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DE2801953A1 - Beta-blocker hydroxy-propoxy derivs. of 2-benzimidazolinone - prepd. e.g. by reacting 1,2-phenylenediamine derivs. with phosgene - Google Patents

Beta-blocker hydroxy-propoxy derivs. of 2-benzimidazolinone - prepd. e.g. by reacting 1,2-phenylenediamine derivs. with phosgene

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Publication number
DE2801953A1
DE2801953A1 DE19782801953 DE2801953A DE2801953A1 DE 2801953 A1 DE2801953 A1 DE 2801953A1 DE 19782801953 DE19782801953 DE 19782801953 DE 2801953 A DE2801953 A DE 2801953A DE 2801953 A1 DE2801953 A1 DE 2801953A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
hydroxy
compound
radical
propoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782801953
Other languages
German (de)
Inventor
Wolfgang Dr Med Bartsch
Walter-Gunar Dr Rer Nat Friebe
Wolfgang Dr Rer Nat Kampe
Egon Dr Med Roesch
Carl Heinz Dr Rer Nat Ross
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
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Priority to CA308,433A priority patent/CA1108619A/en
Priority to ES472435A priority patent/ES472435A1/en
Priority to PT68404A priority patent/PT68404A/en
Priority to IL7855315A priority patent/IL55315A0/en
Priority to DE7878100633T priority patent/DE2860981D1/en
Priority to EP78100633A priority patent/EP0000784B1/en
Priority to IT7826640A priority patent/IT7826640A0/en
Priority to DD78207192A priority patent/DD137584A5/en
Priority to FI782452A priority patent/FI782452A7/en
Priority to AT0582978A priority patent/AT364831B/en
Priority to DK355378A priority patent/DK355378A/en
Priority to JP9811278A priority patent/JPS5432467A/en
Priority to AU38885/78A priority patent/AU3888578A/en
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Abstract

2-Benzimidazolinone derivs. of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are new: (R = lower alkyl; R1 and R2 = opt. branched lower alkyl; and one of R1 and R2 can also be H; or R1 + R2 = alkylene; and R3 = H or acyl). beta-receptor blockers with better activity than propranolol and cpds. corresp. to (I) in which both R1 and R2 are H, as shown by antagonism of isoprenaline-induced tachycardia in rabbits.

Description

In der DT-OS 27 00 193 sind 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-In DT-OS 27 00 193 are 4-hydroxy-2-benzimidazolinone

Derivate mit Betarezeptoren-blockierender Wirkung beschrieben, deren anellierter Benzolring unsubstituiert ist. Es wurde nun gefunden, daß 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate, deren anellierter Benzolring ein- oder mehrfach durch niedere Alkylgruppen bzw. eine Alkylenbrücke substituiert ist, eine noch bessere Betarezeptorenblockierende Wirkung aufweisen und daher hervorragend zur Behandlung oder Prophylaxe bei. Herz- und Kreislauferkrankungen geeignet sind.Derivatives with beta receptor-blocking effects described, their fused benzene ring is unsubstituted. It has now been found that 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives, their fused benzene ring one or more times by lower alkyl groups or an alkylene bridge is substituted, an even better beta receptor blocking agent Have an effect and are therefore excellent for treatment or prophylaxis. Heart- and circulatory diseases are suitable.

Die vorliegende Erfindung betrifft basisch substituierte Derivate des 4-Hydroxy-2-benzimidazolinons der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R1 und R2 gemeinsam einen Alkylenrest und R3 ein Wasser-stoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R1 oder R2 auch Wasserstoff sein können, deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Substanzen enthalten.The present invention relates to basic substituted derivatives of 4-hydroxy-2-benzimidazolinone of the general formula I, in which R is a lower alkyl radical, R1 and R2, which are identical or different, are each a lower, straight-chain or branched alkyl radical, or R1 and R2 together are an alkylene radical and R3 is a hydrogen atom or an acyl radical, where R1 or R2 are also hydrogen can, their pharmacologically acceptable salts, processes for producing the same and pharmaceutical preparations containing these substances.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 enthalten in der Aainopropoxy-Seitenkette ein optisch aktives Kohlenstoffatom und koennen daher sowohl in einar racemischen als auch in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind sowohl die raceaischen Formen als auch die optischen Isomeren.The compounds of general formula 1 contain aainopropoxy side chain an optically active carbon atom and can therefore both in a racemic as well as occur in two optically active forms. Subject of the present application are both the raceaic forms and the optical isomers.

