DE2809211A1

DE2809211A1 - Antimycotic N-naphthyl-methyl-cinnamyl-amine derivs. - prepd. e.g. by reacting aminomethyl-naphthalene derivs. with cinnamyl halide

Info

Publication number: DE2809211A1
Application number: DE19782809211
Authority: DE
Inventors: Daniel Dr Berney
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-03-03
Filing date: 1978-03-03
Publication date: 1979-09-06

Abstract

New N-(3-phenyl-2-propenyl)-naphthylmethylamine derivs. are of formula (I) and their salts. In (I), R1 is H or alkyl; R2 is cycloalkylalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl or cycloalkyl; R3 is H or lower alkyl; and R4-R7 are H, halogen, CF3, OH, NO2, lower alkyl or lower alkoxy. (I) have antimycotic activity after local or oral admin. Activity is found when (I) are applied topically as a 0.1-0.6% soln. in polyethylene glycol once daily for 7 days in the guinea pig skin mycosis model. Oral activity is found in the guinea pig Trichophytosis model when (I) are administered in a dosage of ca. 50-100 mg./kg.

Description

(2-Propenyl ) -(1 naphthylmethyl) -aminderivate, (2-propenyl) - (1 naphthylmethyl) amine derivatives,

ihre Verwendung und Herstellung (2-Propenyl) - (l-naphthylmethyl) -aminderivate, ihre Verwendung und Herstellung Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel worin R1 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R2 für eine Cycloalkylalkyl-, eine Alkyl-, eine Alkenyl-, eine Alkinyl-oder eine Cycloalkylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R4, R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, die Hydroxy-, die Nitro-, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen organischen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.Their Use and Production (2-Propenyl) - (l-naphthylmethyl) -amine derivatives, their use and production The invention relates to new organic compounds of the formula where R1 is hydrogen or an alkyl group, R2 is a cycloalkylalkyl, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl or a cycloalkyl group and R3 is hydrogen or a lower alkyl group and R4, R5, R6 and R7 are identical or different and each represent hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, the hydroxy, the nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, and their acid addition salts and processes for the preparation of these new organic compounds and their acid addition salts and their use.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) eine Verbindung der Formel worin R1, R2, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit elner Verbindung der Formel worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen und X für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, oder b) in eine Verbindung der Formel worin R1, R3, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, die Gruppe R2 einführt oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1, R2, R3, 4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, hydriert, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin 2 R2, R3, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, einer Wasserabspaltunc unterwirft und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by a) a compound of the formula in which R1, R2, R6 and R7 have the above meanings with a compound of the formula in which R3, R4 and R5 have the above meanings and X stands for a group which can be split off, or b) into a compound of the formula in which R1, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meanings, introduces the group R2 or c) for the preparation of compounds of the formula in which R1, R2, R3, 4, R5, R6 and R7 have the above meanings, compounds of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meanings, hydrogenated, or d) for the preparation of compounds of the formula in which 2 R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meanings, compounds of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meanings, are subjected to elimination of water and the compounds of the formula I obtained are optionally converted into their acid addition salts.

Die erfindungsgemäße Variante a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanoi, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Xther wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylarnid wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalikarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt.The variant a) according to the invention can, for example, in one under the reaction conditions inert solvent such as a lower alkanol, for example Ethanoi, optionally mixed with water, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a cyclic ether such as dioxane, or a carboxylic acid dialkyl amide such as dimethylformamide. The reaction temperatures are between Room temperature and boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature. The process is expediently carried out in the presence of an acid binder, for example Alkali carbonate such as sodium carbonate.

Das Verfahren b) kann nach an sich bekannten Alkylierungsmethoden ausgeführt werden, z.B. durch direkte Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Schwefelsäureester, sowie auch durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgender Reduktion. Diese reduktive Alkylierung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol löst oder suspendiert, das entsprechende Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen läßt, und anschließend nach an sich bekannten Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid wie NaBH4 oder LiAlH4, wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z.B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als LösunYsmittel und Reduktionsmittel.Process b) can be carried out by alkylation methods known per se can be carried out, e.g., by direct alkylation with an alkylating agent, e.g. with an alkyl halide or sulfuric acid ester, as well as by alkylation with an aldehyde and subsequent reduction. This reductive alkylation can be carried out, for example, by a compound of formula IV in one Solvent inert under the reaction conditions, e.g. in a lower alcohol dissolves or suspends such as methanol, the corresponding aldehyde is added, whereby one the reaction is preferably carried out at an elevated temperature, in particular at the boiling point the reaction mixture can run off, and then by methods known per se reduced, for example with a complex hydride such as NaBH4 or LiAlH4, where the solvent and the temperature range can be different depending on the type of reduction can. In the case of direct reductive alkylation, formic acid, for example, is used in the Reaction as a solvent and reducing agent at the same time.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.The reaction is preferably carried out at elevated temperature, in particular carried out at the boiling point of the reaction mixture.

