₉. befinden, sind diejenigen,

die gerade vorstehenVfür die Gruppierung der Struktur C H_o„ _n„

S *-g angeführt wurden, sowie zusätzlich dazu Hexamethylen, einschliesslich. solcher Hexamethylengruppen bei denen ein oder mehrere Alkylsubstituenten sich an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen der Kette befinden, sowie zusätzlich auch noch diejenigen Alkylengruppen, bei denen sich ein oder zwei Fluorsubstituenten an ein oder zwei Kohlenstoffatomen der Molekülstruktur befinden. Beispiele für die zuletzt genannten fluorsubstituierten Gruppierungen der allgemeinen Struktur C.Hp. sind die Gruppen der folgenden Formeln: ._chf-CH₂-, -CHF-CHF-,' -CH₂-CH₂-CF₂-, -CH₂-CHF-CH₂-, -CH₂-CH₂-CF(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CF₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-CHF-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CF₂-, -CHF-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CHF-, -CF₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-Cf₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Cf₂.

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Beispiele für Gruppierungen der Formel

l ^

wie sie weiter oben definiert wurden, sind die folgenden Reste;

Phenyl,

(ο-, m-, oder p-)Tolyl, (o-, m-, oder p-)Aethylphenyl, (o-, m-, oder p-)Propylphenyl, (o-, m-, oder p-)Buty!phenyl, (ο-, m-, oder p-)Isobuty!phenyl, (ο-, m-=, oder p-)tert<,-Butylphenyl, 2,3-Xylyl,
2,6-Diäthylphenyl,
2-Aethyl-p-tolyl,
4-Aethyl-o-tolyl,
5-Aethyl-m-tolyl,
2-Propyl-(o-, m-, oder p-Jtolyl, 4-Butyl-m-tolyl,
6-tert.-Butyl-m~tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphenyl,

(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethy!phenyl, (ο-, m-, oder p-)Fluorphenyl₉ 2-Fluor-(o-, m-, oder p-)tolyl, . 4-Fluor-2,5-xylyl,

2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m-, oder p-)Chlorphenyls, 2-Chlor-p-tolyl,

(3-, 4-, 5-, oder 6-)Chlor~o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5--, 2,6-_? 3,4-, oder 3,5-)Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, (3-, oder 4-)Chlor-2-£luorphenyl,

-94-

S09837,

α, <x,a~Trifluor-(o-, m-, oder p-)tolyl, (o-, m-, oder p~)Methoxyphenyl, (o-, m-, oder p-)Aethoxyphenyl, (4-, oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl, und 2,4-Dichlor(5-, oder 6-)methoxyphenyl.

Bezugnehmend auf das veiter vorne gegebene Reaktions-Schema A sind die dort als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel VIII entweder in der Literatur bereits beschrieben, oder leicht durch in der Fachwelt beschriebene Verfahren zugänglich. Es sei beispielsweise im Zusammenhang mit der Verbindung 5,6-trans-PGF_2a auf die US-PS 3 759 978 hingewiesen.

Andere 5,6-trans-PGFp -Analoga und Derivate, die innerhalb des Bereiches der Formel VIII liegen, sind aus den entsprechenden PGFp -Verbindungen erhältlich, welche die 5,6-cis-Konfiguration besitzen, beispielsweise indem man eine Isomerisierung zur Erreichung einer Gleichgewichtsmischung durchführt, die das 5,6-trans-Isomere enthält. Diese Isomerisierung kann beispielsweise durch eine Ultraviolettbestrahlung in Anwesenheit eines Diaryl-sulfides oder -disulfides vorgenommen werden. Es sei in diesem Zusammenhang auf die bereits oben erwähnte US -ps 3 759 978 hingewiesen.

Bezüglich typischer Verbindungen des PGF₂ -Typs, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der 5,6-trans-Verbindungen der Formel VIII verwendet werden können, sei auf die folgenden Literatursteilen hingeweisen:

Bezüglich der Verbindungen 15-Methyl- und 15-Aethylauf die US-PS 3 728 382.

Bezüglich der 16,16-Dimethyl-FGF₂ auf die US-PS

3 903 131.

Bezüglich der 16,16-Difluor-PGFp -Verbindungen auf die USrPSs 3 962 293 und 3 969 380.

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Bezüglich der i6~Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF_2a auf Derwent Farmdoc No. 73279U und das britische Patent Nr. 1,409,841.

Bezüglich der 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2a auf die USA-Patentschrift Nr, 3.987,087.

Bezüglich der 11-Desoxy-PGFp auf Derwent Farmdoc Nr. 10695V und die britische Patentschrift Nr. 1,434,620.

Bezüglich der PGD₂ auf die USA-Patentschrift Nr. 3,767,813.

Bezüglich der 2a,2b-Dihomo~PGF₂ auf Derwent Farmdoc Nr. 61412S sowie die USA-Patentschriften Nr. 3,852,316 und Nr. 3,974,195.

Bezüglich der 3-0xa-PGF_2a auf die USA-Patentschri Nr. 3,923,861.

Bezüglich der 3-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF₂ auf die USA-Patentschrift Nr. 3,931,289.

Bezüglich der substituierten Phenacylester auf Derwent Farmdoc Nr. 16828X sowie die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2,535,693.

Bezüglich der substituierten Phenylester auf die USA-Patentschrift Nr. 3,890,372.

Bezüglich der C-1-Alkohole, d.h. der 2-Decarboxy~ 2-hydroxymethyl-Verbindungen, auf die USA-Patentschrift Nr. 3,636,120.

Bezüglich der C~2 Tetrazolyl-Derivate auf die USA-Patentschriften Nr. 3,883,513 und Nr. 3,932,389.

Bezüglich der A2-PGF₂ auf Derwent Farmdoc Nr. 46497W sowie die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2,460,285.

Bezüglich der 2,2-Dimethyl-PGF₂ -Analoga auf Derwent Farmdoc Nr. 59O33T sowie die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2,209,039.

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280^452

Bezüglich der 9-Desoxy-9~hydroxy-methy1-PGF₂ auf die USA-Patentschrift Nr. 3,950,363.

Bezüglich der 11 ß-PGF_2Q,-Verb indungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3,890,371.

Bezüglich der 1i-Desoxy-H-hydroxymethyl-PGF,, auf die USA-Patentschriften Nr. 3,931,282 und Nr. 3,950,363.

Bezüglich der 16-Methylen-PGFp auf Derwent Farmdoc Nr. 19594W sowie die USA-Patentschrift Nr. 3,953,495.

Bezüglich der 17,18-Didehydro-PGF_2a-Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3,920,726.

Bezüglich der 3-(oder 4-)0xa-17,18-didehydro-PGF₂ Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3,920,723.

Bezüglich der 15-0xo-PGF_2q. auf die USA-Patentschrift Nr. 3,728,382.

Bezüglich der 15-Desoxy-PGF^ auf Derwent Farmdoc Nr. 9239W.

Bezüglich der 13,14-cis-Verbindungen auf die USA-Patentschrift Nr. 3,932,479.

Bezüglich der 11-Desoxy-15-desoxy-PGFp auf Derwent Farmdoc Nr. 5694U sowie die USA-Patentschrift Nr. 3,853,951.

Bezüglich der (ü~Homo-PGF₂ -Verbindungen auf Derwent Farmdoc Nr. 4728W.

Bezüglich der 2,2-Difluor-PGF₂ sei schliesslich auf die USA-Patentschrift Nr. 4,001,300 hingewiesen.

Bezüglich der 2-Decarboxy~2-amino-PGF2 -Verbindungen sei auf den Anhang hingewiesen, wobei auf eine Offenbarung aus einer früher eingereichten US-Patentanmeldung Bezug genommen wurde.

Im Verfahrensschritt "a" des Reaktions-Schemas A wird das Ausgangsmaterial der Formel VIII einer Jodierung und

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ORIGINAL INSPECTED

einer Cyclisierung unterworfen, wobei man die Jodverbindungen der Formeln III und IV erhält. Zu diesem Zweck wird entweder ein wässriges System verwendet, welches Jod, Kaliumiodid und ein Alkalicarbonat oder Alkalibicarbonat enthält, oder man kann diese Reaktion auch in einem organischen Lösungsmittelsystem durchführen, wie zum Beispiel Methylenchlorid, welches Jod in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates enthält. Die Reaktion wird bei Temperaturen durchgeführt, die unterhalb von 25°C liegen, und vorzugsweise im Bereich von 0 bis 5°C zu finden sind, wobei die Reaktionszeiten im allgemeinen im Bereich von 1 bis 20 Stunden liegen. Anschliessend wird die Reaktion unter Verwendung von Natriumsulfit und Natriumcarbonat zum Stillstand gebracht, und die Verbindungen der Formel III und IV scheiden sich aus der Reaktionsmischung ab.

Die Verbindungen der Formel III und IV, in welchen R^q ein Bromatom ist, können in günstiger Weise hergestellt werden, indem man N-Bromsuccinimid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis 30⁰C verwendet.

Die Verbindungen der Formel III und IV sind Isomere am Kohlenstoffatom 5 und Kohlenstoffatom 6, also an C-5 und C-6, und sie können durch übliche Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Fraktionierung, durch Säulenchromatographie oder durch Flüssig-Flüssig-Extraktion. Speziell gut geeignet ist eine unter Kochdruck durchgeführte Flüssigchromatographie ^an Silicagel. Die weniger stark polare Verbindung ist diejenige, welche die Formel IV aufweist, und sie wird als (5R,65)-Isomeres bezeichnet, während die stärker polare Verbindung diejenige ist, welche die Formel III besitzt, und diese zuletzt genannte Verbindung wird als (5S,6R)-Isomeres bezeichnet.

In den Reaktionsschritten "b", bzw. "b¹" des Reaktions-Schemas A wird jedes der beiden Isomeren der Halogenäther der Formel III bzw. IV in das erwünschte Produkt der

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SO 983 7/0752

Formel I umgewandelt. Dementsprechend wird auch eine Mischung der Halogenäther-Isomeren der Formel III und IV in gleicher Weise das erwünschte Produkt der Formel I ergeben.

Die Halogenverbindungen der Formel III oder IV werden in den Enoläther der Formel I umgewandelt, indem man sie mit einem Reagens zusammenbringt, welches Jodwasserstoff abspaltet. Dieses Reagens kann auch als Dehydrojodierungs-Reagens bezeichnet werden. Bezüglich derartiger Reagenzien sei beispielsweise auf das hingewiesen, was von Fieser und Fieser in dem Buch "Reagents for Organic Synthesis", Seite 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) gesagt wird. Die bevorzugten Reagenzien zur Durchführung dieser Reaktion sind tertiäre Amine und Reagenzien, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche die folgenden Bestandteile umfasst: Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Silberacetat sowie Tetra-alkylammoniumperoxide, die die folgende Formel (R₁₂)JjNO₂ aufweisen, in welcher R₁₂ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Wenn man die Halogenwasserstoff-Abspaltung unter Verwendung von tertiären Aminen durchführt, dann sind bevorzugte tertiäre Amine die folgenden:

das 1,5-Diazabicycio[4.3oOjnonen-5, das in der Folge auch mit "DBN" abgekürzt wird,

das 1,4-Diazabicyclo[2,2<,2Joctan, das in der Folge auch mit "DABCO" abgekürzt wird, sowie

das 1,5-Diazabicyclo[5?4^0jundecen-5, das in der Folge auch mit "DBU" abgekürzt wird.

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ΑΟΛ

Weitere bevorzugte Reagenzien zur Durchführung der Halogenwasserstoff-Abspaltung sind das Natriumperoxid und das Kaliumperoxid, die auch als Natriumsuperoxid oder Kaliumsuperoxid bezeichnet werden können, sowie ferner das Tetramethylammoniumperoxid. Bezüglich weiterer Informationen über die genannten Peroxide sei auf die Veröffentlichung von Johnson und Nidy, in J. Org. Chem. 40, 1680 (1975) hingewiesen. Wenn, man eine Herstellung der Produkteim grossen Ausmass durchführen will, dann ist die elektrochemische Bildung der Peroxide zu empfehlen. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Dietz et al. in J. Chem. Soc. (B), 1970, Seiten 816 bis 820 hingewiesen.

Der Arbeitsschritt der Jodwasserstoff-Abspaltung wird in einem inerten organischen Medium durchgeführt, wie zum Beispiel in Dimethylformamid, und es folgt dann eine Dünnschichtchromatographie ^ um zu beobachten wie das Ausgangsmaterial verschwindet. Die Reaktion läuft bei 25⁰C ab und kann durcl eine Erwärmung auf 40 bis 50⁰C beschleunigt werden.

Bei der Aufarbeitung der Reaktionsmischung ist es vorteilhaft^basische Bedingungen aufrecht zu erhalten, beispielsweise indem man Triäthylamin verwendet, damit eine saure Zersetzung oder eine Strukturänderung des Produktes vermieden wird. Die Reinigung des Produktes kann durch Umkristallisieren erreicht werden, und anschliessend kann eine Abtrennung von Verunreinigungen oder von Ausgangsmaterial,das in der Mutterlauge zurückgeblieben ist,durchgeführt werden, oder es kann auch eine Säulenchromatographie erfolgen. Wenn man eine chromatographische Trennung durchführt, dann ist eine Säule aus Magnesiumsilikat, nämlich dem Produkt mit der Bezeichnung "Florisil" gegenüber einer Säule aus Silicagel bevorzugt. Eine Zersetzung des Produktes wird dadurch vermieden, dass man die Säule mit Triäthylamin vorbehandelt.