Die niederen Alkylgruppen, die in den Definitionen der Substituenten R, a, und R2 auftreten, koennen 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind die Methyl-, Isopropyl-und tert-Butylgruppe.The lower alkyl groups included in the definitions of the substituents R, a, and R2 can contain 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms. The methyl, isopropyl and tert-butyl groups are preferred.

Der Alkylenrest, der gegebenenfalls durch die Substituenten R1 und R2 gebildet werden kann, enthaelt 2 bis 4 Kohlenstoffatome.The alkylene radical, which is optionally replaced by the substituents R1 and R2 can be formed, contains 2 to 4 carbon atoms.

Die Acylgruppen R3 koennen Saeurereste geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Carbonsauren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aromatischer, gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituierter Carbonsaenren sein. Bevorzagt sind der icetyl-,Pivaloyl- und Benzoylrest.The acyl groups R3 can have straight-chain or branched acid residues aliphatic carboxylic acids with 2 to 6 carbon atoms or aromatic, optionally Carboxylic acids substituted by halogen atoms, lower alkyl or lower alkoxy groups be. The icetyl, pivaloyl and benzoyl radicals are preferred.

Die neuen Verbindungen sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer p-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.The new compounds and their pharmacologically acceptable salts cause an inhibition of adrenergic p-receptors and are therefore suitable for treatment or prophylaxis for heart and circulatory diseases.

Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder ) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III W-R (III), umsetzt, in denen R, Re und R, die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend U fuer die Gruppe steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitat oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung sein kann, und einer der Reste V und W eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellen, und falls U die Gruppe bedeutet, anschliessend reduziert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt, in denen R, R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend R6 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, Y1 und RY3 gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest beschreiben, und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt, in denen *, x , R, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend N fuer die Gruppen steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit L eine Einfachbindung sein kann, und der Rest L einen reaktiven Rest darstellt, falls M die Gruppe bedeutet, anschliessend reduziert, und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet, und anschliessend an die Umsetzungen gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I in pharmakologisch vertraegliche Salze ueberfuehrt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R5 Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.The preparation of the new compounds of the general formula I is characterized in that either) a compound of the general formula II with a compound of the general formula III WR (III), in which R, Re and R have the meaning given above, while U stands for the group where Z has the meaning of the substituent R3 or can also be a single bond together with V, and one of the radicals V and W represents an amino group and the other represents a reactive radical, and if U represents the group means, then reduced, or b) a compound of the general formula IV with a compound of the general formula V in which R, R1, R2 and R5 have the meaning given above, while R6 represents a hydrogen atom or a removable protective group, Y1 and RY3 are identical or different and each describe a reactive radical, and then any protective group R4 which may be present is removed again , or c) a compound of the general formula VI with a compound of the general formula VII converts, in which *, x, R, and R4 have the meaning given above, while N stands for the groups where Z has the meaning of the substituent R3 or can also be a single bond together with L, and the radical L represents a reactive radical if M is the group means, then reduced, and any protective group R4 that may be present is split off again, and then, after the reactions, if appropriate, compounds of the general formula I are converted into pharmacologically acceptable salts, the hydroxyl group being optionally previously converted into compounds of the general formula I in which R5 is hydrogen acylated.

T1 und T2 in Verbindungen der allgemeinen Formel Y stehen fuer all.T1 and T2 in compounds of the general formula Y stand for all.

Reste, die mit den beiden primaren Aminogruppen in Verhindungen der allgmeinen Formel IV zum Imidazolinring reagieren koennen. Solche Reste sind vorzugsweise Halogenatome, wie Brom oder Chlor, llino-, Imidazolyl-, $Niederalkoxy-, niedere Acyloxy- und Phenoxygruppen. Beispielsweise können als.Verbindunqen der allgemeinen-Formel V Carbonylhalogenide, Harnstoff, N,N'-Carbonyldiimidazol eingesetzt werden.Residues associated with the two primary amino groups in the prevention of the general formula IV can react to the imidazoline ring. Such residues are preferred Halogen atoms, such as bromine or chlorine, ilino, imidazolyl, lower alkoxy, lower Acyloxy and phenoxy groups. For example, als.Verbindunqen of the general formula V carbonyl halides, urea, N, N'-carbonyldiimidazole can be used.