Die Verfahrensvariante c) kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B.Process variant c) can be carried out, for example, by a compound of the formula V is inert under the reaction conditions Solvents e.g.

in einem niederen Alkohol wie Methanol oder äthanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, in Pyridin oder in einem Ester wie Essigsäureäthylester löst und nach bekannten Methoden hydriert, z.B. unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium oder Platin, das vorzugsweise auf einem Trägermaterial wie BaSO4 oder CaC03 aufgebracht ist. Die Katalysatoren können auch durch eine Vorbehandlung z.B. mit Bleisalzen vergiftet sein (Lindlar-Katalysatoren).in a lower alcohol like methanol or ethanol, in a chlorinated one Hydrocarbons such as methylene chloride, in pyridine or in an ester such as ethyl acetate dissolves and hydrogenated by known methods, e.g. using a catalyst such as palladium or platinum, which is preferably on a carrier material such as BaSO4 or CaC03 is applied. The catalysts can also be pretreated e.g. being poisoned with lead salts (Lindlar catalysts).

Die Wasserabspaltung nach Verfahrensvariante d) kann z.B.The elimination of water according to process variant d) can e.g.

mit einem wasserabspaltenden Mittel wie einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, einer organischen Säure wie Nethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einem anorganischen oder organischen Säureanhydrid oder Säurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei der Verwendung von Säurehalogeniden kann ein Uberschuß derselben als Reaktionsmedium veendet werden, wobei man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels wie eines tert.Amins, beispielsweise Trialkylamin oder Pyridin, durchführt. Die Reaktionstemperaturen können je nach den Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen schwanken und liegen beispielsweise zwischen -10 und +1800 C. Die Wasserabspaltung kann auch mit Hilfe von Polyphosphorsaure bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 C durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel anorganische Säuren wie Phosphorsäure, organische Säuren wie Essigsäure oder ein Ueberschuß von Polyphosphorsäure verwendet werden kann. Aus dem Pveaktionsgemiszh kann das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und nöLigenfalls gereinigt werden.with a dehydrating agent such as an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, an organic acid such as nethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, an inorganic or organic one Acid anhydride or acid halide in an inert under the reaction conditions Solvent to be carried out. When using acid halides can an excess of the same can be used as the reaction medium, whereby the reaction in the presence of an acid binder such as a tertiary amine, for example trialkylamine or pyridine. The reaction temperatures may vary depending on the reaction conditions vary within wide limits and are, for example, between -10 and +1800 C. The elimination of water can also be done with the help of polyphosphoric acid at temperatures between 80 and 1200 C are carried out, with inorganic solvents Acids such as phosphoric acid, organic acids such as acetic acid or an excess of Polyphosphoric acid can be used. The reaction product can be obtained from the reaction mixture isolated and, if necessary, purified by methods known per se.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.The compounds of the formula I can be converted into their acid addition salts and vice versa.

Bei der Herstellung von cis-Verbindungen können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.Mixtures of isomers can be obtained in the preparation of cis compounds which can be separated according to methods known per se.

Die durch Rl und R2 dargestellten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und besitzen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Metnylgruppe. Die durch R2 symbolisierten Alkenyl- oder Alkinylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe. In der durch R2 symbolisierten Cycloalkylalkylgruppe besitzt der Ccloalkylteil vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 bis 4 und der Alkylteil vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die durch R2 dargestellte Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 5 bis 6 Kohlenstoffatome. Die durch R3 dargestellte niedere Alkylgruppe besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff-atome und bedeutet insbesondere die Nethylgruppe. Die durch Ad bis R dargestellten niederen Alkyl- und Alkoxygruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 3 aonlenstoffatome. Pa logen steht für Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.The alkyl groups represented by R1 and R2 can be straight-chain or be branched and preferably have 1 to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms and mean, for example, the methyl group. By Alkenyl or alkynyl groups symbolized by R2 preferably have 3 to 6, in particular 3 or 4 carbon atoms and mean, for example, the allyl group. In the through The cycloalkylalkyl group symbolized by R2 preferably has the third cycloalkyl part to 6, in particular 3 to 4 and the alkyl part preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms. The cycloalkyl group represented by R2 preferably has 3 to 6, especially 5 to 6 carbon atoms. The lower represented by R3 Alkyl group preferably has 1 to 3 carbon atoms and means in particular the methyl group. The lower alkyl and alkoxy groups represented by Ad to R preferably have 1 to 3 carbon atoms. Log stands for fluorine, chlorine or bromine, preferably for fluorine or chlorine.

In den Verbindungen der Formel III steht X beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit l bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsurfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Tosyloxy.In the compounds of the formula III, X is, for example, halogen, especially for chlorine or bromine, an organic sulfonyloxy radical with 1 to 10 Carbon atoms, for example alkylsulfonyloxy, preferably with 1 to 4 carbon atoms such as methylsulfonyloxy, or an alkylphenylsurfonyloxy radical, for example with 7 to 10 carbon atoms such as tosyloxy.

Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler und oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Haut- mykose-Modell am tleerschweinchen nachgewiesen werden.The compounds of the formula I have advantageous chemotherapeutic properties Properties, in particular when used locally and orally, they show an antifungal Effect. This effect was confirmed by in vitro studies using various Genera and species of mycetes as well as in vivo on experimental skin mycosis model can be detected on the guinea pig.

Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben, Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1 bis 0,6 % festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am rieerschweinchen-Trichoph;'tie-Model in einem Dosisbereich ab ca. 50 bis 100 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.In this model, the substance is absorbed in polyethylene glycol and rubbed on the infected skin surface once a day for 7 days, The antifungal effect could be determined from a concentration of 0.1 to 0.6% will. Oral efficacy was assessed in vivo using the guinea pig Trichoph; tie model detected in a dose range from about 50 to 100 mg / kg body weight.

Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer 'äglicho Dosis von ca. 500 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineres Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungmäßig die gleiche Wirksarseit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Ilydrogenfumarate und Naphthalin-l,5-di-sulfonate.For the application, the dose to be administered depends on the one used Compound and the mode of administration as well as the type of treatment. One receives at larger mammals satisfactory results when administered with an aglicogenesis Dose of approx. 500 to 2000 mg. This amount can, if necessary, be correspondingly smaller Doses can be given two to four times a day or in the form of a sustained release. The connections of formula I can be in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable Acid addition salts can be used, the salts being of order of magnitude the same We have the corresponding free bases in effectiveness. Suitable acid addition salts are the hydrochloride, Ilydrogenfumarate and naphthalene-1,5-disulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden.The compounds of the formula I can be administered orally or parenterally will. When preparing appropriate forms of administration, the compounds of formula I with appropriate carriers and auxiliaries such as lactose, corn starch, Talc, magnesium stearate, etc. are mixed.

Die Verbindungen der Formel 1 können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.The compounds of formula 1 can also be in the form of ointments or Tinctures are administered.

Zu den Ausgangsverbindungen der Formel II kann man beispielsweise gelangen, indem man eine Verbindung der Formel worin R1, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen und Y für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel H2N-R2 VIII worin R2 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.The starting compounds of the formula II can be obtained, for example, by adding a compound of the formula in which R1, R6 and R7 have the above meaning and Y is halogen, is reacted in a manner known per se with a compound of the formula H2N-R2 VIII in which R2 has the above meaning.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin Rl, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese dann anschließend reduziert, z.B. mit einem komplexen Hydrid wie NaBH4.The starting compounds of the formula IV are new and can be obtained by adding a compound of the formula wherein Rl, R6 and R7 have the above meaning with a compound of the formula wherein R3, R4 and R5 have the above meanings, to a compound of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meaning, reacted and then subsequently reduced, for example with a complex hydride such as NaBH4.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel worin R4. und R5 obige Bedeutung besitzen, und einer Verbindung der Formel R3-CliO XIII worin R3 obige Bedeutung besitzt, unter den Reaktionsbedingungen einer Mannich Reaktion umsetzt.The starting compounds of the formula V are new and can be obtained by combining a compound of the formula II with a compound of the formula wherein R4. and R5 have the above meaning, and a compound of the formula R3-CliO XIII in which R3 has the above meaning, under the reaction conditions of a Mannich reaction.

Zu den Ausgangsprodukten der Formel VI kann man gelangen, indem man die Carbonylgruppe von Verbindungen der Formel worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 obige Bedeutung besitzen, reduziert.The starting materials of the formula VI can be obtained by removing the carbonyl group of compounds of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meaning, reduced.

Die Verbindungen der Formel XIV können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, und einer Verbindung der Formel XIII unter den Bedingungen einer Mannich Reaktion umsetzt.The compounds of the formula XIV can be obtained by combining a compound of the formula II with a compound of the formula in which R4 and R5 are as defined above, and a compound of the formula XIII is reacted under the conditions of a Mannich reaction.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, but are not intended to limit their scope in any way, all temperature data are given in degrees Celsius.

Beispiel 1: trans-cinnamyl-methyl-('l-naphthylmethyl)-amin (Verfahren a): Zu einem Gemisch von 1,42 g Methyl-(l-naphthylmethyl)aminhydrochlorid, 2,89 g wasserfreiem Natriumkarbonat und 10 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur 1,25 g Cinnamylchlorid zugetropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Eindanipfrückstand wird in Toluol gelöst, mehrmals mit 0,2 % Chlorwasserstoffsäure gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt, wobei man die Titelverbindung vom Kp. 162 - 1670 (0,015 Torr) erhält.Example 1: trans-cinnamyl-methyl- ('l-naphthylmethyl) -amine (method a): To a mixture of 1.42 g of methyl (l-naphthylmethyl) amine hydrochloride, 2.89 g of anhydrous sodium carbonate and 10 ml of dimethylformamide are at room temperature 1.25 g of cinnamyl chloride were added dropwise. After stirring at room temperature for 18 hours filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is evaporated in toluene dissolved, washed several times with 0.2% hydrochloric acid and after drying concentrated over sodium sulfate, whereby the title compound of bp 162-1670 (0.015 Torr).

Die Base wird mit isopropanolischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid überführt.The base is poured into the isopropanolic hydrogen chloride solution Hydrochloride transferred.

Fp. 177 - 1790 (aus Propanol).Mp. 177-1790 (from propanol).

Analog wie im Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2 bis 22): Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.Analogously to that described in Example 1, the following compounds can also be used of formula I are obtained (Examples 2 to 22): Example R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.