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Estergruppierungen, wie zum Beispiel die p-Phenylphenacyl-Gruppe an der C-1 Carboxylgruppe oder die 4-Brombenzoatgruppierung an den Hydroxylgruppen am C-11 und C-15 bleiben unverändert ,v/enn die Umwandlungen des Reaktions-Schemas A durchgeführt v/erden. Wenn diese Estergruppen in dem Ausgangsmaterial der Formel VIII bereits vorhanden waren, dann werden sie auch in dem Endprodukt der Formel I erscheinen. Für diejenigen Endprodukte der Formel I, die Ester sind, besteht das bevorzugte Herstellungsverfahren aus Verbindungen der Formel I, bzw. Halogenverbindungen der Formel III oder IV, die entsprechende Ester sind.

Ester können auch aus den entsprechenden Säuren der Formeln I, III und IV hergestellt werden, d.h. aus den entsprechenden Verbindungen, in welchen R₁ für eine Gruppierung der Formel -COOH steht. Derartige Veresterungen können nach in der Fachliteratur bekannten Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die Alkylester, die Cycloalkylester oder die Aralkylester herstellen, indem man die Säuren mit einem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff umsetzt. Wenn man beispielsweise als Diazokohlenwasserstoff das Diazomethan verwendet, dann wird der entsprechende Methylester hergestellt. In gleicher Weise führt die Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan, Diazocyclohexan, und Pheny!diazomethan beispielsweise zur Herstellung der Aethylester, der Butylester, der 2~Aethylhexylester, der Cyclohexylester bzw. der Benzylester. Von den genannten Estern sind die Methylester und Aethylester bevorzugt.

Die Veresterung mit den Diazokohlenwasserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugweise in Diäthyläther, mit der umzusetzenden Säure vermischt, vorzugsweise in dem gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel. Sobald die Veresterung vollständig abgelaufen ist,

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wird das Lösungsmittel durch Abdampfung entfernt, und der Ester gereinigt, und zwar falls dies erwünscht ist nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Chromatographie. Es ist vorzuziehen, dass die Berührungszeit der als Ausgangsmaterial eingesetzten Säure mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht langer ist als diejenige, die benötigt wird₅um die gewünschte Veresterung hervorzurufen, wobei vorzugsweise Zeiten von 1 bis 10 Minuten gewählt werden, um irgendwelche unerwünschten Veränderungen im Molekül zu vermeiden. Die zur Durchführung der Veresterung benötigten Diazokohlenwasserstoffe sind entweder in der Literatur beschrie ben oder können nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. Es sei in diesem Zusammenhang beispielsweise auf das Buch "Organic Reactions", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Band 8, Seiten 389-394 (1954) hingewiesen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, III und IV können in die niederen Alkanoate umgewandelt werden, indem man_ein Carboxy™ acylierungsmittel auf sie einwirken lässt, vorzugsweise ein Anhydrid einer niederen Alkansäure, beispielsweise einer Alkansäure mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen. Wenn man beispielsweise eine Umsetzung mit Essigsäureanhydrid durchführt, dann erhält man das entsprechende Diacetat. In gleicherweise führt die Verwendung von Propionsäureanhydrid, von Isobuttersäureanhydrid und von Hexansäureanhydrid zu den entsprechenden Carboxyacylaten.

Die oben erwähnte Acylierung, also die Carboxyacylierung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die als Ausgangsmaterial verwendete Hydroxyverbindung mit dem Säureanhydrid vermischt, wobei vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Pyridin oder Triäthylamin, anwesend ist. Ein wesentlicher Ueberschuss des Anhydrides wird zweckmässigerweise verwendet, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 1000 Mole Anhydrid

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pro Mol der als Ausgangsmaterial eingesetzten Hydroxylverbindung. Der Ueberschuss an dem Anhydrid dient als Verdünnungsmittel und Lösungsmittel. Es kann auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel zugesetzt werden, wie zum Beispiel Dioxan. Vorzugsweise soll man eine ausreichende Menge an dem tertiären Amin einsetzen, damit sowohl die bei der Reaktion gebildete Carbonsäure neutralisiert wird_r als auch irgendwelche freien Carboxylgruppen, die in der als Ausgangsmaterial eingesetzten Hydroxyvertfndung vorkommen können, ebenfalls neutralisiert werden.

Die Carboxyacylierungs-Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0⁰C bis etwa 100⁰C durchgeführt. Die notwendige Reaktionszeit hängt von mehreren Paktoren ab, wie zum Beispiel von der Reaktionstemperatur und von der Art des verwendeten Anhydrides. Bei Verwendung von Pyridin und einer Re akti ons temperatur von 25 ⁰C v/erden im allgemeinen Reaktionszeiten angewandt, die im Bereich von 12 bis 24 Stunden zu finden sind.

Das bei der Carboxyacylierung gebildete Produkt wird dann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Arbeitsverfahren isoliert. Beispielsweise kann das überschüssige Anhydrid unter Verwendung von Wasser zersetzt werden, und die erhaltene Mischung angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel extrahiert werden, beispielsv/eise unter Verwendung von Diäthyläther. Das gewünschte, durch die Carboxyacylierung hergestellte Produkt kann dann aus dem Dxathylatherextrakt durch Eindampfung gewonnen werden* Dieses Carboxyacylat kann dann durch übliche Arbeitsverfahren gereinigt werden, vorzugsweise durch Chromatographie »

Salze der Verbindungender Formeln I, bzw. III, bzw. IV mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen oder Ammoniumionen oder Arainkationen oder quaternären Ammoniumionen können

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hergestellt werden. Es können verschiedene Methoden angewandt werden. Beispielsweise kann man entweder die Ausgangsmaterialien der Formel VIII in ihrer Salzform einsetzen oder, wem sie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Produkte der Formel I betrachtet werden, dann können auch die Verbindungen der Formel III oder IV in Form ihrer Salze zur Durchführung des Verfahrens verwendet werden. Ausserdem können die freien Säuren durch ein sorgsames Ansäuern eines löslichen Alkalimetallsalzes einer Verbindung der Formel I, bzw. III, bzw. IV und anschliessende Extraktion in ein organisches Lösungsmittel hergestellt werden, um eine

verlängerte Berührungszeit mit einem sauren wässrigen Medium zu verhindern, · Anschliessend kann dann das gewünschte Salz hergestellt v/erden, indem man eine stöchiometrische Menge eines Hydroxydes oder Carbonates oder Bicarbonates verwendet, wenn man ein Salz mit einem Metallkation herstellen will, oder indem man ein Amin oder Hydroxyd einsetzt, wenn man die anderen oben genannten Salze herstellen will.

Natriumsalze sind zur Verabreichung besonders gut geeignet, weil sie sich leicht auflösen. Die Natriumsalze können aus den entsprechenden Estern der Formeln I, bzw. III, bzw. IV durch Verseifung mit äquivalenten Mengen an Natriurahydroxyd in einem Lösungsmittel hergestellt v/erden. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise eine Alkohol-Wasser-Lösung verwendet. Anschliessend erfolgt dann eine Lyophilisierung (Gefriertrocknung der Mischung, wobei man ein pulverförmiges Produkt erhält. Die als Ausgangsmaterial verwendeten Ester sind vorzugsweise Alkylester, wobei die entsprechenden Methylester oder Aethylester speziell bevorzugt sind.

Speziell bevorzugte Metallkationen sind diejenigen, die sich von den Alkalimetallen, wie zum Beispiel Lithium, Natrium und Kalium und von den Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Magnesium und Calcium, ableiten, obwohl auch die kationischen Formen anderer Metalle, wie zum Beispiel Aluminium-

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ionen, Zinkionen und Eisenionen geeignet sind, und alle diese Salze sind erfindungsgemässe Verbindungen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind diejenigen, die sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind die folgenden: Methylamin, Dimetlry-lamin, Trimethylamin, Aethylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Aethylendiamin, Diäthylentriamin sowie ähnliche aliphatische Amine, cycloaliphatische Amine und araliphatische Amine, die bis zu und einschliesslich etwa 18 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispiele für geeignete weitere Amine sind heterocyclische Amine, wie zum Beispiel Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkyl-Derivate dieser heterocyclischen Amine, wie zum Beispiel 1-Methy!piperidin, 4-Aethylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methy!pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2~Methylpiperidin und ähnliche Verbindungen. Weitere verwendbare Amine sind solche, die wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen aufweisen, wie zum Beispiel Monoäthanolamin, Diäthanolamin und Triethanolamin, Aethyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amyiphenyl)diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-Methylglycosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und ähnliche.

Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammoniumionen, Tetraäthylammoniumionen, Benzyltrimethylammoniumionen, Phenyltriäthylammoniumionen und ähnliche.

Wie bereits weiter vorne erwähnt wurde, können die erfinciungsgemässen Verbindungen der Formel I, III und IV auf

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verschiedene Arten' und zu verschiedenen Zwecken verabreicht werden, wie zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, über die Mundschleimhäute, sublingual, äusserlich und in Form von sterilen in .plantaten für verlängerte Wirkung. .

Für die intravenöse Injektion oder Infusion sind sterile wässrige isotone Lösungen bevorzugt. Zu diesem Zweck ist es wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit vorzuziehen, dass der Rest R₁ in den Verbindungen der Formel I, bzw. III, bzw. IV ein Wasserstoff atom oder ein'pharmakolo/ annehmbares Kation ist. Für die.subkutane oder intramuskuläre Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säuren der Salze oder der Ester in Form von wässrigen oder nicht wässrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie zum Beispiel Sirupe, Elixiere und einfache Lösungen werden zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verwendet, und sie sind zur oralen oder sublingualen Verabreichung geeignet. Für die rektale oder vaginale Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden können. Für Gewebe-Implantate wird eine sterile Tablette oder eine Kapsel aus Siliconkautschuk oder irgendein anderer Gegenstand verwendet, der die fraglichen Substanzen enthält oder mit diesen imprägniert wird.

In dem folgenden Reaktions-Schema B wird ein Verfahren zur Herstellung der 6-Keto-PGF- -Verbindungen veranschaulicht. Diese Verbindungen besitzen eine pharmakologische

Nützlichkeit. wozu die folgenden Eigenschaften gehören sie besitzen eine Hemmung der Zusammenballung der Blutplättchen eine Anregung der glatten Muskeln und eine Aktivität,den systemischen Blutdruck zu erniedrigen. In dem folgenden Reaktions-Schema B weisen die 6-Keto-PGF-, -Verbindungen die Formel IX auf Die Enoläther der Formel I v/erden in die Verbindungen der Formel IX umgewandelt, indem man die Enoläther der Formel I mit

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ΛΟΖ

einer wässrigen Säure» vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, in Berührung bringt. Beispiele für geeignete wässrige Säuren sind verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure und Schwefelsäure.

Reaktions — Schema B

- -W-C-CH₂-L-R₁

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mTöTsT

In dem folgenden Reaktions-Schema C werden diejenigen Verfahrensschritte veranschaulicht, die die Halogenäther der Formel III in Form ihrer Amide der Formel XII ergeben, wobei diese Amide der Formel XII entweder als solche nützlich sind oder als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von entsprechenden Amiden der Formel I dienen können, und zwar indem man den Schritt "b" des Reaktions-Schemas A durchführt.

Wenn in den Halogenäthern der Formel III des Reaktions-Schemas A der Rest R₁ die weiter vorne unter (4) angegebene Bedeutung besitzt, d.h. eine Gruppierung der Formel O

-C- N(Rg)₂

ist, dann entsprechen diese Verbindungen der Formel III des Reaktions-Schemas A den Verbindungen der Formel XII des folgenden Reaktions-Schemas C.

In dem Schritt "a" des folgenden Reaktions-Schemas C wird der Ester der Formel X verseift, und man säuert dann an, wobei sich die freie Säure der Formel XI bildet. Die Bedingungen und die Reagenzien, die zu dieser Verseifungsreaktion angewandt werden, sind solche, die in üblichen in der Literatur beschriebenen derartigen Verseifungsreaktionen ebenfalls eingesetzt werden.

Im Reaktionsschritt "b" des Reaktions-Schemas C wird dann aus der Säure der Formel XI das Amid der Formel XII hergestellt. Dies kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Säure mit Ammoniak oder einem Amin in Anwesenheit von Isobutylchlorameisensäure-ester zusammenbringt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Essigsäurenitril.

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Reaktlons - Schema C

R20

-C-L-COOCH₃

(a)

.V-O-C -W

X-C-R₄

Il

R20 -C-L-COOH

XI

(b)

R20 C-L-C-N(Rg)₂

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In dem folgenden Reaktions-Schema D wird die Gleichgewichtseinstellung zwischen den Verbindungen der Formel I und den Verbindungen der Formel XIII veranschaulicht. Zur Erreichung dieser Gleichgewichtseinstellung kann man entweder von der Verbindung der Formel I oder der Verbindung der Formel XIII ausgehen, wobei man als Produkt eine Mischung erhält, die sowohl die Verbindung der Formel I als auch die Verbindung der Formel XIII enthält.