Die erfindungsgemaessen Verfahren werden zweckmaessig in eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Loesungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol, Dioxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels durchgefuehrt. Die Umsetzungen koennen auch nach Nischen der Reaktionskomponenten ohne Loesungsmittel erreicht werden. Die Reaktionen werden durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erwesermen, gegebenenfalls unter einer Schutzgasatmosphäre ausgefuehrt.The inventive method are expediently in one under Solvents inert to the reaction conditions, e.g. water, ethanol, dioxane or Dimethylformamide optionally carried out in the presence of an acid-binding agent. The reactions can also be carried out after mixing the reaction components without solvents can be achieved. The reactions are carried out by standing at room temperature or by heating, if necessary under a protective gas atmosphere.

Die gegebenenfalls durchzufuehrende Reduktion der Gruppe erfolgt durch katalytische Hydrierung mit Edelmetall- oder Nickelkatalysatoren oder nitteis komplexer Netallhydride wie z.B. Natriumborhydrid.Any reduction of the group to be carried out takes place by catalytic hydrogenation with noble metal or nickel catalysts or with complex metal hydrides such as sodium borohydride.

ls leicht abspaltbare Schutzgruppen koennen im Prinzip alle in der Peptidchemie zus intermediseren Schutz von aminogruppen verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, die nach erfolgter Umsetzung wieder entfernt werden koennen. Mit grossen Vorteil werden bei der vorliegenden Umsetzung gemeasens Verfahren b) und c) die Bensyl- und Carbobenzoxygruppe eingefuehrt, die sich nach der Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IV bzw. VI mit Substanzen der allgemeinen Pormel V bzw. VII ohne weiteres in an sich bekannter Weise hydrogenolytisch ab spalten lassen.ls easily split off protecting groups can in principle all in the Peptide chemistry for the intermediate protection of amino groups used protective groups can be used, which can be removed again after implementation. With the present implementation, it is very advantageous to measure method b) and c) the bensyl and carbobenzoxy groups introduced, which result after the reaction of the compounds of the general formula IV or VI with substances of the general Pormel V or VII readily split off hydrogenolytically in a manner known per se permit.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV koennen beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in der R1, R2, U und V die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend G fuer die Amino- oder Nitrogruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III analog Verfahren a) umsetzt und die so erhaltenen Substanzen reduziert. Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.The compounds of the general formula IV can be prepared, for example, by adding compounds of the general formula VIII in which R1, R2, U and V have the meaning given above, while G stands for the amino or nitro group, is reacted with compounds of the general formula III analogously to process a) and the substances thus obtained are reduced. The reduction is carried out in a manner known per se, preferably by catalytic hydrogenation.

Die hierbei entstehenden rohen o-Phenylendiaminderivate der allgemeinen Formel IV werden vorteilhaft ohne weitere Reinigung als mineralsaure Salze als Ausgangsprodukte beim Verfahren b) eingesetzt.The resulting crude o-phenylenediamine derivatives of the general Formula IV are advantageously used as starting materials as mineral acid salts without further purification used in process b).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind entweder beschriebene Substanzen oder koennen leicht aus beschriebenen Substanzen nach bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds of the general formula VIII are either described Substances or can easily be made from substances described by known methods getting produced.

Die gegebenenfalls durchzufuhrende nachtraegliche Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann in ueblicher Weise durch Unsetzung mit einem reaktiven Saeurederivat, z.3. Sauerchalogenid, Saeureazid oder Saeureanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, z.B. Pyridin, in einen Loesungsmittel, z.B. Aceton, Benzol, Dimethylformamid oder auch in ueberschuessiger Saure, erfolgen.The subsequent acylation of compounds, which may have to be carried out of the general formula I, in which R5 denotes a hydrogen atom, can be used in the usual manner Way by reacting with a reactive acid derivative, z.3. Sour chalogenide, acid azide or acid anhydride, optionally in the presence of an acid-binding agent, e.g. pyridine, in a solvent e.g. acetone, benzene, dimethylformamide or also in excess acid.