2 H CH3 H 4-Cl H H H trans 209-212° (Hydrochlorid) 3 H CH3 H 4-CH3 H H H " 207-211° (Hydrochlorid) 4 H CH3 H 4-F H H H " 191-206° (Hydrochlorid) 5 H CH3 H 4-Cl H H " 187-192° (Hydrochlorid) 6 H CH3 H 4-OCH3 H H H " 193-196° (Hydrochlorid) 7 H CH3 H H H 2-OH H " 197-199° (Naphtalin-1,5-disulfonat) 8 H CH(CH2)2 H H H H H " 225-230° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 9 H CH3 H H H 2-CH3 H " 204-208° (Hydrochlorid) 10 CH3 CH3 H H H H H " 213-215° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 11 H CH3 H 2-F H H H " 176-181° (Hydrochlorid) 12 H CH3 H 2-Cl H H H " 178-181° (Hydrochlorid) 13 H CH3 H 4-OH H H H " 196-200° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 14 H C2H5 H H H H H " 127-129° (Hydrogenfumarat) 15 H CH3 H H H 4-Cl H " 198-208° (Hydrochlorid) 16 H CH3 H H H 4-CH3 H " 197-201° (Hydrochlorid) 17 H CH3 H H H 2-OCH3 H " 248-250° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 18 H CH3 H H H 4-OCH3 H " 211-214° (Hydrochlorid) 19 H CH3 H H H H H cis Ö1x) 20 H CH3 H 4-F H H H cis Ö1x) 21 H CH3 H 4-Cl H H H cis 41-42° (Base) 22 H CH2-CH=CH2 H H H H H trans 95-103° (Hydrchlorid) NMR-Spektrum für Beispiel 19 CDCl3/RT/TMS):#=8,3(m,1H), #=7,2-8,0(m,11H), #=6,60(m,1H), #=5,90(m,1H), #=3,90(s,2H), #=3,35(m,2H), C=2,25(s,3H). (s = Singlett, m = Multiplett) NMR-Spektrum für Beispiel 20 (CDCl/RT/TMS):#=8,3(m,1H), #=6,8-7,9(m,10H), #=6,55(m,1H), #=5,90(m,1H), #=3,90(s,2H), #=3,3(m,2H), #=2,25(s,3H) Beispiel 23: trans-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthalynmethyl)amin (Verfahren b): a) trans-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-(1-naphthalynmethyl)-amin: In einem Reaktionsgefäß mit Wasserabscheider werden 10 g 1-Amin@ methylnaphthalin. und 9,55 g p-Fluorzimtaldehyd in 150 ml Benzo so lange auf Rückfluß erhitzt, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Danach wird abgefühlt und zur Trockne eingeengt. 5,78 g dieser Schiffbase in 60 ml Methanol werden nach Erwärmen auf 50° unter kräftigem Rühren mit 1,51 g festem NaBH4 in mehreren Portionen versetzt und anschließend 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt.2 H CH3 H 4-Cl H H H trans 209-212 ° (hydrochloride) 3 H CH3 H 4-CH3 H H H "207-211 ° (hydrochloride) 4 H CH3 H 4-F H H H" 191-206 ° (hydrochloride) 5 H CH3 H 4-Cl H H "187-192 ° (hydrochloride) 6 H CH3 H 4-OCH3 H H H" 193-196 ° (hydrochloride) 7 H CH 3 H H H 2 -OH H "197-199 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 8 H CH (CH 2) 2 H H H H H "225-230 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 9 H CH3 H H H 2-CH3 H" 204-208 ° (hydrochloride) 10 CH3 CH3 H H H H H "213-215 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 11 H CH3 H2-F H H H "176-181 ° (hydrochloride) 12 H CH3 H 2-Cl H H H" 178-181 ° (hydrochloride) 13 H CH3 H 4-OH H H H "196-200 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 14 H C2H5 H H H H H" 127-129 ° (Hydrogen fumarate) 15 H CH3 H H H 4-Cl H "198-208 ° (hydrochloride) 16 H CH3 H H H 4-CH3 H "197-201 ° (hydrochloride) 17 H CH3 H H H 2-OCH3 H" 248-250 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 18 H CH3 H H H 4-OCH3 H "211-214 ° (hydrochloride) 19 H CH3 H H H H H cis Ö1x) 20 H CH3 H 4-F H H H cis Ö1x) 21 H CH3 H 4-Cl H H H cis 41-42 ° (base) 22 H CH2-CH = CH2 H H H H H trans 95-103 ° (hydrochloride) NMR spectrum for example 19 CDCl3 / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H), # = 7.2-8.0 (m, 11H), # = 6.60 (m, 1H), # = 5.90 (m, 1H), # = 3.90 (s, 2H), # = 3.35 (m, 2H), C = 2.25 (s, 3H). (s = singlet, m = multiplet) NMR spectrum for example 20 (CDCl / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H), # = 6.8-7.9 (m, 10H), # = 6.55 (m, 1H), # = 5, 90 (m, 1H), # = 3.90 (s, 2H), # = 3.3 (m, 2H), # = 2.25 (s, 3H) Example 23: trans- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -methyl- (1-naphthalenemethyl) amine (Method b): a) trans- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] - (1-naphthalenemethyl) amine: 10 g of 1-amine @ methylnaphthalene are placed in a reaction vessel with a water separator. and 9.55 g of p-fluorocinnamaldehyde in 150 ml of benzo are refluxed until the theoretical amount of water is deposited. After that it is felt and to dryness constricted. 5.78 g of this Schiff base in 60 ml of methanol are added after heating to 50 ° while stirring vigorously with 1.51 g of solid NaBH4 in several portions and then heated under reflux for 20 minutes.