Die im Reaktions-Schema D veranschaulichte Reaktion läuft glatt in Anwesenheit einer katalytischen Menge 3oa_t beispielsweise in Anwesenheit von 0,1 bis 2,0 mg, Jod ab, und vorzugsweise lässt man diese Gleichgewichtseinstellung in einem Lösungsmittel erfolgen, welches eine Spur, beispielsweise 0,1 % an einem tertiären Amin enthält, wie zum Beispiel Triäthylamin. Anschliessend wird dann die Mischung in ihre Komponenten aufgetrennt, beispielsweise durch Anwendung einer praparativen Dünnschichtchromatographie. Man weiss, dass die Verbindungen der Formel XIII zu pharmakologischen Zwecken gut geeignet sind. Eine Verbindung, die der Formel XIII entspricht wird als "Prostacyclin" bezeichnet.

110

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ΛΛ2,

Reaktions - Schema D

,L-R

.C-H

Xl

Bezüglich der Reaktions-Schemen A-D sei darauf hingewiesen, dass zwar in diesen Reaktions-Schemen die Formeln in einer spezifischen Konfiguration für die Ausgangsmaterialien und die Endprodukte und auch die bei den Zwischenschritten erscheinenden Materialien bezeichnet sind, es sei jedoch darauf hingewiesen, dass diese Verfahren auch auf Mischungen, einschliesslich racemische Mischungen oder Mischungen von enantioraeren Formen anwendbar sind. Dementsprechend werden die fraglichen Verbindungen nicht nur in ihrer gereinigten Form bean-

-111

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sprucht, sondern auch in Form von Mischungen, einschliesslich racemischen Mischungen oder Mischungen von enantiomeren B'ormen.

Falls optisch aktive Produkte erwünscht sind, v/erden optisch aktive Ausgangsmaterialien oder optisch aktive Zwischenprodukte angewandt, oder es werden racemische Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwendet, und die Produkte werden dann in die optisch aktiven Komponenten aufgetrennt, und zwar unter Anwendung von Arbeitsverfahren, die für Prostaglandine an und für sich "beschrieben sind.

Die Produkte., die bei jedem Reaktionsschritt gebildet werden,sind oft Mischungen, und wie für den Fachmann bekannt ist- können sie als solche für nachfolgende Reaktionsschritte verwendet werden, oder sie können gegebenenfalls nach üblichen Arbeitsmethoden aufgetrennt werden, wie zum Beispiel durch Fraktionierung, durch Chromatographie oder durch Flüssig-Flüssig Extraktion oder ähnliche Arbeitsverfahren, ehe man dann den nächsten Reaktionsschritt durchführt.

Um die optimale Kombination des biologischen Anspr-echens, der Spezifizität und der Wirksamkeit, sowie der Dauer der Aktivität zu erzielen, sind bestimmte Verbindungen, die den Formeln I - IV entsprechen, speziell bevorzugt. Beispielsweise ist es vorzuziehen, dass Q die folgende Struktur

besitzt, und bei diesen Verbindungen ist es ferner besonders vorteilhaft, wenn in der angegebenen Struktur R„ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe ist.

Eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen, die den Formeln I, bzw. III, bzw. IV entsprechen, sind diejenigen in welchen R.. eine Gruppierung der Formel -COOR-, ist, wobei in

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AAl

dieser angegebenen Gruppierung R^ entweder ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einsehliesslich 12 Kohlenstoffatomen sein soll. Von den Resten R^ in der Bedeutung von den angegebenen Alkylgruppen sind wieder diejenigen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und zwar insbesondere die Methylgruppen und die Aethylgruppen, weil derartige Verbindungen bei der Verabreichung besonders gut absorbiert werden. Für die Verbindungen der Formel II ist es vorzuziehen, dass R^ kein Wasserstoff atom ist, sondern für eine Alkylgruppe steht und dass es sich um den entsprechenden Alkylester handelt oder ein Salz eines pharmakologisch annehmbaren Kations darstellt.

Wenn man erreichen will, dass die Verbindungen bei langer Lagerung beständig sind, dann ist es auch vorzuziehen, dass der Rest R^ ein amidosubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenacylrest ist, wobei die fraglichen Reste weiter vorne angeführt wurden.

Für die orale Verabreichung ist es vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel 1, II, III und IV der Rest R₁ die vreiter vorne unter (4) angegebene Bedeutung besitzt, d.h. eine Gruppierung der Formel

M(R)

ist, wobei Rq ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.

Wenn in den Verbindungen der Formeln I bis IV der Rest R^y die weiter vorne unter (1) angegebene Bedeutung besitz, d.h. eine Gruppierung der folgenden Formel

- 113 -

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ORIGiMAL INSPECTED

1809452

R₅

-C-C H₂g-CH3j
Re

ist, dann Ist in dieser Gruppierung die Gruppe der Formel C H₂ vorzugsweise eine Alkylengruppe mit 2 oder 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Trimetiiylengruppe speziell bevorzugt ist. Ferner sind vorzugsweise in der angegebenen Struktur die Reste Rc und Rg Wasserstoffatome, Methylreste, Aethylreste oder Fluorreste, wobei diese beiden Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind. Wenn ferner R^ und R,- keine Wasserstoffatome sind, dann ist es vorzuziehen, dass sowohl R_P als auch Rg entweder für Methyl oder für Fluor steht.

Wenn in den Verbindungen der Formeln I bis IV der Rest R^ für eine Gruppierung der Formel

steht, dann ist es vorzuziehen, dass in dieser Formel s entweder O oder 1 ist. Wenn s nicht O ist, dann ist es ferner vorzuziehen, dass T ein Methylrest, ein Chloratom, ein Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Methoxygruppe ist, wobei der fragliche Substituent sich in der meta -Stellung oder der para-Stellung des Pheny!ringes befindet. Wenn in der obigen Formel Z eine Oxagruppe der Formel (-O-) ist, dann ist es vorzuziehen, dass die Reste R₅ und Rg Wasserstoffatome, Methylreste oder Aethylreste sind, wobei die Reste Rt- und Rg entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sein können Wenn ferner die Reste R₅ und Rg nicht Wasserstoffatome sind, dann ist es vorteilhaft, wenn sowohl der Rest R^ als auch der Rest Rg eine Methylgruppe ist. Wenn jedoch in der oben angegebenen Struktur die Gruppe Z für eine Gruppierung der Formel C.Hp . stehtj dann ist es vorzuziehen, dass diese Gruppierung

- 114 ~

Mk

der Formel C.Hp. entweder eine Valenzbindung oder eine Methy lengruppe oder Aetbylengruppe veranschaulicht.

Von den verschiedenen Strukturen, die die Gruppe I ²

aufweisen kann, sind solche Gruppierungen ift₂ J bevorzugt, welche die folgenden Strukturen besitzen:

oder

Von den verschiedenen Bedeutungen, die in den Verbindungen der Formel I, II, III und IV die Reste R, aufweisen können, sind die folgenden Reste R* bevorzugt:

der n-Pentylrest,

der 1,1-Dimethylpentylrest, der 1,1-Difluorpentylrest, sowie die Reste der folgenden Formeln:

-CH₂-O-// v

und

Ferner besitzen in den Verbindungen der Formeln I bis IV die Gruppen L von den verschiedenen für L angegebenen Bedeutungen vorzugsweise die folgenden Strukturen

)₃-, -(CH₂J₄-, oder -(CH₂)_g-

wobei von diesen Gruppierungen der Trimethylenrest der Formel -(CH₂)3- speziell bevorzugt ist.

- 115 -

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Die Erfindung sei nun anliand von Beispielen näher erläuterte

In den Beispielen sind sämtliche Temperaturen in C angegeben. Die Infrarotspektren wurden mit Hilfe eines Infrarot· spektrophotometers, Perkin-Elmer Modell 421, aufgenommen. Außer dannj wenn ausdrücklich andere Angaben vorliegen, wurden immer unverdünnte ρ d_oh» reine Proben verwendet«

Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung von Spektrophotometern der Typen Varian A-OO₅, A--60D, T-60 oder XL-100 bestimmt, wobei die Bestimmungen in Lösungen von Deuterochloroform unter Verwendung von Tetramethylsilan als inneren Standard durchgeführt wurden.

Die Massenspektren wurden mit Hilfe der folgenden Massenspektrometern aufgezeichnet:

Varian Modell MAT CH7 Massen-Spektroraeter, ein CEC Modell 110B doppelfokusierendes Massen-Spektrometer hoher Auflösung oder eine Kombination aus Gaschromatograph und Massen-Spektrometer, nämlich ein LKB Modell 9000 Gas-Chromatograph-Massen-Spektrometer (Ionisationsspannung 22 oder 70 ev.)

Unter "Kochsalzlösung" wird hier eine wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung verstanden«

Die Abkürzung "DBN" bedeutet 1,5-Diazabicyclo[4,3«0] nonen-5·

Die Abkürzung "DABCO" bedeutet 1,4-Diazabicyclo-[2,2.2joctan.

Die Abkürzung ¹¹DBU" bedeutet 1,5-Diazabicyclo-[5«4,0jundecen*

"E" und "Z" v/erden hier in der Weise gebraucht, wie dies von Blackwood et al., in der bereits weiter vorne zitierten Literaturstelle erläutert wird.

116

8 0 9 8 3 77075 2

ORIGINAL 4NSPECTED

Ml

280^452

Das hier verwendete Produkt mit der Bezeichnung "Florisil" ist ein Magnesiumsilikat für Chromatograph!sehe Zwecke, das von der Floridin Co. hergestellt wird. Es sei in diesem Zusammenhang auch auf das Buch von Fieser et al« "Reagents for Organic Synthesis", Seite 393, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967) hingewiesen.

Statt der Bezeichnung Dünnschichtchromatographie wird hier auch manchmal die Abkürzung "TLC" verwendet.

Unter dem Ausdruck "Silicagel-Chromatographie" sind hier auch Elutionen, das Auffangen von Fraktionen und die Kombinierung derjenigen Fraktionen eines Dünnschichtchromato— grammes zu verstehen, bei denen man sieht, dass sie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Unter dem Ausdruck "Konzentrieren" versteht man hier eine Konzentration unter vermindertem Druck, vorzugsweise bei einem Druck von weniger als 50 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von unterhalb von 35°C .

Unter der Bezeichnung "Dicyclohexyl-IS-crovm-ö" versteht man hier diejenige Verbindung, die von CJ. Pedersen in J. Am. Chora. Soc. 89, 7017 (1967) beschrieben ist.

Unter der Bezeichnung "niedere Alkanoate" versteht man hier die Ester von Alkansäuren mit 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatomen.

Herstellung des (5R,6R)-5-Jod-9-d.sso::y-6,9a-epoxy--PGl-y-Mothylester-s und des (5S,6S)-5-Jod~9-desoxy-6, 9a~epoxy~PGF.j -Methylosters.

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S09837/0752

ORIGINAL INSPECTED

Eine Suspension von 3,0 g an dem PGF₂ -Methylester in 60 ml Wasser wird mit 1,7 g an Natriumcarbonat behandelt, und in einem Eisbad gekühlte Zu der erhaltenen Lösung gibt man 2,7 g an Kaliumiodid und 4,14 g an Jod zu und rührt während 3 Stunden bei etwa O⁰C. Anschliessend setzt man 2,5 g an Natriui sulfit und O₅8 g an Natriumcarbonat zu, um die Mischung zu entfärben. Nach wenigen Minuten wird die Mischung unter Verwendung von Chloroform ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man hauptsächlich die im Titel genannten Verbindungen erhält. Die erhaltenen Verbindungen stellen ein OeI dar, welches durch Silicage!-Chromatographie weiter gereinigt wird, wobei man mit Methylenchlorid mit einem Acetongehalt von 15 bis 50 % eluiert, wobei man die weniger stark polare nämlich die im Titel genannte (5S,6S)-Verbindung in einer Menge von Ο,29 g erhält, und ferner die stärker polare, nämlich die im-Titel genannte Verbindung mit der Bezeichnung (5R,6R) in einer Menge von 3?36 g erhält»

Herstellung des (5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A-^J-PGF--Methy!esters.

Bei der im Titel genannten Verbindung handelt es siel um eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII des Reaktions-Schemas D₅ und zwar um die spezielle Verbindung, in welcher die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen;

fft₂ j ist die Gruppierung der Formel

HO L bedeutet die Gruppierung der Formel -

Q steht für die folgenden Struktur /\

H OH,

118 -

8 D 98 37 Γ07 52

Λ2ϋ_

R- ist eine Gruppierung der Formel -COOCfL,

R. ist der n-Pentylrest,

V veranschaulicht eine EinfachMndung, IV ist die Methylengruppe, und
X bedeutet trans-CH=CH-.

Eine Mischung von 0,427 g an Kaliumperoxid, 0,75 g an Dicyclohexyl-ie-crown-ö und 10 ml an Dimethylformamid wird bei etwa 25⁰C während \ Stunde gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 0,494 g des gemäss Präparation I hergestellten (5R,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF.-Methylesters in einem Milliliter Dimethylformamid unter Rühren zu. Nach 5 Minuten wird die Reaktionsmischung in Eiswasser eingegossen, und man schüttelt mit Diäthyläther aus. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf Florisil ^ unterworfen, wobei die Säule unter Verwendung von 5 % Triatlrylamin in Methylenchlorid vorbehandelt worden war. Das Produkt wird mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Hexan + Triäthylamin im Mischungsverhältnis von 50 : 50 : 0,1 eluiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung, die unter die allgemeine Formel XIII fällt, erhält. Es wurden 0,152 g dieser Verbindung gewonnen, die bei einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 einen R^-Wert von 0,69 besass.