Die erfindungsgemaessen Verbindungen der Formel 1 koennen in Form eines racemischen Gemisches anfallen. Die Trennung des Racemats in die optisch aktiven Formen geschieht nach an sich bekannten Methoden ueber die diastereomeren Salze aktiver Sseuren, wie z.B. Weinsaeure, Aepfelsauere oder Camphersulfonsaeure.The compounds of the formula 1 according to the invention can be in the form a racemic mixture. The separation of the racemate into the optically active Forming takes place according to methods known per se via the diastereomeric salts active acids, such as tartaric acid, malic acid or camphorsulphonic acid.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen unter den Reaktionsbedingungen der beschriebenen Verfahren vorwiegend als Säureadditionssalze an, z.B. als Hydrochloride, und können nach beschriebenen Methoden ohne weiteres in die freien Basen überführt werden.The new compounds of general formula I fall under the reaction conditions of the processes described mainly as acid addition salts, e.g. as hydrochlorides, and can easily be converted into the free bases by the methods described will.

Zur Ueberfuehrung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmekologisch unbedenklichen Salze setzt man dies., vorzugsweise in einen organischen Loesungsmittel, mit der aequivalenten Menge einer anorganischen organischen Saeure, z.B. Salzsauere, Bromwasserstoffsauere, Phosphorsauere, Schwafelsaeure, Essigsauere, Citronensauere, Maleinsauere um.To convert the compounds of general formula I into their This is put into pharmaceutically harmless salts, preferably in an organic one Solvent, with the equivalent amount of an inorganic organic acid, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, Citric acid, maleic acid around.

Zur Herstellung von lrzneiiitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise itt geeigneten pharmazeutischen Tragersubstanzen, lroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Oel, wie z.B. Olivenoel, suspendiert oder geloest.For the production of drugs, the substances are used in themselves known way itt suitable pharmaceutical carrier substances, lroma-, taste- and dyes mixed and shaped, for example, as tablets or dragees or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as olive oil, suspended or dissolved.

Die erfindungsgemaessen neuen Substanzen I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden.The novel substances I according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.

Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloessungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler oder Üuffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B.The injection medium used is preferably water, which the usual additives for injection solutions such as stabilizers and solubilizers or Üuffer included. Such additives are e.g.

Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsauere und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxyd) zur Viskositaetsregulierung. Feste Traegerstoffe sind z.B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaueren, hochermolekulare Fettsaueren (wie Stearinsauere), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Feuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewunschtenfalls Geschmacks- und Saueßstoffe enthalten.Tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are e.g. starch, lactose, mannitol, Methyl cellulose, talc, highly dispersed silicic acids, high molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols). Fire oral application, suitable preparations can, if desired, taste and contain sauces.

Bevorzugt t Sinne der vorliegenden Anmeldung sind außer d-n in den Beispielen genannten Vetbindungen die folgenden: 7-tert-sutyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2-bazimidazolinon 4-(2-Pivaloyloxy-3-tert-butylamino-propoxy)-6-methyl-2-benzimidazo linon Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Sie zeigen einige der zahlreichen möglichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie stellen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgqenstandes dar.For the purposes of the present application, preference is given to d-n in the Examples of compounds mentioned include the following: 7-tert-sutyl-4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-bazimidazolinone 4- (2-Pivaloyloxy-3-tert-butylamino-propoxy) -6-methyl-2-benzimidazo linone The invention is explained in more detail by the following examples. They show some of the numerous possible process variants for the synthesis of the compounds according to the invention can be used. However, they do not constitute a limitation of the subject matter of the invention represent.

Beispiel 1 4-(2-Hydroxy-3-tet-butylamino-propoxy)-6-methyl-2-benzimidazolinon In eine Loesung von 5.8 g 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-5-methyl-benzol-trihydrochlorid in 150 ml Wasser wird ca. 30 Minuten in maessigem Strom Phosgen eingeleitet. Nach Spuelen mit Stickstoff engt man zur Trockene ein und kristallisiert aus Ethanol 3.04 g (61 % d. Th.) Titelverbindung vom Fp. 280 - 281'C (als Hydrochlorid).Example 1 4- (2-Hydroxy-3-tet-butylamino-propoxy) -6-methyl-2-benzimidazolinone In a solution of 5.8 g of 2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) -5-methyl-benzene-trihydrochloride Phosgene is introduced into 150 ml of water in a moderate stream for about 30 minutes. To Flushing with nitrogen is concentrated to dryness and crystallized from ethanol 3.04 g (61% of theory) of the title compound with a melting point of 280-281 ° C. (as hydrochloride).