Diese Reaktionsmischung kann direkt ohne weitere Aufarbeitung in der nächsten Stufe eingesetzt werden. Zur Gewinnung der Titelsubstanz wird eingeengt, der Rückstand zwischen wäßriger NaHC03-Lösung und Chloroform verteilt, die organische Phase getrocknet und eingeengt. This reaction mixture can be used directly without further work-up in can be used in the next stage. To obtain the title substance is concentrated, the residue was partitioned between aqueous NaHC03 solution and chloroform, the organic Phase dried and concentrated.

b1)trans-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthylmethyl)amin: Die wie unter a) beschrieben erhaltene Reaktionslösung wird nach Zugabe von 16 ml 37 % wäßriger Formaldehydlösung 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion mischung wird abgekühlt und im Eisbad unter kräftigem Rühren mit 7,6 g NaBH4 in mehreren Portionen versetzt. b1) trans- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -methyl- (1-naphthylmethyl) amine: The reaction solution obtained as described under a) is after addition of 16 ml 37% aqueous formaldehyde solution heated under reflux for 1/2 hour. The reaction mixture is cooled and in an ice bath with vigorous stirring with 7.6 g of NaBH4 in several Portions staggered.

Nach 4 Stunden wird einrotiert, der Rückstand zwischen Chloroform und wäßriger NaHCO3-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Man erhält ein Öl.After 4 hours it is concentrated in a rotary evaporator, the residue between chloroform and aqueous NaHCO3 solution, the organic phase is dried and concentrated using a rotary evaporator. An oil is obtained.

Fp. (Hydrochlorid): 191 - 206e b2) trans-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthylmethyl)amin: 2,9 g trans- r 3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-(1-naphthylmethyl)amin, das wie unter a) beschrieben als öl erhalten werden kann, werden zusammen mit 3,3 g Ameisensäure (98 -100 %) und ,81 ml 37 % wäßriger Formaldehydlösung ca. 5 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann nach Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und wäßriger NaHC03-Lösung verteilt, die organische Phase mit wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.Mp (hydrochloride): 191-206e b2) trans- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -methyl- (1-naphthylmethyl) amine: 2.9 g of trans-r 3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] - (1-naphthylmethyl) amine, as described under a) described as an oil can be obtained together with 3.3 g of formic acid (98-100%) and 81 ml of 37% aqueous formaldehyde solution for about 5 hours on reflux heated and then concentrated in vacuo after cooling. The residue is between Chloroform and aqueous NaHCO3 solution distributed, the organic phase with aqueous NaCl solution washed, dried and concentrated.

Fp. (Hydrochlorid): 191 - 2060 Analog wie in Beispiel 23 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 24 bis 44): 24 H CH3 H 4-Cl H H H trans 209-212° (Hydrochlorid) 25 H CH3 H 4-CH3 H H H " 207-211° (Hydrochlorid) 26 H CH3 H H H H H " 177-179° (Hydrochlorid) 27 H CH3 H 4-Cl3 3-Cl H H " 187-192° (Hydrochlorid) 28 H CH3 H 4-OCH3 H H H " 193-196° (Hydrochlorid) 29 H CH3 H H H 2-OH H " 197-199° (Naphthalyn-1,5-disulfonat) 30 H CH(CH3)2 H H H H H " 225-230° (Naphthalyn-1,5-disulfonat) 31 H CH3 H H H 2-CH3 H " 204-208° (Hydrochlorid) 32 H CH3 CH3 H H H H H " 213-215° (Naphthalyn-1,5-disulfonat) 33 H CH3 H 2-F H H H " 176-181° (Hydrochlorid) 34 H CH3 H 2-Cl H H H " 178-181° (Hydrochlorid) 35 H CH3 H 4-OH H H H " 196-200° (Naphthalyn-1,5-disulfonat) 36 H C2H5 H H H H H " 127-129° (Hydrogenfumarat) 37 H CH3 H H H 4-Cl H " 198-208° (Hydrochlorid) 38 H CH3 H H H 4-CH3 H " 197-201° (Hydrochlorid) 39 CH3 H H H 2-OCH3 H " 248-250° (Naphthalyn-1,5-disulfonat) 40 H CH3 H H H 4-OCH3 H " 211-214° (Hydrochlorid) 41 H CH3 H H H H H cis Öl x) 42 H CH3 H 4-F H H H cis Öl x) 43 H CH3 H 4-Cl H H H cis 41-42° (Base) 44 H CH2-CH=CH2 H H H H H trans 95-103° (Hydrochlorid) x) NMR-Spektrum für Beispiel 4l (CDCl3/RT/TMS): #=8,3(m,1H9 #=7,2-8,0(m,11H), #=6,60(m,1H), #=5,90(m,1H), #=3,90(s,2H), d=3,35(m,2H), d=2,25(s,3H). (s = Singlett, m = Multiplett) NMR-Spektrum für Beispiel 42 (CDC13/RT/TMS): #=8,3(m,1H), #=6,8-7,9(m,10H), #=6,55(m,1H), #=5,90(s,2H), d=3,3(m,2H), d=2,25(s,3H) Beispiel 45: cis-[3-(4-Chlorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthylmethyl)amin (Verfahren c): 3 g [3-(4-Chlorphenyl)-propagyl]-methyl-(1-naphthylmethyl)-amin werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 150 mg Pd/BaS04 (5 %) bis zur theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert. Danach wird vom Katalysator filtriert und eingo dampft. Durch Chromatographie über Kieselgel mit Benzol/ Essigester = 9:1 als Laufmittel wird das ölige Produkt rein erhalten. Fp. 41 - 420 (Äthanol/Wasser).Fp. (Hydrochloride): 191-2060 Analogously as described in Example 23 the following compounds of the formula I can also be obtained (Examples 24 to 44): 24 H CH3 H 4-Cl H H H trans 209-212 ° (hydrochloride) 25 H CH3 H 4-CH3 H H H "207-211 ° (hydrochloride) 26 H CH3 H H H H H" 177-179 ° (hydrochloride) 27 H CH3 H 4-Cl3 3-Cl H H "187-192 ° (hydrochloride) 28 H CH3 H 4-OCH3 H H H" 193-196 ° (Hydrochloride) 29 H CH 3 H H H 2 -OH H "197-199 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 30 H CH (CH3) 2 H H H H H "225-230 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 31 H CH3 H H H 2 -CH3 H "204-208 ° (hydrochloride) 32 H CH3 CH3 H H H H H" 213-215 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 33 H CH3 H2-F H H H "176-181 ° (hydrochloride) 34 H CH3 H2-Cl H H H" 178-181 ° (Hydrochloride) 35 H CH 3 H 4 -OH H H H "196-200 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 36 H C2H5 H H H H H "127-129 ° (hydrogen fumarate) 37 H CH3 H H H 4-Cl H" 198-208 ° (hydrochloride) 38 H CH3 H H H 4-CH3 H "197-201 ° (hydrochloride) 39 CH3 H H H 2-OCH3 H" 248-250 ° (Naphthalene-1,5-disulfonate) 40 H CH3 H H H 4-OCH3 H "211-214 ° (hydrochloride) 41 H CH3 H H H H H cis oil x) 42 H CH3 H 4-F H H H cis oil x) 43 H CH3 H 4-Cl H H H cis 41-42 ° (base) 44 H CH2-CH = CH2 H H H H H trans 95-103 ° (hydrochloride) x) NMR spectrum for example 4l (CDCl3 / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H9 # = 7.2-8.0 (m, 11H), # = 6.60 (m, 1H), # = 5.90 (m, 1H), # = 3.90 (s, 2H), d = 3.35 (m, 2H), d = 2.25 (s, 3H). (s = singlet, m = multiplet) NMR spectrum for example 42 (CDC13 / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H), # = 6.8-7.9 (m, 10H), # = 6.55 (m, 1H) , # = 5.90 (s, 2H), d = 3.3 (m, 2H), d = 2.25 (s, 3H) Example 45: cis- [3- (4-chlorophenyl) -2-propenyl] -methyl- (1-naphthylmethyl) amine (Method c): 3 g of [3- (4-chlorophenyl) -propagyl] -methyl- (1-naphthylmethyl) -amine become dissolved in 50 ml of absolute pyridine and mixed with 150 mg of Pd / BaS04 (5%) up to the theoretical Hydrogen uptake hydrogenated. The catalyst is then filtered off and evaporated. By chromatography over silica gel with benzene / ethyl acetate = 9: 1 as the mobile phase the oily product is obtained pure. M.p. 41-420 (ethanol / water).