Die Verbindung zeigte im kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei 5,54, 4,58, 4,16, 4,00, 3,75, 3,65 und 0,87S ·

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Β09837/Π7Β2

λ2Λ

B_e_i spiel 1

Herstellung des (5S,6R)-5-Jod-9-^s-desoxy_T6,9a-epoxy-PGF.-Methylesters und des (5R,6S)~5-Jod-9-desoxy-6 s 9a-epoxy-PGFu-Methylesters„

Bei der im Titel genannten Verbindung (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF.-Methylester handelt es sich um eine Verbindung der allgemeinen Formel III des Reaktions-Schemas A, wobei in dieser Verbindung die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen;

bedeutet die Gruppe der Formel

L steht für eine Gruppierung der Formel -p

Q hat die folgende Struktur /\

H^x 'OH

R.J ist eine Gruppierung der Formel -COOCH,, R^ ist der n-Pentylrest, Roq ist ein Jodatom,

V steht für eine Einfachbindung, ¥ ist eine Methylengruppe, und X ist die Gruppierung trans-CH=CH-.

Der im Titel genannte (5R,6S)~5-Jod-9-desoxy-6,9a~ epoxy-PGF^-Methylester entspricht der Formel IV des Reaktions-Schemas A, wobei die Reste

L, Q, R,., (r₂) s R/,» RpO' ^* ^ ^un(^ ^ ^c^^e δ^·^Θ^°^^1θ ^^e~ deutung besitzen, v;ie sie oben für die Formel III angegeben vnirden.

Im Zusammenhang mit dieser Reaktion sei auf das Reaktions-Schema A verwiesen.

120 »

S 0 9 8 3 7 / 0 7 5 2

280*452

Eine Lösung von 2,58 g der Verbindung der Formel VIII, nämlich des 5,6-trans-PGFp, -Methylesters, der in der US-PS 3 823 180 beschrieben ist, in 50 ml Methylenchlorid wird während sie eiskalt ist mit 1,48 g an Natriumcarbonat und 1,90 g an Jod behandelt. Diese Behandlung wird während 1 Stunde durchgeführt, und anschliessend lässt man bei einer Temperatur von 25 C während noch 1 Stunde weiter reagieren. Dann wird die Mischung in 100 ml eiskaltes Was.ser eingeübers chüssxgem gössen, welches eine ausreichende Menge an/Natriumthiosulfat enthält, um die Mischung zu entfärben. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert, anschliessend die organische Phase mit den Chloroformextrakten vereinigt und das Material über Magensiumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält dabei einen Rückstand, der 3,48 g wiegt und dieser Rückstand wird einer Hochdruck-Flüssigchromatographie unter Verwendung von Silicagel unterworfen, wobei man mit Methylenchlorid, welches einen Acetongehalt von 15 bis 25 % besitzt, eluiert. Es v/erden wieder bei dieser Chromatographie die Fraktionen aufgefangen, welche die Produkte der Mischung enthalten. Die weniger stark polare Verbindung ist die im Titel genannte Verbindung mit der Bezeichnung (5R,6S), welche der Formel IV entspricht. Man erhielt 0,352 g dieser Verbindung, welche im kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei 5,55, 3,5 - 4,5, 3,67 und 0,90 $ aufwies. Die Peaks im Massenspektrum des Ti-IS-De ri vat es lagen bei 658,2327, 623, 607, 567, 548, 517, 511, 510, 477, 451, 199 und 173. Bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von 20 % Aceton in Methylenchlorid als Laufmittel erhielt man einen R„-Wert von 0,42.

Dio stärker polare Verbindung die gewonnen wurde., ist die im Titel genannte Verbindung mit der Bezeichnung (5S,6R welche der allgemeinen Formel III entspricht. Man erhielt 2,151$ dieser Verbindung, und diese wies beim kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei 5,57, 4,52, 3,6-4,3, 5,70 und

121

809837/0752

ORIGINAL IrSFEC i Eu

Λ22

0,92 5 aufο Das Massenspektrum des TMS-Derivates zeigte Peaks bei 638,2333, 623, 607, 567, 548, 517, 511, 510, 477, 451, und 173· Bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid mit 20 % Aceton als Laufmittel zeigte diese Verbindung einen FU-Wert von 0,36=

Es wurden die in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wiederholt, jedoch wurde die dort eingesetzte Verbindung der Formel VIII durch Ausgangsmaterialien der Formel VIII ersetzt, sowie deren Derivate bezüglich des Restes R... Dabei wurden die folgenden Verbindungen der Formel VIII eingesetzt;

5_i6-Trans-15-methyl -PGF₂Q,
5,6-TrBnS-IS-StHyI -PGF_2a
5,6-Trans-l6,l6-di methyl -PGF₂a
5,6-Trans.-l6,l6-di fluor -PGF_2a 5,6-Trans-l6-phenoxy-17,l8,19₃20-tetranor-PGF_2a 5,6-Trans-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF_2a 5,6-Trans-ll-deoxy-PGF_2a
2a,2b-Di honno-5.,6-trans-PGF_2a
2_0xa-5,6-trans-17-phenyl -l8,19j20-tri nor-PGF_2a

Man erhielt aus diesen Ausgangsmaterialien die entsprechenden Jodverbindungen der Formeln III und IVo

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung des (5E)-9-Desoxy-6₅9a-epoxy~A^-PGF₁-Methylesters.

Bei der im Titel genannten Verbindung handelt es sich um eine Verbindung der Formel I des Reaktions-Schemas A,

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A21

wobei in dieser Formel I die Substituenten die folgenden Bedeutungen besitzen:

R2 ) ist eine Gruppierung der Struktur

L v/eist die folgende Formel -(CHp),- auf,

Q steht für die Struktur der Formel / ^_n,,

W Un,

R₁ ist eine Gruppe der Formel -COOCH,,

Rr bedeutet den n-Pentylrest,

V steht für eine Einfachbindung,

¥ ist eine Methylengruppe, und

X ist die Gruppierung trans-CH=CH-.

Eine Mischung aus Kaliumperoxid und 0,88 g an der Verbindung Dicyclohexyl-IS-crown-6, die von CJ. Pedersen im J. An. Chem. Soc« 89, 7017 (1967) beschrieben wird, und 20 ml Dimethyl-formamid wird zuerst bei 25°C v/ährend -g- Stunde gerührt und dann bei Eistemperatur, während man eine Lösung der Verbindung der Formel III zusetzte, nämlich 1,74 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF.,-Methylesters, der in 3 nil Dimethylformamid gelöst war. Nach -g· Stunde Reaktionszeit wird die Mischung in Eiswasser eingegossen, und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält, welcher in Dimethylformamid aufgenommen wird und mit einer zusätzlichen Menge an Kaliumperoxid, und zwar etwa 0,26 g, in 6 ml Dimethylformamid behandelt wird. Diese Behandlung erfolgt bei 25 C während 10 Minuten. Der wie oben erhaltene Rückstand wird dann einer Säulenchromatographie auf Florisil 'unterworfen, das mit einer Lösung von 5 % Triäthylamin in Methylenchlorid vorbehandelt worden war. Das Produkt wird mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester -l· Hexan + Triäthylamin

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280^452

im Mischungsverhältnis von 50 ι 50 s O₅1 eluiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung der Formel I in einer Menge von O₅258 g erhält» Diese Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 66 bis 69 C und bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Vervrendung einer Mischung von Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1 ; 1 als Laufmittel, erhält man einen Rp-Wert von 0,65» Das Produkt besitzt im kernmagnetischen Resonanzspektrum Protonen-Peaks bei 5? 53, 4,67_S 4,52, 4,02, 3»83s 3*67 und 0_s88i , und das kernmagnetische Resonanzspektrum gibt ¹³C-Peaks bei 174,3, 155,9, 136,4, 131,3, 95,9, 83,0, 77,3, 72,9, 55,5, 51,4, 45,6, 40,4, 37,2, 33,4, 31,7, 3O_s5, 26,9s 25,7, 25_S2, 22,6 und 14,0 ppm,-relativ zu Tetramethylsilan. Schliesslich besitzt die fragliche Verbindung im Infrarotspektrum Absorptionen bei 3420, 1740 und I69O cm „

In der Figur ist das kernmagnetische Resonanzspektrum der Protonen wiedergegeben, und man sieht daraus natürlich wesentlich mehr Details als aus den obigen Angaben» Auf der Basis dieses Spektrums wurde die Struktur und die Nomenklatur der Verbindung bestätigt»

Wenn man das im vorliegenden Beispiel 2 beschriebene Arbeitsverfahren wiederholt, jedoch statt des Kaliumperoxides eine der folgenden Verbindungen einsetzt, dann erhält man ebenfalls die im Titel genannte Verbindung«, Die verwendeten Verbindungen warenι

Natriumperoxid,

Tetramethylammoniumperoxid,

Natriumcarbonat,

Kaliumcarbonat,

Natriumhydroxyd,

Kaliumhydroxyd,

Natriumbenzoat,

Kaliuinbenzoat,

Natriumacetat,

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ORIGINAL INSPECTED

J2A

Kaliumacetat,
Natriumtrlfluoracetat,
Kaliumtrifluoracetat,
Natriurabicarbonat,
Kaliumbicarbonat, und
Silberacetat.

Beispiel 3

Herstellung des (5E)-9~Desoxy-6,9a-epoxy-A-^?-PGF₁ -Methylesters. ^^

Bei dieser Verbindung handelt es sich um eine Verbindung der Formel I, in dem Reaktions-Schema A, wobei die Substituenten die gleiche Bedeutung besitzen, wie die Substituenten der entsprechenden Verbindung des Beispiels 2.

Eine Mischung aus 1,0 g der entsprechenden Verbindung der Formel III, nämlich dem gemäss Beispiel 1 hergestellten (5S,6R)-5-Jod~9-desoxy-6,9a-epoxy-PGF..-Methylester, und 1,0 ml an dem 1,5-DiazabicycloL4,3,Oj-nonen-5» mit der Abkiirzun«; "DBN", und 60 ml Benzol wird 20 Stunden lang auf etwa 42°C erhitzt. Aiischliessend v/erden v/eitere 0,5 ml an "DBN" zugesetzt, und die Erhitzung wird noch während v/eiterer 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird dann bei 25⁰C während etwa 60 Stunden gerührt und dann wieder 8 Stunden lang auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 50 C erhitzt. Aiischliessend wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit Eiswasser mit wenigen Tropfen Triethylamin vermischt, die organische Phase abgetrennt und über Magensiumsulfat getrocknet und schliesslich konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird der in dem obigen Beispiel 2 beschriebenen Säulenchrotnatograpliie unterworfen, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält, welche die gleichen Eigenschaften aufweist wie die in Beispiel 2 erhaltene Verbindung.

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Das im obigen Beispiel 3 beschriebene Arbeitsverfahren wurde jetzt wiederholt, wobei jedoch das dort verwendete Produkt mit der Abkürzung "DBN" durch das 1 ,,4-Diazabicyclo-[2.2«2joctan, mit der Abkürzung "DABCO", beziehungsweise durch das 1 s,5=-Diazabicyclo[5<.4,0jundecen~5s mit der Abkürzung "DBU", ersetzt wurde« Man erhält bei diesen Verfahrensweisen das gleiche Produkt der Formel I₅ das im Titel angegeben ist,

Ss wurden jetzt die in den Beispielen 2 und 3 beschriebenen Arbeitsverfahren wiederholt, v/obei jedoch die dort erwähnte Jodverbindung der Formel III durch jede der Jodverbindungen der Formel III ersetzt wurde, die am Ende des Beispiels 1 beschrieben sind» Man erhielt dabei entsprechende Verbindungen der Formel I, einschliesslich der entsprechenden Deri· vate bezüglich des Restes R_1o Es werden also beispielsweise Analoge des (5E)-9-Desoxy-6_s9a~epoxy~A -PGF₁-Methylester erhalten, welche die folgenden Strukturmerkmale besitzen;

15-Methyl~_s

15~Aethyl-_s

16 ρ 16-Dimethyl- _}

16₅16-Difluor-₉

16~Phenoxy-17,18,19,20-,

17~Phenyl-18,19,20-,

11-Desoxy-j

2a j 2b-Dihomo- und

3-Qxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-

Beispiel 4

Herstellung des Natriumsalzes von (5E)-9-Desoxy-6,9orepoxy-

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A, wobei die dort er scheinenden

- 126 ÖG9837/O752

43g

Substituenten und Gruppen die folgende Bedeutung ist eine Gruppierung der Formel

- Hd

L steht für eine Gruppe der Formel -(CH₂U-Q veranschaulicht die folgende Struktur /\

H OH,

R^ ist eine Gruppierung der Formel -COONa,

R^ ist der n-Pentjrlrest,

V veranschaulicht eine Einfachbindung,

V/ ist eine Methylengruppe, und

X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-.

Als Ausgangsmaterial wird der nach dein Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellte (5E)-9-Desoxy-6,9a-epoxy~A^- PGF..-Methylester verwendet, welcher ebenfalls eine Verbindung der Formel I ist. Eine Lösung von 0,041 g dieses Esters in 5 ml an Methanol wird mit einer Lösung von 2,5 ml an 0,05-normalem Natriumhydroxid in 2,5 ml Wasser bei etwa 25⁰C während 20 Stunden behandelt. Anschliessend wurde durch eine DünnschichtChromatographie unter Verwendung einer Mischung von Aceton + Plexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 als Laufmittel gezeigt, dass die Lösung frei vom Ausgangsmaterial ist. Dann wird diese Lösung bei etwa -75 C gefroren und lyophilisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung als viskoses, gummiartiges Material erhält.