Die als Zwischenprodukt benoetigte Disminoverbindung kann auf folgendem Weg dargestellt werden: Durch Nitrierung von vorher acetylierten 2-Amino-5-methyl-phenol (Fp. 156 - 158°C) bei 300C mit Acetanhydrid in Eisessig erhaelt man 1-Acetoxy-2-acetamido-3-nitro-5-methyl-benzol mit Fp. 163 - 165°C.The dismino compound required as an intermediate can be based on the following Way to be represented: By nitration of previously acetylated 2-amino-5-methyl-phenol (Mp. 156-158 ° C.) at 300 ° C. with acetic anhydride in glacial acetic acid, 1-acetoxy-2-acetamido-3-nitro-5-methyl-benzene is obtained with m.p. 163-165 ° C.

Verseifen mit 2 N Salzsaeure liefert 2-Amino-5-methyl-3-nitro-phenol vom Fp. 197 - 199°C.Saponification with 2N hydrochloric acid gives 2-amino-5-methyl-3-nitro-phenol of m.p. 197-199 ° C.

lus der vorstehenden Verbindung erhaelt man nach Umsetzen mit 3-Chlor-1,2-epoxypropan und 25proz. Natronlauge bei 7500 das 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methyl-nitro-anilin mit Fp. 90 - 91°C.The above compound is obtained after reaction with 3-chloro-1,2-epoxypropane and 25 percent Sodium hydroxide solution at 7500 the 2- (2,3-epoxy-propoxy) -4-methyl-nitro-aniline with m.p. 90-91 ° C.

Reaktion der vorstehenden Verbindung mit tert-Butylamin in Ethanol und anschliessende katalytische Hydrierung ueber Platindioxid fuehrt nach Ansaueren mit Salzsaueren zu amorphen 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tetbutylamibno-propoxy)-5-methyl-benzol-trihydrochlorid.Reaction of the above compound with tert-butylamine in ethanol and subsequent catalytic hydrogenation over platinum dioxide leads to acidification with hydrochloric acids to amorphous 2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tetbutylamibno-propoxy) -5-methyl-benzene-trihydrochloride.

Beispiel 2 4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-6-methyl-2-benzimidazolinon Analog dem in Beispiel 1 genannten Verfahren erhalt man aus 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-5-methyl-benzol trihydrochlorid die Titelverbindung mit Fp. 286 - 2880C (als Hydrochlorid).Example 2 4- [2-Hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -6-methyl-2-benzimidazolinone Analogously to the process mentioned in Example 1, 2,3-diamino-1- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -5-methyl-benzene is obtained trihydrochloride the title compound with m.p. 286-2880C (as hydrochloride).

Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des in Beispiel 1 beschriebenen 2-(2,3-Epoxy-propoxy)-4-methyl-6-nitroanilins mit 2-Propylamin zu 2-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methyl-6-nitrominilin und anschliessende katalytische Hydrierung erhalten.The diamine used as an intermediate is obtained by reacting the 2- (2,3-epoxy-propoxy) -4-methyl-6-nitroaniline described in Example 1 with 2-propylamine to 2- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -4-methyl-6-nitrominiline and then obtained catalytic hydrogenation.

Beispiel 3 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon 8.0 g ,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tet-butyamino-propoxy)-4-methylbenzol-trihydrochlorid loest man in 220 ml Wasser. Man leitet Phosgen ein und saugt die ausgefallenen Kristalle sb. Nach Umkristallisation aus Methanol unter Zusatz von aktivkohle erhaelt man 3.55 g (54 % d. Th.) Titelverbindung mit Zersetzungspunkt 31200 (als Hydrochlorid).Example 3 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -7-methyl-2-benzimidazolinone 8.0 g, 3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tet-butyamino-propoxy) -4-methylbenzene trihydrochloride dissolve in 220 ml of water. Phosgene is introduced and the crystals which have precipitated out are suctioned off sb. After recrystallization from methanol with the addition of activated charcoal, the product is obtained 3.55 g (54% of theory) of the title compound with decomposition point 31200 (as hydrochloride).

Die in obiger Reaktion eingesetzte Zwischenstufe kann auf folgendem Weg hergestellt werden: 2,3-Dinitro-4-inethyl-phenol (H.E. Dadswell und J. Nenner, J. Chem. Soc.The intermediate used in the above reaction can be as follows Way to be prepared: 2,3-Dinitro-4-ynethyl-phenol (H.E. Dadswell and J. Nenner, J. Chem. Soc.