Analog wie in Beispiel 45 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 46 und 47): Beispiel 46: cis-[3-(4-Fluorphenyl)-2-propenyl]-methyl-(1-naphthylmethyl)amin: NMR-Spektrum (CDCl3/RT/TMS): #=8,3(m,1H), #=6,8-7,9(m,10H), #=6,55(m,1H), #=5,90(m,1H), #=3,90(s,2H), #=3,3(m,2H), #=2,25(s,3H) Beispiel 47: cis-Cinnamyl-methyl-(1-naphthylmethyl)amin: NMR-Spektrum (CDCl/RT/TMS): #=8,3(m,1H), #=7,2-8,0(m,11H), #=6,60(m,1H), #=5,90(m,1H), #=3,90(s,2H), #=3,35(m,2H), d=2,25(s,3H) .Analogously to that described in Example 45, the following compounds can also be used of formula I are obtained (Examples 46 and 47): Example 46: cis- [3- (4-fluorophenyl) -2-propenyl] -methyl- (1-naphthylmethyl) amine: NMR Spectrum (CDCl3 / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H), # = 6.8-7.9 (m, 10H), # = 6.55 (m, 1H), # = 5.90 (m, 1H), # = 3.90 (s, 2H), # = 3.3 (m, 2H), # = 2.25 (s, 3H) Example 47: cis-Cinnamyl-methyl- (1-naphthylmethyl) amine: NMR Spectrum (CDCl3 / RT / TMS): # = 8.3 (m, 1H), # = 7.2-8.0 (m, 11H), # = 6.60 (m, 1H), # = 5.90 (m, 1H), # = 3.90 (s, 2H), # = 3.35 (m, 2H), d = 2.25 (s, 3H).

Das als Ausgangsprodukt benötigte [3- (4-Chlorphenyl) -propargyl)-methyl-(1-nyphthylmethyl)amin kann folgendermaßen erhalten werden: 15 g Methyl-(1-naphthylmethyl) amin, 12 g p-Chlorphenylacetylen, 2,61 g Paraformaldehyd und 1,1 g ZnC12 wasserfrei werden 3 Stunden in absolutem Dioxan auf Rückfluß erhitzt. Danach wird eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und wäßriger gesättigter NaHCO3-Lösung verteilt.The [3- (4-chlorophenyl) propargyl) methyl (1-nyphthylmethyl) amine required as the starting product can be obtained as follows: 15 g methyl- (1-naphthylmethyl) amine, 12 g p-chlorophenylacetylene, 2.61 g of paraformaldehyde and 1.1 g of ZnC12 become anhydrous for 3 hours in absolute Dioxane heated to reflux. It is then concentrated and the residue between chloroform and aqueous saturated NaHCO3 solution.

Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt in Äthanol umkristallisiert.The organic phase is dried, concentrated and the crude product recrystallized in ethanol.

Fp 74 - 750 Analog können die folgenden Ausgangsprodukte erhalten werden: [3-(4-Fluorphenyl)propargyl]-methyl-(1-naphthylmethylamin: Fp. der Base: 69 - 700 (Äthanol) Methyl-(3-phenylpropargyl)-(1-naphthylmethyl)amin: Fp. (Hydrochlorid): 140 - 1420 (Propanol/Äther) Beispiel 48: trans-Methyl-[3-(4-tolyl)-2-propenyl]-(1-naphthylmethyl) amin (Verfahren d): a) Methyl-(1-naphthylmethyl)amin: 17,6 g 1-Chlormethyl-naphthalin in 40 ml absolutem äthanol werden bei 0 bis 5° in 100 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in absolutem Äthanol eingetropft. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Reaktionslösung eingeengt, der Rückstand in wenig Chloroform aufgenommen und mit 100 ml 1 N Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen.Fp 74 - 750 The following starting products can be obtained analogously are: [3- (4-fluorophenyl) propargyl] -methyl- (1-naphthylmethylamine: mp. of the base: 69-700 (ethanol) methyl- (3-phenylpropargyl) - (1-naphthylmethyl) amine: mp (hydrochloride): 140 - 1420 (propanol / ether) Example 48: trans-methyl- [3- (4-tolyl) -2-propenyl] - (1-naphthylmethyl) amine (method d): a) methyl- (1-naphthylmethyl) amine: 17.6 g of 1-chloromethyl-naphthalene in 40 ml of absolute ethanol become one at 0 to 5 ° in 100 ml 33% solution of methylamine in absolute ethanol was added dropwise. After standing The reaction solution is concentrated overnight and the residue in a little chloroform taken up and washed with 100 ml of 1 N sodium hydroxide solution and water.

Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,01 Torr destilliert, wobei man das Methyl-(1-naphhtylmethyl)amin als Hauptfraktion vom Sdp. 85 - 870 erhält.The organic phase is dried and evaporated to dryness. The residue is distilled at 0.01 torr, the methyl (1-naphthylmethyl) amine receives as the main faction from Sdp. 85 - 870.

b) B-EMethyl-(l-naphthsZlmethyl)amino)äthvl-(4-tolvl)keton: 17,1 g Methyl-(l-naphthylmethyl)amin werden in 200 ml Methanol gelöst und nacheinander mit 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 13,4 g 4-Tolylmethylketon und 100 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt. Diese Lösung wird 1 1/2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen mit 1 Liter iZasser verdünnt, mit 30%iger Natriumhydroxidlösung alkalisiert und erschöpfend mit Chloroform ausgeschüttelt. Der organische Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 150 ml Petroläther gelöst und zur Kristallisation in der Kälte stehengelassen, wobei man die Titelverbindung vom Fp. 92 - S50 erhält.b) B-EMethyl- (1-naphthsZlmethyl) amino) ether- (4-tolvl) ketone: 17.1 g Methyl- (l-naphthylmethyl) amine are dissolved in 200 ml of methanol and one after the other with 10 ml of concentrated hydrochloric acid, 13.4 g of 4-tolyl methyl ketone and 100 ml of 35% formaldehyde solution are added. This solution is stirred for 1 1/2 hours heated to reflux, after cooling, diluted with 1 liter of iZasser, with 30% Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted exhaustively with chloroform. The organic extract is dried and concentrated to dryness. The oily residue is dissolved in 150 ml petroleum ether and left to crystallize in the cold, whereby the title compound is obtained from melting point 92-S50.

c) 3-[Methyl-(1-naphthylmethyl)amino]-1-(4-tolyl)-propan-1-ol: Zu einer Lösung von 7,5 g ß-[Methyl-(1-naphthylmethyl)amino]-äthyl-(4-tolyl)keton in 400 ml Methanol wird bei Raumtemperatur portionsweise 1 g Natriumborhydrid zugegeben.c) 3- [Methyl- (1-naphthylmethyl) amino] -1- (4-tolyl) -propan-1-ol: To a solution of 7.5 g of ß- [methyl- (1-naphthylmethyl) amino] -ethyl- (4-tolyl) ketone in 1 g of sodium borohydride is added in portions to 400 ml of methanol at room temperature.

Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, das Lösungs- mittel abgedampft, der ölige RückstAnd in Chloroform'aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man rohes 3-[Methyl-(1-naphthylmethyl)amino]-1-(4-tolyl)-propan-1-ol erhält, welches ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet wird.The reaction mixture is stirred for 15 minutes, the solution middle evaporated, the oily residue taken up in chloroform and washed with water. The organic phase is dried and evaporated to dryness, leaving crude 3- [Methyl- (1-naphthylmethyl) amino] -1- (4-tolyl) -propan-1-ol obtained, which without further purification is used for the subsequent reaction.