Beispiel 5
Herstellung von (5E)-9-Desoxy-6,9«-epoxy-A -PGF-.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A. Dabei besitzen die Substi -

127 -

0 9 8 3 7/0752

28 G-4

tuenten die folgende Bedeutung ι

R₂Λ steht für eine Gruppierung der Formel

L ist eine Gruppe der Formel -

Q veranschaulicht die folgende Struktur /^s>

W OH₃

R^ steht für die Gruppierung der Formel -COOH,

R^ ist der n-Pentylrest,

V bedeutet eine Einfachbindung, ■

W ist der Methylenrest, und

X veranschaulicht die Struktur trans-CH=CH-_o

Eine Lösung von 0,10 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 4 hergestellten Verbindung der Formel I, nämlich des (5E)-9=Desoxy-6,9a-epox3r-A -PGF.,-Natriumsalzes, in 5 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1 normalem Kaliumhydrogensulfat in Wasser bei der Temperatur des Eisbades während 1 Minute behandelt. Sofort nachher wird die Lösung mit Diäthylather ausgeschüttelt und. die organische Phase getrocknet und konzentriert, wobei man die im Titel genannte freie Säure der Formel I erhält «,

B e is P₁ i e 1 6 Herstellung des 6-Keto-PGF^ -Methvlesters.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel IX des Reaktions-Schemas B. Dabei haben in dieser Formel IX die Substituenten die folgende Bedeutung;

128 -

809837/07

R₂ J ist eine Gruppe der folgenden Struktur

L ist eine Gruppierung der Formel -p Q veranschaulicht die folgende Struktur /\

H OH,

FL ist eine Gruppierung der Formel -COOCH-,

R, ist der Pentylrest,

V steht für eine EinfachMndung,

W bedeutet die Methylengruppe, und

X ist die Gruppierung trans-CH=CH-.

Eine Lösung von 0,096 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 hergestellten Verbindung der Formel I, nämlich des (5E)-9~Desoxy-6,9a-epoxy-A⁵-PGF-|-Methylesters, in 10 ml Tetrahydrofuran, welche 25 ml einer 0,2 molaren Kaliumchloridlösung und 6,5 ml einer 0,2 molaren Chlorwasserstoffsäurelösung enthalten, wird bei etwa 25⁰C während ^h Stunden gerührt. Anschliessend setzt man 10 ml Kochsalzlösung zu und schüttelt die Mischung mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird getrocknet und konzentriert. Man erhält dabei einen Rückstand von 0,088 g, und dieser wird einer Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Silicagel unterworfen, wobei man mit einer Lösung von 30 % Aceton in Hexan eluiert. Man erhält dabei 0,031 der im Titel genannten Verbindung der Formel IX, welche einen Schmelzpunkt von 70 bis 74⁰C aufweist.

Beispiel

Herstellung des (5S,6R)-5-Brom-9-desoxy-6,9aepoxy-PGF.-Methylesters, sowie des (5R,6S)-5-Brom-9~desoxy-6, 9cc-epoxy-PGF.. -Methylesters.

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8098 37/0752

O^f: 4 5 2

Der im Titel genannte (5S,6R)-5-Brom-9-d.esoxy-6,9aepoxy-PGF,.-Methylester entspricht der Formel III des Reaktions-Schemas Ao Dabei haben in der Formel III die Substituenten die folgende Bedeutung;

steht für eine Gruppe der folgenden Struktur

L ist die Gruppe der Formel p

Q veranschaulicht die Struktur /*■

H OH,

R.J ist eine Gruppe der Formel -COOCHLj
Rr bedeutet den n-Pentylrest_s

RpQ ist ein Bromatom,

V veranschaulicht eine Einfachbindung,

¥ ist die Methylengruppe, und

X steht für die Gruppierung trans-CH=CH-.

Der im Titel genannte (5R₉6S)-5-Brom~9-desocy-6,9a epoxy«PGF^-Methylester entspricht der Formel IV des Reaktions Schemas Α, wobei die Substituenten

L, Q₅, R^, R^5 Rpo⁹ ^' ^ ^un(^ ^" ^^e Speiche Bedeutung
besitzen wie dies oben für den Ester der Formel III
veranschaulicht wurde«

Eine Lösung von 3*68 g einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII, nämlich des 5,6-trans-PGF_? -Methylesters, der in der US.-ps 3 823 180 beschrieben ist₉ in
50 ml Methylenchlorid wird, während sie eisgekühlt ist, mit
1,78 g an N~Bromsuccinimid während 1 Stunde behandelt, und dann bei 25 C während einer weiteren Stunde« Die Mischung wird dann

130 -

8 3 7/0752

432

in 100 ml Wasser eingegossen, welches Natriumchlorid enthält. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die organische Phase mit Methylenchloridextrakten vereinigt. Dieses vereinigte Material wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

Man erhält dabei als Rückstand 4,2 g eines Produktes welches der Chromatographie an Silicagel unterworfen wird, wobei man als Elutionsmittel 50 bis 75 % Essigsäureäthylester in Hexan, und schliesslich Essigsäureäthylester verwendet, wobei man die weniger stark polare Verbindung der Formel IV mit der Bezeichnung 5R,6S, die im Titel genannt ist, und die stärker polare Verbindung der Formel III, mit der Bezeichnung 53,6R, die ebenfalls im Titel genannt ist, erhält.

Beispiel 8

Herstellung von (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9aepoxy-PGF.j.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel III des Reaktions-Schemas A. Dabei besitzen die Substituenten dieser Formel III die folgenden Bedeutungen:

steht für eine Gruppierung der Formel

L ist eine Gruppe der Formel -(CH₂)_v-, Q bedeutet die folgende Struktur /\

H OH,

R₁ ist eine Gruppierung der Formel -COOH,

- 131 -

809837/0752

432

2 S U ν· 452

R. bedeutet den n-Pentylrest,
RpQ ist ein Jodatom_?

V steht für eine Einfachbindung,

¥ bedeutet die Methylengruppe, und X ist eine Gruppierung der Formel trans-CH=CH-„

Eine Lösung von 1,0g des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten Methylesters der Formel III in 30 ml Methanol wird mit 20 ml einer 3 normalen wässrigen Kalium· hydroxydlösung bei etwa O⁰C während 5 Minuten behandelt, und dann bei etwa 25°C während 2 Stunden= Die Mischung wird dann mit 45 ml einer 2 normalen Lösung von saurem Kaliumsulfat in 50 ml Wasser bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 1,0 angesäuert und dann sättigt man die Lösung mit Natriumchlorid und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die organische Phase wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 1,3 g eines Oeles erhalte Dieses OeI wird an Silicagel chromatographiert und unter Verwendung von Mischungen aus Aceton + Dichlormethan in den Mischungsverhältnissen von 30 : 70 bis schliesslich 50 : 50 eluiert. Man erhält dabei die im Titel genannte Säure der Formel III.

Beispiel 9

Herstellung des (5E)-9-Desoxy~6,9cc-epoxy-A -PGF₁-Amides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A, wobei in dieser Formel I die Substituenten die folgende Bedeutung besitzen:

132

809837/0752

ORIGINAL INSPECTED

) ist eine Gruppierung der Formel

L steht für eine Gruppe der Formel -p

Q veranschaulicht die Struktur der Formel /^N

H ^X0H,

FL ist eine Gruppierung der Formel

i!

-C- NH₂

R- bedeutet den n-Pentylrest,

V" veranschaulicht eine Einfachbindung,
W steht für eine Methylengruppe, und
X besitzt die Struktur trans-CH=CH-,

(I) Es wird zuerst das Amid hergestellt, welches der entsprechenden Formel III entspricht, nämlich das (5S,6R)-5-Jod~
9~desoxy-6,9«-epox3r~PGF.. -Amid.

Eine Lösung von 0,50 g der nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellten Säure, welche der Formel JII entspricht , nämlich der (5S, 6R)-Jod-9-desoxy-6, 9oc-epoxy--PGF₁ -Säure wird in 10 ml trockenem Aceton wird bei -10 C unter Rühren mit 0,3 ml Triäthylamin und 0,3 ml Isobutylchlorameisensäur-e-ester behandelt. Nach 5 Hinuten gibt man eine gesättigte
Lösung von Ammoniak in Essigsäuren!tril zu und es wird dann die Reaktion bei etwa 25 C während 10 Minuten fortgesetzt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat· konzentriert, wobei man
ein OgI erhält. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, mit ¥asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Anschliessend wird dieser Rückstand einer

133 -

909837/0752

ORIGINAL INSPECTED

dl£

Chromatographie an Silicagel unterworfen, wobei man mit Mischungen aus Aceton und Methylenchlorid (40 - 100 % Aceton) eluiertj wobei man das gewünschte Amid erhält.

(II) Als nächstes wird die im Titel genannte Verbindung hergestellte

Dabei wird das in Beispiel 2 beschriebene Arbeitsverfahren eingehalten, jedoch wird der in Beispiel 2 eingesetzte (5Sj6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9oc-epoxy-PGF. -Methylester jetzt durch das Produkt ersetzt, das nach dem Verfahren gemäss dem oben angegebenen Teil (I) erhalten wurde» Bei der Verwendung dieses Ausgangsmateriales erhält man als Produkt die im Titel genannte Verbindung, welche der Formel I entspricht„

(III) Es wird in gleicher Weise das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wiederholt, jedoch wird der in Beispiel 3 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5S,6R)~5-Jod-9~desoxy-6,9a-epoxy-PGF--Methylester jetzt durch dasjenige Ausgangsmaterial ersetzt, das nach dem oben angegebenen Verfahrensteil (I) erhalten wurde« Auch in diesem Falle erhielt man als Endprodukt die im Titel angeführte Verbindung der Formel Io

B e i s p_l._e__l_

Herstellung des
Methylamides.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I des Reaktions-Schemas A₀ Dabei haben in der Formel I die Substituenten die folgende Bedeutung:

- 134 -

817/0752

steht für eine Gruppierung der Formel

L ist eine Gruppe der Formel - (CHp) -χ-Q veranschaulicht die folgende Struktur A

H OH,

bedeutet eine Gruppierung der Formel

I! CH₃

R^ ist der n-Pentylrest,

V veranschaulicht eine Einfachbindung, W ist eine Methylengruppe, und

X bedeutet die Gruppierung trans-CH=CH-.

(I) Es wurde nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch wurde statt der Lösung von Ammoniak in Eesigsäurenitril, jetzt eine Lösung von Methylamin in Essigsaurem, tril verwendet, und zwar 3 ml einer 3 molaren Kethy1-aminlösung in Essigsäurenitril. Man erhält dabei eine entsprechende Verbindung, welche der Formel III des Reaktions-Schemas A entspricht, nämlich das (5S,6R)-5~Jod-~9-desoxy-6,9cs-epoxy~ -Hethylaniid.

(II) Anschliessend wird jetzt die im Titel genannte Ver bindung hergestellt, indem man das in Beispiel 2 verwendete Verfahren durchführe. Jedoch wird der in Beispiel 2 als Ausgangsniaterial eingesetzte (5S,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9a~epo:cy-PGF-j-IIethylestcr durch das Produkt, des oben angegebenen Teile (I) ersetzt.

- 135 -

809837/0752

ORIGINAL MS^tXJ \ S=D

(III) Es wird in der gleichen Weise gearbeitet, wie dies in Beispiel 3 beschrieben ist, jedoch wird jetzt der in Beispiel 3 als 'Ausgangsmaterial eingesetzte (53.,6R)-5-Jod-9-desoxy-6,9oc~epoxy-PGF..-Methylester durch das-jenige Produkt ersetzt, das nach dem obigen Teil (I) erhalten wurde. Auch in die sem Fall erhält man die im Titel angeführte Verbindung der Formel I.

Beispiel 11

Herstellung des (5E)-9-Desoxy~6,9C^ PGF.-Methylesters.

Die im Titel genannte Verbindung entspricht der Formel I, wobei die Substituenten die in Beispiel 1 angegebenen Bedeutung besitzen.

Es sei in diesem Zusammenhang auf das Reaktions-Schema D verwiesen.

Eine Lösung von 4 mg des in Präparation II hergestellten(5Z)-9-Desoxy-6,9a-epoxy-A -PGF.J-Methylesters in 1 ml einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Hexan mit einem Essigsäure-estergehalt von 25 %, die 0,1 % Triäthylarnin enthält, wird mit etwa 1 mg Jod behandelt, und man lässt diese Lösung bei 25°C während mehreren Stunden stehen. Bei der Dünnschichtchromatographie, die anschliessend an Silicagel durchgeführt wurde, wobei eine Mischung aus Aceton + Hexan im Mischungsverhältnis von 1 : 1 als Laufmittel verwendet wurde, zeigte es sich, dass die Reaktionsmischung die im Titel genannte Verbindung enthielt.

Bei einer Herstellung der im Titel genannten Verbindung im gi*össeren Ausmass konnte diese nach der Dünnschicht-

- 136 ■SWBT77TTT5T

ORIGINAL

Chromatographie an Silicagel isoliert werden, und zwar indem man Platten zur präparativen Dünnschichtchromatographie verwendete .