1927, 583) wird mit 3-Chior-l,2-epoxypropan und 25proz. Natronlauge umgesetzt. Man erhaelt in 78 % Ausbeute 2,3-Dinitro-1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methyl-benzol vom Fp. 121 - 12300.1927, 583) is made with 3-chlorine-l, 2-epoxypropane and 25 per cent. Caustic soda implemented. 2,3-Dinitro-1- (2,3-epoxy-propoxy) -4-methyl-benzene is obtained in 78% yield from m.p. 121-12300.

Die vorstehende Verbindung wird in aiedendem Ethanol mit tert-Butylamin zu 2,3-Dinitro-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-4-methyl-benzol mit Pp. 104 - 106-C umgesetzt.The above compound is dissolved in boiling ethanol with tert-butylamine to 2,3-dinitro-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -4-methyl-benzene with pp. 104 - 106-C implemented.

Durch katalytische Hydrierung ueber Platindioxid erhaelt man daraus amorphes 2,3-Diamino-1-(2-hydroxy-3-tet-butyamino-propoxy)-4-methylbenzol, das als Trihydrochlorid isoliert wird.It is obtained by catalytic hydrogenation via platinum dioxide amorphous 2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tet-butyamino-propoxy) -4-methylbenzene, which is available as Trihydrochloride is isolated.

Beispiel 4 4-[2-Hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon Analog dem in Beispiel 3 genannten Verfahren erhaslt man aus 2,3-Diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-methyl-benzol-trihydrochlorid die Titeiverbindung mit Fp. 305 - 3070C (als Hydrochlorid).Example 4 4- [2-Hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -7-methyl-2-benzimidazolinone Analogously to the process mentioned in Example 3, 2,3-diamino-1- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -4-methyl-benzene trihydrochloride is obtained the titre compound with melting point 305-3070C (as hydrochloride).

Das als Zwischenprodukt eingesetzte Diamin wird durch Umsetzung des im Beispiel 3 beschriebenen 2,3-Dinitro-1-(2,3-epoxy-propoxy)-4-methylbenzols mit 2-Propylamin zu 2,3-Dinitro-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-4-msthyl-benzol vom Fp. 122 - 124°C und anschliessende katalytische Hydrierung dargestellt.The diamine used as an intermediate is obtained by reacting the 2,3-Dinitro-1- (2,3-epoxy-propoxy) -4-methylbenzene described in Example 3 with 2-propylamine to 2,3-dinitro-1- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -4-methyl-benzene of melting point 122 ° -124 ° C. and subsequent catalytic hydrogenation.

Beispiel 5 4-[2-Benzoyloxy-3-tert-butylamino-propoxy]-7-methyl-2-benzimidazolinon 4-(2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-7-methyl-2-benzimidazolinon (dargestellt aus dem Hydrochlorid (Beispiel 3) und methanolischem Natriummethylat) ruehrt man 5 Tage bei Raumtemperatur mit der aequirnolekularen Menge Benzoesaeureazid in Dimethylformamid. Die kristalline Abscheidung wird mit etherischer Salzsaeure versetzt und nach Einengen aus Ethanol umkristallisiert. Man erhaelt die Titelverbindung vom Fp. 216 - 218°C (als Hydrochlorid).Example 5 4- [2-Benzoyloxy-3-tert-butylamino-propoxy] -7-methyl-2-benzimidazolinone 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -7-methyl-2-benzimidazolinone (shown from the hydrochloride (Example 3) and methanolic sodium methylate) is stirred 5 days at room temperature with the equivalent amount of benzoic acid in dimethylformamide. The crystalline deposit is mixed with ethereal hydrochloric acid and concentrated recrystallized from ethanol. The title compound is obtained with a melting point of 216-218 ° C (as hydrochloride).

Beispiel 6 6-tert-Butyl-4-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon In eine Loesung von 5.5 g 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzol-trihydrochlorid in 50 ml Wasser leitet man bei 20 - 250C ueberschnessiges Phosgen ein, spielt gruendlich mit Stickstoff nach, engt ein und ninrnt den Rueckatand in Isopropanol auf.Example 6 6-tert -Butyl-4- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -2-benzimidazolinone In a solution of 5.5 g of 5-tert-butyl-2,3-diamino-1- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] benzene trihydrochloride Excessive phosgene is introduced into 50 ml of water at 20-250C, and this plays thoroughly with nitrogen, concentrated and soaked up the residue in isopropanol.