d) trans-Methyl-[3-(4-tolyl)-2-propenyl]-(1-naphthylmethyl)amin: 8,4 g 3-[Methyl-(1-naphthylmethyl)amino]-1-(4-tolyl)-propan-l-ol werden mit 300 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure während 1 1/2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Danach wird das Reaktionsgemisch durch Eis Zugabe gekühlt, mit 30 % Natriumhydroxidlösung alkalisiert und mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird über tiatriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit ätherischer Chlonvasserstof Esäurelösung angesäuert. Nach Zugabe von Äther erhält man das Hydrochlorid der Titelverbindung.d) trans -Methyl- [3- (4-tolyl) -2-propenyl] - (1-naphthylmethyl) amine: 8.4 g 3- [methyl- (1-naphthylmethyl) amino] -1- (4-tolyl) propan-l-ol are mixed with 300 ml of 5 N hydrochloric acid heated to reflux with stirring for 1 1/2 hours Thereafter, the reaction mixture is cooled by adding ice, with 30% sodium hydroxide solution alkalized and extracted exhaustively with chloroform. The chloroform extract is dried over tiatrium sulfate, filtered and evaporated to dryness. Of the oily residue is dissolved in absolute ethanol and washed with ethereal hydrogen chloride Acid solution acidified. After adding ether, the hydrochloride of the title compound is obtained.

Fp. 207 - 211° Analog wie in Beispiel 48 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 49 bis 66): Beispiel R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.Mp. 207-211 ° Analogously to that described in Example 48, the following can also be used Compounds of formula I are obtained (Examples 49 to 66): example R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Fp.

49 H CH3 H 4-Cl H H H trans 209-212° (Hydrochlorid) 50 H CH3 H H H H H " 177-179° (Hydrochlorid) 51 H CH3 H 4-F H H H " 191-206° (Hydrochlorid) 52 H CH3 H 4-Cl 3-Cl H H " 187-192° (Hydrochlorid) 53 H CH3 H 4-OCH3 H H H " 193-196° (Hydrochlorid) 54 H CH3 H H H 2-OH H " 197-199° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 55 H CH(CH3)2 H H H H H " 225-230° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 56 H CH3 H H H 2-CH3 H " 204-208° (Hydrochlorid) 57 CH3 CH3 H H H H H " 213-215° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 58 H CH3 H 2-F H H H " 176-181° (Hydrochlorid) 59 H CH3 H 2-Cl H H H " 178-181° (Hydrochlorid) 60 H CH3 H 4-OH H H H " 196-200° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 61 H C2H5 H H H H H " 127-129° (Hydrogenfumarat) 62 H CH3 H H H 4-Cl H " 198-208° (Hydrochlorid) 63 H CH3 H H H 4-CH3 H " 197-201° (Hydrochlorid) 64 H CH3 H H H 2-OCH3 H " 248-250° (Naphthalin-1,5-disulfonat) 65 H CH3 H H H 4-OCH3 H " 211-214° (Hydrochlorid) 66 H CH2-CH=CH2 H H H H H " 95-103° (Hydrochlorid)49 H CH3 H 4-Cl H H H trans 209-212 ° (hydrochloride) 50 H CH3 H H H H H "177-179 ° (hydrochloride) 51 H CH3 H 4-F H H H" 191-206 ° (hydrochloride) 52 H CH3 H 4-Cl 3 -Cl H H "187-192 ° (hydrochloride) 53 H CH3 H 4-OCH3 H H H" 193-196 ° (Hydrochloride) 54 H CH 3 H H H 2 -OH H "197-199 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 55 H CH (CH3) 2 H H H H H "225-230 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 56 H CH3 H H H 2 -CH3 H "204-208 ° (hydrochloride) 57 CH3 CH3 H H H H H" 213-215 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 58 H CH3 H2-F H H H "176-181 ° (hydrochloride) 59 H CH3 H2-Cl H H H" 178-181 ° (Hydrochloride) 60 H CH 3 H 4 -OH H H H "196-200 ° (naphthalene-1,5-disulfonate) 61 H C2H5 H H H H H "127-129 ° (hydrogen fumarate) 62 H CH3 H H H 4-Cl H" 198-208 ° (hydrochloride) 63 H CH3 H H H 4-CH3 H "197-201 ° (hydrochloride) 64 H CH3 H H H 2-OCH3 H" 248-250 ° (Naphthalene-1,5-disulfonate) 65 H CH3 H H H 4-OCH3 H "211-214 ° (hydrochloride) 66 H CH2-CH = CH2 H H H H H "95-103 ° (hydrochloride)

Claims

Claims: \ 1. Compounds of the formula wherein R1 is hydrogen or an alkyl group, R2 is a cycloalkylalkyl, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl or a cycloalkyl group and R3 is hydrogen or a lower alkyl group, and R4, R5, R7 are the same or different and each represent hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, the hydroxy, the nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, and their acid addition salts.

2. Process for the preparation of compounds of the formula where R1 is hydrogen or an alkyl group, R2 is a cycloalkylalkyl, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl or a cycloalkyl group and R3 is a solid or a lower alkyl group, and R4, R5, R6 and R7 are identical or different and each denotes hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, nitro, a lower alkyl or lower alkoxy group, and their acid addition salts, characterized in that a) a compound of the formula wherein R1, R21, R6 and R7 have the above meaning with a compound of the formula in which R3, R4 and R5 have the above meanings and X stands for a group which can be split off, or b) into a compound of the formula wherein R1, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meaning introduces the group R2 or c) for the preparation of compounds of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meanings, compounds of the formula in which R1, R2, R3, Rq, R5, R6 and R7 have the above meanings, hydrogenated, or d) for the preparation of compounds of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meanings, compounds of the formula in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the above meaning, subjecting them to elimination of water and optionally converting the compounds of the formula I obtained into their acid addition salts.