Es werden die in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsverfahren eingehalten, jedoch wird jetzt die in Beispiel 11 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5Z)-Verbindung durch die entsprechende (5E)-Verbindung ersetzt, d.h. man verwendet als Ausgangsmaterial den nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2 erhaltenen (5E )-9-Desoxy-6, 9a-epoxy-A -PGF.. -Methylester. Man erhält dabei eine Gleichgewichtsmischung, welche sowohl die (5E)-Verbindung als auch die (5Z)-Verbindung enthält. Aus dieser Mischung" wird dann der (5Z)~9-Desoxy-6,9oc-epoxy-A -PGF₁-Methylester isoliert.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

- 137 - j

809837/0752

BEIL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELONSTRfSSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80

Λ'ί

Nummer: Int. Cl.*: Anmeldetag: Offenlegungstag:

C 07 D 307/93

4. März 1978

14. September 1978

Betr.: Patentanmeldung P 28 09 Ί52.2 The Upjohn Company f

- ut'sere Nr. 21 767 -

¹H NMR- SPEKTRUM VOM

(5E) -9 -DEOXY-6, 9oC- EPOXY- t\⁵-PSF^- METUYLESlER

809837/0752

Claims

'J ■'■

Patent a η s ρ r U c h e

1, Knoiäther der Formal I

'C-L-Ri

,V-O-C'

I! Q

in Vielehen

eine Gruppe der folgenden Formeln ist

CH₂

die folgenden Bedeutungen

(1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder -CH₂CH=CH-

oder

CfH₂OH

aufv/eist, wobei in diesen Gruppierungen d eine ganze Zahl in Boreich von 0 bis bedeutet,

R₉ ein V'asserstoi'fatcn, eine Kethylgruppo oder ein Fluoraton darstellt, -wobei die beiden Reste R₀ gleich oder voneinander

S09837/0752 ORIGINAL INSPECTED

verschieden sind, unter der Voraussetzung dass der eine Rest Rp keine Methylgruppe bedeutet, falls der andere Rest R_ ein Fluoratom ist, und

Y entweder eine Valenzbindung darstellt oder eine Gruppierung der Formel -(CHp),- ist, in welcher k 1 oder 2 ist,

Q eine der folgenden Strukturer

0, HH, R₈ OH oder R₈ OH

darstellt, in welchen

Ro ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist,

eine der folgenden Gruppierungen (D -COOR₃ (2) -CH₂OH (?) -CH₂N(R₉)₂ 0 (O Il
-C-N(R₃J₂ oder (5) NH-N
-er Ii

ist, in welchen

R-z die folgenden Bedeutungen:

a) ein Alkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen,

b) ein Cycloalkylrest mit 3-10 Kohlenstoffatomen,

c) ein Aralkylrest mit 7-12 Kohlenstoffatomen,

d) ein Phenylrest,

e) ein Phenylrest der mit 1, 2 oder 3 Chioratomen oder Alkylgruppen mit 1 - 4

Kohlenscox'fatosisn substituiert ist,

·»· 2. —

■ttntrmntr

-NH-CY..

NH-C-CH₃ >

O C

NH-C-CH₃,

CH=N-NH-C-NH₂,

ο Il

(1) -CH-C-R₁₀,

wobei in dieser Gruppierung

R₁₀ der Phenylrest, der p-Broniplienylrest, der p-Bi^phenylylrest, der p-Nitrophenyl™ rest, der p-Benzamidophenylrest odor der

2-Naphtliylrest ist, und FL₁ λ für ein V/asserstof-fato-H oder einen Benzoylrest steht j

809837/0752

(ei) ein Wasserstoff atom oder (η) ein pharmakologisch annehmbares Kation aufweist, und worin

Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis .4 Kohlenstoffatomen ist, und die beiden Reste R_u gleich oder voneinander verschieden sind,

eine der folgenden Gruppierungen 5 R
ι -CgH₂g-CH₃ (ι). I
-C
I O 1
R -Z-U ^) (2) R
I
-C
ι 6 I
R

oder
O) -CH. ^CH₂CH₃

ist, in welchen

C JHU _ ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, wobei 1 bis

5 Kohlenstoffatom dieses Alkylenrestes in der Kette vorliegen, die sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR₁-Rg- und der endständigen Hethvlgruppe befindet, Rc und Rg Wasserstoffatome» Alkylreste mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome darstellen, wobei diese beiden Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter

809837/0752

der Voraussetzung, dass einer der Reste R₅ bzw. Rg nur dann Fluor ist, wenn der andere Rest Wasserstoff oder Fluor ist, und unter der weiteren Voraussetzung dass keiner der Reste Rc- oder Rg

ein Fluoratom bedeutet, wenn Z eine Oxagruppe, also (-0-) darstellt,

Z ein Oxa-atom, also (-0-), oder eine Gruppierung der Formel C.Hp-i darstellt, wobei die Struktur C .Hp.. eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei in dieser Gruppierung 1 bis

6 Kohlenstoffatome in der Kette stehen, die sich zwischen der Gruppierung der Formel CR₅Rg-- und dem Phenylrest befindet,

T ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -ORy-, in welcher R₇ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

ist,

s 0, 1,. 2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, und dass dann wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T gleich oder voneinander verschieden sind,

V eine . Valenzbindung oder eine Methylengruppe bedeutet ,

W eine Gruppierung der Formel ""(CH₂)J₁- ist, in welcher h 1 oder 2 ist, und

X für eine der folgenden Gruppierungen steht

(1) trans-CH=CH-

(2) CiS-CH=CH-

(3) -ChC- oder
(H) -CH₂CH₂-

sowie die niederen Alkanoate der Verbindungen der Formel I.

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(ο

2, Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. eino Gruppierung der Formel

/NH-N
-t\ Il

3. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass f^\ eine Gruppierung der Formel

OH

4. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ' \ eine Gruppierung der Formel

OH

5. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch

^-—-v
gekennzeichnet, dass / R₂] eine Gruppierung der Formel

6. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass f^_rj ι eine Gruppierting der Formel

- 6

909837/0752

ist. 7. Verbindung ist. 9. Verbindung ist. 10. Verbindun£ nach Patentanspruch 1 28Ü9 452 CH₂ gekennzeichnet, dass (r ι
V-/ gekennzeichnet, dass /Γ^Λ
I K₂ / kemizeichnet, dass V eine eine i Gruppierung der Cl
ist. * , ^^J lengruppe bedeutet. • 8. Verbindung OH₂OH nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ,C~^
IK₂ j
\ eine Gruppierung der Formel CL oder 2, dadurch nach Patentanspruch 1 Formel ein.e Gruppierung der oder 2, dadurch Formel j nach Patentanspruch ■Valenzbindung ist, - 7 - 3, dadurch ge- und W eine Methy-

809837/0752 ORIGINAL INSPECTED

ι

11. Verbindung nach Patentanspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel

-(CH₂)_d-C(R₂)₂-

ist, in welcher

d O bis 5 ist und

R₂ ein Viasserstoff atom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt, wobei die beiden Reste R₂ miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung dass einer der Reste R₂

keine Methylgruppebedeutet, wenn der andere Rest R₂ ein Fluoratom ist.

12, Verbindung nach Patentanspruch 3» dadurch ge kennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel

ist und R- eine Gruppierung der Formel -COOR₃ ·

darstellt, wobei in deser Gruppierung R, die in Patentanspruch angegebene Bedeutung besitzt.

13. Verbindung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel

-CH₂-O-CH₂-Y-

ist, in welcher

Y eine Valenzbindung oder eine Gruppe der Formel *(CHphj. bedeutet, in welcher k 1 oder 2 ist.

14. Verbindung nach Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel

-CH₂CH=CH-

15. (5E)-9-Desoxy-6 ,9 ex-ep oxy- Δ ^-PGF.-methylester als Verbindung nach Patentanspruch 12.

9837/0752

a

28Ü9452

16. (5E)-9-Desoxy-6,SKX-epoxy-^ -PGF.-natriumsalz als Verbindung nach Patentanspruch 12.

17. Verbindung nach Patentanspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass L eine Gruppierung der Formel

ist, und I*.. eine Gruppierung der Formel

darstellt, in welcher

L und Rq die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 besitzen.

18· (5E)~9-Desoxy-6j90t.-epoxy-$ -PGF.-amid als Verbindung nach Patentanspruch 17.

19. (5Ej-9-Desoxy-6,9cx-epoxy- Δ -PGF.-methylamid als Verbindung nach Patentanspruch 17·

20. Verbindungen der allgemeinen Formel

H f>2 1

Ifc)l(a)
V-O-C-C —L

C
H
Q

in welcher _Valenz.
(a), (b) und (c) solche Bindungen darstellen, dass dann,

— Q _

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Äff

wenn (a) α ist,sowohl (b) als auch (c) β sind, und dann, wenn (a) β ist,sowohl (b) als auch (c) α sind,

eine Gruppierung der Formeln

oder

bedeutet,

für eine der folgenden Gruppierungen (1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂
'(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder
-CH₂CH=CH-

CfH₂OH

steht, in welchen

d einen Wert von 0 bis 5 darstellt, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom darstellt, wobei die beiden Reste Rp miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der "Voraussetzung dass dann, wenn ein Rest Rp ein Fluoratom ist, der andere Rest Rp keine Methylgruppe darstellt, und

Y eine Valenzbindung oder eine Gruppierung der Formel "(CHp),-, in welcher k 1 oder 2 ist, bedeutet,

für eine der folgenden Gruppierungen

H H

R₃ "

oder R_£

OH

steht, in welchen R_Q ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

/M

eine der folgenden Gruppierungen (D -COOR₃ (2) -CH₂OH (3) pil M / D ^ _M
• — ο ι! 2 v* \ ·^v Q /2 0
Ii
-C-N(R₉)₂ (Λ) oder

NH-N

bedeutet, in welchen

FU die folgenden Bedeutungen;

(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) ein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

(d) ein Phenylrest,

(e) ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

0 0
(f) i/ v^NH-c/ /VNH-C-CH₃ ,

(g)

(h)

11 ~

B098'57/0752

(i)

η

^-CH=N-NH-C-

O (D "CH-C-R

₁₀,

wobei in dieser Gruppierung

R^₀ der Phenylrest, der p-Bromphenylrest, der

p-Bi_.phenylylrest, der p-Nitrophenylrest,

der p-Benzamidophenylrest oder der 2-

Naphthylrest ist, und R-- ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest

bedeutet,

(m) Wasserstoff oder

(n) ein pharmakologisch annelimbares Kation,

besitzt,

Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit

1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei die beiden Reste Rq miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

R, eine der folgenden Gruppierungen

R₅

(1) -C-CgH₂₉-CH₃ Re

809837/0752

(2) -C

AZ

oder
O) -CH. ^CH₂CH₃

Γ -T

darstellt, in welchen

C Hp eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, in welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome in der Kette zu finden sind, welche sich zwischen der Gruppierung der Formel -CRj-Rg- und der endständigen Methylgruppe befindet,

R₁- und Rg Wasserstoff atome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei die Reste R^ und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung dass einer der Reste R^ oder Rg nur dann ein Fluoratomes bedeutet ·, wenn der andere dieser Reste ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der v/eiteren Voraussetzung, dass weder der Rest R^ noch der Rest Rg ein Fluoratom bedeutet , wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,

Z ein Oxa-atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C.H_?. darstellt, wobei die Gruppierung der Formel C .H_p . eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, bei welcher 1 bis einschliesslioh 6 Kohlenstoffatome sich zwischen

309837/0752

2009452

der Gruppierung der Formel CRcRg und dem Phenylring befinden,

T eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluoriaethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₁-,- ist, in welcher Ry ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, und

s 0, 1, 2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung dass jedoch nicht mehr als zwei Gruppen T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen und dass dann, wenn s 2 oder 3 ist die Gruppen T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

V eine Valenzbindung oder eine Methylengruppe darstellt,

¥ eine ^Gruppierung der Formel -(CH₂)J₁-, in welcher h 1 oder 2 ist, bedeutet,

Rp₁ ein Jodatoni, ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Fluoratoin ist, und

X eine der folgenden Gruppen

(1) trans-CH=CH-

(2) CiS-CH=CH-

(3) -C=C- oder

(4) -CH₂CH₃-

da rs te 11t.

en

21. Verbindung/ nach Patentanspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R₂₁ ein Jodatom oder Bromatom ist.

en

22. Verbindung''nach Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass /' Λ eino Gruppierung der Formel

ι "2 /

14 -

8G9837/0752

ORiGfNAL IMSPECTEO

Jl

28Ö9452

HO

L für eine Gruppe der Formel -(CH₂K" steht, Q die folgende Struktur /\

darstellt, ^{H 0H:}

R- eine Gruppe der Formel -COOCH^ ist, Rr den n-Pentylrest bedeutet,
Rp-] ein Jodatom darstellt,

V eine .Valenzbindung bedeutet, ¥ für die Methylengruppe steht, und X trans-CH=CH- bedeutet.

23. (5S_J6R)-5-Jod-9-desoxy-6_J9'T-epoxy-PGP₁-methyl-..ester als die stärker polare Verbindung des Paares an Verbindungen nach Patentanspruch 22.

2k, Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der

Formel I

o-c^^C"^L"^Rl

\* I (D

R₂ )-~W

X-C-R₄

in welcher

809837/0ΤΓ2"

eine Gruppierung der Formeln

oder

(/H₂OH bedeutet,

ein& der folgenden Gruppierungen

(1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder -CH₂CH=CH-

darstellt, in welchen

d einen ¥ert von 0 bis 5 bedeutet, Rp ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder

ein Fluoratom bedeutet, vjObei die beiden Reste Rp miteinander gleich odor voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann wenn der eine Rest Rp ein Fluoratom darstellt, der andere Rest R^ keine Methylgruppe bedeutet,
und

Y eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -(CH₂)_k~, in v/elcher k 1 oder 2 ist, darstellt,

Q eine der folgenden Strukturen

0, H^/XH , Re OH oder Rs OH

veranschaulicht, in welchen

R„ ein Vasserstoffiitom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

... 16 -

809837/0752

28CHU52

R₁ eine der folg (D -COOR₃ (2) -CH₂OH D) -CH₂N(R₉ 0
J I (4) Il
-C-N(R₉) (5) NH-N
-< Π
^N-N

oder

veranschaulicht, in welchen R^ die folgenden Bedeutungen besitzt;

(a) ein Alkylrost mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(b) ein Cycloalkylrest mit 3 Ms einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(d) ein Phenylrest,

(e) ein Phenylrest ,der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

0 0 I! /^

(f) -V yNH-c/ \nh-c-ch₃ ,

(g)

0 (h) -i/ \\nH-C-CH₃,

«■ 17

R 0 9 8 3 7 / 0 7 5 2

ORIGINAL INSPECTED

(i) M T-NH-C-NH₂

O
(j) // XVcH=N-NH-C-NH₂,

/12

ο 28CKU52

ο il

(1) -CH-C-R₁₀,

v/obei in dieser Struktur

R.. Φ der Phenylrest, der p-Broraphenylrest,

der p-Bi^phenylylrestjder p-Nitrophenylrest,

der p-Benzamidophenylrest oder· der 2-Naphthyl-

rest ist,

R.- ein Viasserstoff atom oder den Benzoylrest

veranschaulicht,
(m) ein Wasserstoffatom oder (η) ein pharmazeutisch annehmbares Kation, und vrobei

Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschließaIich 4 Kohlenstoffatomen ist, und die beiden Reste R-. miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

R. für eine der folgenden Gruppierungen

R₅

(1) -C-C₉H₂₉-CH₃
R₆

- Ifi

8098^7/075?

ORIGINAL INSPECTED

9 Ü Π ^r* /

&. ο U 'j 4

oder

O) -CH₂^ ^ CH₂CH₃
H H

steht, in welchen

C H₉ eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, bei welcher 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, die zwischen der Gruppe der Formel -CRcRg- und der endständigen Methylgruppe steht,

Rc und Rg Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome darstellen, wobei die Reste Rj- und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind₉ unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste Rc oder Rg Fluor bedeutet, wenn der andere dieser Reste ein Yiasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder Rf- noch Rg ein Fluoratom darstellt, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,

Z ein Oxasauerstoffatom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C.H_?. darstellt, in

u '•-0

welcher C-H₂- eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, in welcher 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome sich zwischen der Gruppierung der Formel CRj-Rg- und dem Phenylring befinden,

T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethy!gruppe odor eine Gruppierung der

19

809837/0752

ORIGINAL INSPECTED

■? ft

der Formel -OR₇-, in welcher R₇ einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist, und

s O, 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Gruppen T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige einer Alkylgruppe, und dass dann, wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

V eine Valenzbindung oder eine Methylengruppe darstellt,

W eine Gruppierung der Formel -(CHp), -. in welcher h oder 2 bedeutet, ist, und

X eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH-

(2) ei S-CH=CH-

(3) -C=C- oder
(H) -CH₂CH₂-;

bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der folgenden Formol

in welcher

L, Q, R₁, (^y _t R^, V, W und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I

ausgeht, und diese· Verbindung

ΪΟ

8G9837/0752

(a) halogeniert und cyclisiert,
(b) die in Stufe (a) gebildeten Halogenverbindungen der Formeln

H R₂₀

ι η

.V-O-C-C-L-Ri

ι/ W

und

V-O-C C-L-R

R₂ )-- -W H

in welchen^·—..

L, Q, R₁J R₂ j _s Rj, _s V, W und X die gleiche Bedeutung besitzen

wie in Formel I und

R₂₀ ein Jodatom oder Bromatom ist, einer Halogenwasserstoffabspaltung (Dehydrohalogenierung) unter Verwendung eines tertiären Amines unterwirft und

(c) den in Stufe (b) gebildeten Enoläther der Formel I abtrennt.

25. Verfahren nach Patentanspruch 24, dadurch ge kennzeichnet, dass man als tertiäres Amin das 1,S-Di [4«3-Ojnonen~5 verwendet„

I

- 21

26. Verfahren nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin das 1,4-Diazabicyclo-[2-2.2Joctan verwendet.

27. Verfahren nach Patentanspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin das 1,5-Diazabicyclo-L5.4.0Jundecen-5 verwendet.

28. Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis 27i dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher iL· eine Gruppierung der Formel

29. Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel herstellt., in welcher (r₂ ) eine Gruppierung der Formel

30. Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in weicher (οΓ\ eine Gruppierung der Formel

809837/0752

280υ .__

31 ο Verfahren nach einem der Patentansprüche 2m bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher (R₂) eine Gruppierung der Formel

323 Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis

28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For—

mel I herstellt, in welcher (^ \ eine Gruppierung der Formel

CH₂

33ο Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis 28j dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher (r_p ] eine Gruppierung der Formel

34«, Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher (C) eine Gruppierung der Formel

- 23

809837/0752

QM

isprüche 24

35. Verfahren nach einem der Patentansprüche 24 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher [R₂) eine Gruppierung der Formel

CH₂OH

36. Verfahren nach Patentanspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher V eine Valenzbindung veranschaulicht und W eine Methylengruppe darstellt.

37. Verfahren nach Patentanspruch 29» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher L eine Gruppierung der Formel

-(CH₂)_d-C(R₂)₂-

ist, in welcher

d einen Wert von O bis 5 besitzt,

Rp ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, wobei die beiden Reste Ro miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung dass dann, wenn der eine Rest Rp ein Fluoratom ist, der andere Rest R₂

keine Methylgruppe bedeutet.

38. Verfahren nach Patentanspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher L eine Gruppierung der Formel -(CH₂K- ist, und R^ eine Gruppe der Formel -COOR, darstellt, in welcher R, die im Patentanspruch 24 angegebene Bedeutung besitzt.

39. Verfahren nach Patentanspruch 29» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt,

- 24 -

Θ09837/0752

in welcher L eine Gruppierung der Formel

28034

darstelltj in welcher

Y eine Valenzbindung oder eine Gruppierung der Formel )^, in welcher k 1 oder 2 ist, bedeutet*

Verfahren nach Patentanspruch 29, dadurch gekennzeichnet _f dass man eine Verbindung der Formel I herstellt_s in welcher L eine Gruppierung der Formel -CHpCH=CH- ist.

Formel I

41 ο Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der

H .X-L-R₁

o-c·

(D

C
H

in welcher

für eine Gruppierung der Formeln

OH

stehtj

oder

c/h₂oh

25 ~

909837/0752

L eine der folgenden Gruppierungen

(1) -(CH?)_d-C(R₂ )z

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder

(3) -CH₂CH=CH-

ist, in vrelchen d einen Wert von 0 bis 5 besitzt, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom bedeutet, wobei die beiden Reste Ro miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung dass dann, wenn einer der beiden Reste Rp ein Fluoratom ist, der andere dieser beiden Reste Keine Methylgruppe bedeutet, und

Y eine direkte Bindung oder eine Gruppierung der Formel -(CIL,),,.-, in welcher k 1 oder 2 ist,

dL ix

darstellt, Q für eine der folgenden Strukturen Il /\ /x /\

O, H H , R₈ OH, oder R₈ OH steht, in vrelchen Fig >ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich k Kohlenstoffatomen ist,

FL für eine der folgenden Gruppierungen steht (1) -COOR₃ -CH₂OH -CH₂N(Ra)₂

O
Il

(i|) -C-N(Re)₂ oder

NH-N

(2)

26

809837/0752

ORIGINAL INSPECTED

wobei in diesen Gruppierungen R_ eine der folgenden Bedeutungen besitzt;

(a) ein Alkylrest mit 1 - einschliesslich 12 Koh= lenstoffatomen,

(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(ά) ein Phenylrest,

(e) ein mit 1, 2 oder- 3 Chloratomen oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrestj

0 0

, _λ „ „ H F= \ Il

(f) </ Vy-NH-C/ ,VNH-C-CH₃ ,

(g)

(h)

(i) -V \nH-C-NH₂

ν /

-C-NH₂,

- 27

8 09837/0752

ORIGINAL INSPECTED

O) -CH-C-R

ίο >

in welcher

R₁₀ der Phenylrest_f der p-Bromphenylrest, der

p-Bi^phenylylrest, der p-Nitrophenyirest,

der p-Benzamidophenylrest oder der 2-Naph-

thylrest ist, und
R₁₁ ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest

darstellt,

(m) ein Wasserstoffatom oder

(n) ein pharmakologisch annehmbares Kation ist, und

Rq für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die beiden Reste Rq miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

für eine Gruppierung der Formeln
R₅

(1) . -C-C₉H₂₉-CH₃
Re

O) . -QH₂^ /CH₂CH₃
CK

steht, viobei in diesen Formeln

CyEL^ ein-Alkyl unrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist_y wobei 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome dieses

- 28 -809837/07S2

Alkylenrestes sich In der Kette zwischen der Gruppierung der Formel -CR₅Rg- und der endständigen Methylgruppe befinden,

FU und Rg Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei diese Reste miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung dass nur dann einer der Reste Rf- oder Rg ein Fluoratom sein kann, wenn der andere der Reste R₅ oder Rg ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder Rc noch Rg ein Fluoratom darstellt, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (~O~) Ist,

Z für ein Oxa~atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C .H^ . steht, wobei in dieser Gruppierung C.H_? . eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome dieser Alkylengruppe sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR^Rg- und dem Phenylrest befinden,

T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₇-, in welcher R₇ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, darstellt,

s Ö, 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Voraussetzung dass nicht mehr als zwei Gruppen T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass dann wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

V eine Valenzbindung oder eine Methylengruppe bedeutet,

- 29 -

B09837/07B2

Z6ÜP452

W eine Gruppierung der Formel -(CHpK- darstellt,

in welcher h 1 oder 2 ist, und X für eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH-

(2) ess-CH-CH-

(3) -CsC- oder {k) -CH₂CH₂-;

steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der folgenden Formel

0H

ausgeht, in v/elcher

L, Q, R₁, (kz) , R^, V, ¥ und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, und

(a) diese Verbindung halogeniert und cyclisiert,

(b) die in Stufe (a) gebildeten Halogenverbindungen der Formeln

H R20 I I
t V-O-C-- -C-L-Ri I I W H X-C-R₄ Il Q

und in welchen

L, Q, PL, (RzJ , R_fi , V, W und X die gleiche Bedeutung wie in Formel Bromatorn ist.

wie in Formel I besitzen und Rp₀ ein Jodatom oder

ORIGINAL INSPECiSD

7 P π ο. /. ς 9

einer Halogenwasserstoffabspaltung mit Hilfe eines Reagenses unterwirft, das aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbenzoat, Kaliumbenzoat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Natriumtrifluoracetat, Kaliumtrifluoracetat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarfoonatp Silberacetat und Tetra-alkylammoniuinperoxide der Formel (R₁₂)^NO₂ umfasst, wobei in dieser Formel R-J₂ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei sich der Enoläther bildet, und
(c) das gebildete Produkt der Formel I isolierte

42ο Verfahren nach Patentanspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens zur Abspaltung des Halogenwasserstoffes Kaliumperoxid verwendet,

43ο Verfahren nach Patentanspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reagens zur Abspaltung des Halogenwasserstoffes Kaliumcarbonat verwendet₀

44o Verfahren nach einem der Patentansprüche 41 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher R.. eine Gruppierung der Formel

/NH-N

45« Verfahren zur Herstellung einer Ketoverbindung der Formel OH

.V 0
-W-C-CH₂-L-Ri

X-C-R₄
Il
Q

- 31 -·

809837/0752

ORsGiNAL INSPECTED

in welcher

Re J eine der folgenden Gruppierungen

oder

(/H₂OH

darstellt,

eine Gruppierung der Formeln

(1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder -CH₂CH=CH-

ist, in vrelchen

d einen Wert von O bis 5 besitzt, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratoin bedeutet, wobei die beiden Reste Rp miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung dass dann, v/enn einer der beiden Reste Rp ein Fluoratom darstellt, der andere Rest Rp keine Methylgruppe bedeutet,
und

γ eine .Valenzbindung oder eine Gruppierung der Formel "(CHp^k""* ⁱⁿ welcher k 1 oder 2 ist, darstellt,

Q für eine der folgenden Strukturen steht:

0, /\ , *C^OH ^oder Rs OH

32 -

809837/0752

in welchen

Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit

1 bis einschliesslich k Kohlenstoffatomen darstellt j

eine Gruppierung der Formeln

(1) -COOR₃

(2) -CH₂OH

(3) -CH₂N(Rs)₂

il

(4) -C-N(Ra)₂ oder

(5)

NH-N

bedeutet, in welchen R^ eine der folgenden Bedeutungen besitzts

(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(b) ein Cycloalkylrest mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) ein Aralkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(d) der Phenylrest,

⁰ ° (f) </ \y_NH-c/ X-NH-C-CH₃

33

809837/0752

// Wc¹//

O ο η ο /

Lυ υ ' h

Il

NH-C-CH₃,

NH-C-NH;

CH=N-NH-C-NH

O (1) -CH-C-R₁₀,

wobei in dieser Gruppierung R₁₀ der Phenylrest, der p~Bromphenylrest,

der p-Bi^phenylylrest, der p--Nitrophenylrest, der p-Benzamidophenylrest oder der 2~Naphthylrest ist, und ein Wasserstoff atom oder der Benzoylrest ist,

(m) ein Wasserstoffatom, oder

(n) ein pharmazeutisch annehmbares Kation,

ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist,

ORIGINAL INSPECTED

wobei die beiden Reste Rq miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

für eine der folgenden Gruppierungen R₅

a) -C-C H CU
u v,qn2g-ori3

R₆

oder
(3) -CH;= /CH₂CH₃

stehtj in welchen die Gruppierung der Formel C Hp eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome dieser Alkylenkette sich in einer Kette befinden, die zwischen der Gruppierung der Formel -CR₅Rg- und der endständigen Methylgruppe steht,

Rc und Rg Wasserstoffatome, Alkylrestemit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten9 und diese Reste R_r und Rg mit·= einander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste Rn oder Rg ein Fluoratom sein darf, wenn der andere der Reste R_K oder R^- ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder R_r noch Rg ein Fluoratom sein dar£ wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,

35

609837/0752

Z für ein Oxa-atom der Formel (-O-) oder eine Gruppierung der Formel C .H_?. steht, wobei die Gruppierung der Formel C.H_?. entweder eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome dieser Alkylengruppe sich zwischen der Gruppierung der Formel -CR₁-Rg- und dem Phenylring befinden,

T für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethy3.gru.ppe oder eine Gruppierung der Formel -OR₇-, in v/elcher R₇ ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, steht, und

s 0, 1, 2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Reste T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, und dass dann wenn s 2 oder 3 ist, die Reste T miteinander gleich oder- voneinander verschieden sind,

V eine .Valenzbindung . oder eine Methylengruppe ist,

¥ für eine Gruppierung der Formel -(CH₂)_h-, in welcher h 1 oder 2 ist, steht, und

X eine der folgenden Gruppierungen

(1) trans-CH=CH-

(2) CiS-CH=CH-
O) -C-C- oder
(4) -CH₂CH₂-bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsinatcrial eine

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ORiGiIMAL !M3P£CTED

Verbindung der Formel I

/C-L-Ri
,G-C^

(D

X-C-R₄

Il
Q

verwendet, in welcher

L, Q, R₁, (^R ₂) ♦ ^RZ(.» ^v' ^ ^und· ^{x die} gleiche Bedeutung besitzen wie vorstehend angegeben,'

und dass man

(a) die Verbindung der Formel I einer sauren Hydrolyse unterwirft und

(b) das gewünschte Produkt isoliert.

46c Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der

Formel I

.0-C'

.X-L-R₁

(D

-W
X-C-R₄

I!

in v/elchem

eine der folgenden Strukturen

OH

CH,

809837/0752

oder

(/H₂OH bedeutet,

L für eine der folgenden Gruppierungen

(1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- oder

(3) -CH₂CH-CH-

steht, in welchen

d einen Wert von 0 bis 5 besitzt, R,-, ein Wasserstoffatora, eine Methylgruppe oder ein Fluor-atoffi darstellt, wobei die beiden Reste Rp miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass dann.,wenn der eine Rest R₂ ein Fluoratom ist, der andere Rest R₉ keine Mathyl^ruppe bedeutet₃ und

Y eine Valenzbindung oder eine Gruppierung der Formel -(CH₂)_k~, in welcher k 1 oder 2 ist, veranschaulicht,

Q für eine der folgenden Strukturen

ι
0, HH, Rr "OH oder Rg OH

steht, in welchen

Rg ein Wasscrstoffatoia oder eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich k Kohlenstoffatomen be deutet,

R.| eine der folgenden Gruppierungen
(1.) -COOR₂
(2) -CH₂OH

ß09837/n752

(3) -CH₂N(Rs)₂

(4) -C-N(Rg)₂ oder

ist, v.'obei in diesen Gruppierungen IU eine der folgenden Bedeutungen "besitzt:

(a) eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(b) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) eine Aralkylgruppe mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

(d) der Phenylrest,

(f) f\

0 0

NH-C/ /VNH-C-CH₃ ,

O
(h) // NVNH-C-CH₃,

(i ) /^ y-NH-C-N

·- 39

«09837/0752

ORIGINAL INSPECTED

UCr

28C9452

(.P

CH=N-NH-C-NH₂,

(k)

Il

(1) -CH-C-R₁₀,

wobei in dieser Gruppierung R.JQ der Phenylrest, der p-Bromphenylrest,

der p-Bi^phenylylrest, der p-Nitrophenyl-

rest, der p-Benzamidophenylrest oder der

2-Naphthylrest ist, und R₁₁ ein Wasser stoff atom oder den Benzoyl-

rest bedeutet,

(m) ein Wasserstoffatom, oder

(n) ein pharmakologisch annehmbares Kation,

und wobei Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, und die beiden Reste Rq miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

eine der folgenden Gruppierungen R₅

(1) -C-C₉H₂₉-CH₃ Ro

(2)

oder

»

309837/075

ORiG!MAL INSPECTED

Ψΐ

2S00452

O) -CH₂.^ ^^ CH₂CH₃
H-"^C"^H

ist, wobei in diesen Gruppierungen

C H₂ ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen ist, wobei 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome dieses Restes sich in der Kette befinden, welche zwischen der Gruppierung der Formel -CR,-Rg- und der endständigen Methylgruppe steht,

Rp- und Rg Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei die Reste Rc- und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, und unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der Reste R_c oder R,- ein Fluoratom sein darf, wenn der andere der Reste R₁- oder R,- ein Wasserstoff-

o ο

atom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder Rf- noch Rg ein Fluoratom sein darf, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,

Z ein Oxa-atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C-H₉. ist, wobei die Gruppe der Formel C.Hp- eine Valenzbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in dieser Alkylengruppe sich 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatom e zwischen der Gruppierung der Formel -CR^Rg und dem Phenylring befinden,

T ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom_s die Trifluormethy!gruppe oder eine Gruppierung der Forme]. -OR₇- ist, in v/elcher R₇ für einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen steht, und

s 0, 1, 2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung,

- 41 -

AL INSPECTED

280^452

dass nicht mehr als zwei Gruppen T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylresten, und dass dann wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen T miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

V eine Valenzbindung oder eine Methylengruppe ist,

W eine Gruppierung der Formel -(CHp),- darstellt, in welcher h 1 oder 2 ist, und

X für eine der folgenden Gruppen

(1) trans-CH=CH-

(2) CiS-CH=CH-
O) -C=C- oder
(4) -CH₂CH₂-steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel

ausgeht, in welcher

L, Q, R.., Tr₂i , R., V, ¥ und X die in Formel I angegebene ^"Bedeutung besitzen, und

(a) diese Verbindung in einer Lösung, die eine katalytische Menge an Jod enthält, zu einer Mischung in das Gle.ichgevn.cht bringt, die aus der als Ausgangsniaterial eingesetzten Verbindung der obigen Formel und dem Enoläther-Endprodukt der Formel I besteht, und

$09837/0752

28C-.V52

(b) die Mischung in ihre Komponenten auftrennt.

47° Verfahren zur Herstellung eines Enoläthers der

Formel

in welchem

^₂ j eine der folgenden Strukturen

oder

bedeutet,

eine der folgenden Gruppierungen

(1) -(CH₂)_d-C(R₂)₂

(2) -CH₂-O-CH₂-Y- _oder -CH₂CH-CH-

C/H₂OH

darstellt, in welchen

d einen Wert von 0 bis 5 besitzt,

Rp ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder ein Fluoratom ist, wobei die beiden Reste Rp miteinander gleich oder voneinander verschieden

"·■ h 3

809837/0752

sind, unter der Voraussetzung, dass dann wenn einer der Reste R ein Fluoratom bedeutet, der andere Rest R₂ keine Methylgruppe bedeutet_a

Y eine Valenzbindung oder eine Gruppierung der Formel -(CHp)_k~, in welcher k 1 oder 2 ist, darstellt,

Q eine der folgenden Strukturen

0, ' H^y\ , rT ^XOH oder _R; _0H

bedeutet, in v/eichen

R₈ für ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis eins chli es such 4 Kohlenstoffatomen steht,

^R1 eine der folgenden Gruppierungen (D -COORs (2) -CH₂OH (3) -CH₂N(Rg)₂ 0
IL _{N p N} (4) • NH-N
<< Il oder (5)

bedeutet, in welchen

R₇ eine der folgenden Bedeutungen besitzt:

(a) ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslicli 12 Kohlenstoffatomen,

(b) ein Cycloalkylrest nit 3 bis einschliesslich 10 Kohlenstoffatomen,

(c) ein Arnlkylrest mit 7 bis einschliesslich 12 Kohlenstoffatomen,

809837/0752

(d) der Phenylrest,

(e) ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratoinen oder einer Alkylgruppe mit 1 bis eirischliesslich k Kohlenstoffatomen substituiert ist,

NH-C-CH₃ ,

Il

NH-C-CH₃,

CH=N-NH

0 -C-NH₂,

Il

(1) -CH-C-R₁₀,

wobei in dieser Gruppierung R-. Q äex- Phenylrest. j der p-Broijiphenylrest, der p-Bixphenylylrest, der p-rlitroplienyl-

- 45 „

8098^7/0752

ORIGINAL INSPECTED

kb

rest, der p-Benzamidophenylrest oder der 2--Naphthylrest ist, und

R₁V. für ein Wasserstoff atom oder den Benzoylrest steht,

(m) ein Wasserstoffatom oder

(n) ein pharmakologisch annehmbares Kation, und

Rq ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die beiden Reste Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

für eine der folgenden Gruppierungen

R₅

(1) -C-C₉H₂₉-CH₃
Rg

R₅
(2) -C-

oder

(3) -CH* CΗ«CH₃

steht, wobei in diesen Gruppierungen

C IL, ein Alkylenrest mit 1 bis einschliesslich S f (-ψ

Kohlenstoffatom.cn ist, von denen 1 bis einschliesslich 5 Kohlenstoffatome sich in der Kette befinden, welche zwischen der Gruppierung der Formel -CR₁-Rg-" und der endständigen Hethylfcruppe steht,

- /,-6 809837/0752

IQiNAL INSPECTED

R₁- und Rg Wasserstoff atome, Alkylgruppen mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen oder Fluoratome bedeuten, wobei die Reste R_r und Rg miteinander gleich oder voneinander verschieden sind, unter der Voraussetzung, dass nur dann einer der beiden Reste R(- oder Rg ein Fluoratom sein darf, wenn der andere der beiden Reste R₅ oder Rg ein Wasserstoffatom oder ebenfalls ein Fluoratom ist, und unter der weiteren Voraussetzung, dass weder Rj- noch Rg ein Fluoratom sein darf, wenn Z eine Oxagruppe der Formel (-0-) ist,

Z für ein Oxa-atom der Formel (-0-) oder eine Gruppierung der Formel C.H₀. steht, wobei die Gruppierung der Formel C .H₀.. eine Valenzbindung oder eine Alkylongruppe mit 1 bis einschliesslich 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatome dieser Alkylengruppe sich zwischen der Gruppierung der Formel ' -CR^Rg- und dem Phenylring befinden,

T einen Alkylrest mit 1 bis einschliesslich k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Gruppierung der Formel -OR,-,- bedeutet, in welcher Ry eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, und

s 0, 1, 2 oder 3 ist, unter der Voraussetzung, dass nicht mehr als zwei Substituenten T eine andere Bedeutung besitzen als diejenige von Alkylgruppen, und dass dann wenn s 2 oder 3 ist, die Gruppen ΐ entweder miteinander gleich oder voneinander verschieden sind,

V eino Valenzbindung oder eine Methylengruppe bedeutet ,

VJ eine Gruppierung der Formel -(CKp), - darstellt, in welcher h 1 oder 2 ist, und

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ORIGINAL INSPECTED

ils

X für eine der folgenden Gruppen 2809452

(1) trans-CH=CH-(?) ei s-CH-CH-(3) -C-C- oder (M -CH₂CH₂-steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel I

o_C

X-C-R₄

Il

ausgeht, in welcher

L, Q₁ Rw., ^R₂ j , Rj_x, V, ¥ und X die gleiche Bedeutung besitzen, wie .vorstehend angegeben,

(a) diese Verbindung der Formel I in einer Lösung, welche eine katalytische Menge an Jod enthält, zu einer Mischung in das Gleichgewicht bringt, welche aus der Aua&anfisverbindung der Formel I und dem Enolätherprodu.kt der obigen Formel besteht , und

(b) die Komponenten dieser Mischung auftrennt.

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