Dabei scheiden sich 2.3 g (43 % d. Th.) Titelverbindung, Zersetsungspunkt oberhalb 280°C, nach kurzer Zeit kristallin ab (als Hydrochlorid).2.3 g (43% of theory) of the title compound separate, decomposition point above 280 ° C, after a short time crystalline (as hydrochloride).

Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden: Durch Hydrierung von 3-tert-Butyl-6-nitro-phenol in waessrig-ethanolischer Loesung ueber Palladinskohle erhaelt man 6-Amino-3-tert-butylphenol von Zersetzungspunkt 206 - 208°C, das nach Acetylierung mit Acetanhydrid in Essigester/Pyridin 4-Acetamido-3-acetoxy-1-tert-butylbenzol vom Fp. 109 - 110°C liefert.The diamino compound used as an intermediate can be as follows Way to be prepared: By hydrogenation of 3-tert-butyl-6-nitro-phenol in aqueous-ethanolic 6-Amino-3-tert-butylphenol is obtained from the point of decomposition as a solution over palladium carbon 206 - 208 ° C, after acetylation with acetic anhydride in ethyl acetate / pyridine 4-acetamido-3-acetoxy-1-tert-butylbenzene of m.p. 109-110 ° C delivers.

Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Salpetersaeure in Acetanhydrid ergibt 2-Acetamido-3-acetoxy-5-tert-butyl-nitrobenzol von Fp. 200 - 201°C.The reaction of the above compound with nitric acid in acetic anhydride gives 2-acetamido-3-acetoxy-5-tert-butyl-nitrobenzene of melting point 200-201 ° C.

Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit verd. Salzsaeure isoliert man 2-Amino-5-tert-butyl-3-nitro-phenol vom Fp. 180 - 181°C.In the acidic saponification of the above compound with dilute hydrochloric acid 2-amino-5-tert-butyl-3-nitro-phenol with a melting point of 180 ° -181 ° C. is isolated.

Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1, 2-epoxy-propan in 2 N Natronlauge 4-tert-Butyl-2-(2,3-epoxy-propoxy)-6-nitro-anilin als dunkles Oel.From the above compound, on reaction with 3-chloro-1, 2-epoxy-propane in 2 N sodium hydroxide solution 4-tert-butyl-2- (2,3-epoxy-propoxy) -6-nitro-aniline as dark oil.

Durch Reaktion der vorstehenden Verbindung mit 2-Propylamin erhaelt man 4-tert-Butyl-6-nitro-2-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-anilin, das als amorphes Hydrochlorid isoliert wird.Obtained by reacting the above compound with 2-propylamine one 4-tert-butyl-6-nitro-2- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] aniline, which as amorphous hydrochloride is isolated.

Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Loesung ueber Platindioxid liefert 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.The hydrogenation of the above compound in ethanolic solution via platinum dioxide gives 5-tert-butyl-2,3-diamino-1- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] benzene, which is isolated as amorphous trihydrochloride.

Beispiel 7 6-tert-Butyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)2-benzimidazolino Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydrochlorid mit Zersetzungspunkt oberhalb 3000C aus 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-benzol-trihydrochlorid.Example 7 6-tert -Butyl-4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) 2-benzimidazolino The title compound is obtained analogously to the process described in Example 6 as the hydrochloride with a decomposition point above 3000C from 5-tert-butyl-2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) benzene trihydrochloride.

Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann ueber folgende Stuten synthetisiert werden: Durch Reaktion von 4-tert-Butyl-2-(2,3-epoxy-propoxy)-6-nitro-anilin mit tert-3utylaain erhaelt man 4-tert-Butyl-2-(2-hydroxy-3-tert-butyamino propoxy)-6-nitro-anilin, das als Hydrochlorid vom Zersetzungepunkt 115 - 1200C isoliert wir.The diamino compound used as an intermediate can have the following Mares are synthesized: By reaction of 4-tert-butyl-2- (2,3-epoxy-propoxy) -6-nitro-aniline with tert-3utylaain you get 4-tert-butyl-2- (2-hydroxy-3-tert-butyamino propoxy) -6-nitro-aniline, we isolate this as the hydrochloride with a decomposition point of 115-1200C.

Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Loesung ueber platindioxid ergibt 5-tert-Butyl-2,3-diamino-1-(2-hydroxy-3-tertbutylamino-propoxy)-benzol, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.The hydrogenation of the above compound in ethanolic solution Over platinum dioxide gives 5-tert-butyl-2,3-diamino-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -benzene, which is isolated as amorphous trihydrochloride.

Beispiel 8 6,7-Dimethyl-4-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-2-benzimidamolinon In die waessrige Loesung von 7.2 g 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-l-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-benzol-trihydrochlorid wird wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben Phosgen eingeleitet. Der nach Einangen erhaltene Rueckstand wird aus 30 ml Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Nach Versetzen mit 20 ml Essigester erhaelt man 1.1 g (17 % d. Th.) Titelverbindung von Fp. 308 - 310°C (als Hydrochlorid).Example 8 6,7-Dimethyl-4- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -2-benzimidamolinone Into the aqueous solution of 7.2 g of 2,3-diamino-4,5-dimethyl-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -benzene-trihydrochloride phosgene is introduced as described in the preceding examples. The after A residue obtained is made from 30 ml of ethanol with the addition of activated charcoal recrystallized. After adding 20 ml of ethyl acetate, 1.1 g (17% of theory) are obtained. Th.) Title compound of melting point 308-310 ° C. (as hydrochloride).

Die als Zwischenstufe benoetigte Diaminoverbindung wird auf folgendem Wege aus dem 2-Amino-4,5-dimethyl-phenol [Lit.: E. Diepolder, Chem. Ber.The diamino compound required as an intermediate is based on the following Ways out of 2-amino-4,5-dimethyl-phenol [Lit .: E. Diepolder, Chem. Ber.

42, 2916 (1909)] synthetisiert: Man acetyliert das vorstehende Phenol mit Acetanhydrid in Essigester/ Pyridin zu 2-Acetamido-1-acetoxy-4,5-dimehyl-benzol (Fp. 156 - 158°C), das in Acetanhydrid mit lOOproz. Saipetersaeure in Acetanhydrid bei 200C nitriert wird. Aus dem Nitriergemisch isoliert man in 43 % Ausbeute das 2-Acetamido-l-acetoxy-4,5-dimethyl-3-nitro-benzol vom Fp. 209 - 2110C.42, 2916 (1909)]: The above phenol is acetylated with acetic anhydride in ethyl acetate / pyridine to form 2-acetamido-1-acetoxy-4,5-dimethylbenzene (Mp. 156-158 ° C), which in acetic anhydride with 100%. Saipitric acid in acetic anhydride is nitrided at 200C. The nitration mixture is isolated in a yield of 43% 2-Acetamido-1-acetoxy-4,5-dimethyl-3-nitro-benzene, mp 209-2110C.

Nach Verseifen der vorstehenden Verbindung in 2 N Salzsauere isoliert man 2-Amino-4,5-dimethyl-3-nitzro-phenol mit Fp. 176 - 178°C.Isolated after saponification of the above compound in 2N hydrochloric acid one has 2-amino-4,5-dimethyl-3-nitro-phenol with melting point 176-178 ° C.

Die vorstehende Verbindung wird mit methanolischem Natriummethylat in das Hatrium-Salz ueberfuehrt. Dieses wird in Dioxan/Dimethylformamid mit ueberschuessigem 3-Chlor-1,2-epoxypropan bei 75°C umgesetzt. Nach Einengen wird der Rueckstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser und Aktivkohle behandelt und vom Loesungsmittel befreit.The above compound is made with methanolic sodium methylate transferred into the sodium salt. This is in dioxane / dimethylformamide with excess 3-chloro-1,2-epoxypropane reacted at 75 ° C. After concentration, the residue is in Chloroform taken up, treated with water and activated charcoal and removed from the solvent freed.

Dieser amorphe Rueckstand von 2-Amino-4,5-dimethyl-l-(2, 3-epoxy-propoxy) 3-nitro-benzol reagiert in siedendem Ethanol mit tert-Butylamin zu 2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-3-nitrobenzol.This amorphous residue of 2-amino-4,5-dimethyl-l- (2,3-epoxy-propoxy) 3-nitro-benzene reacts in boiling ethanol with tert-butylamine to form 2-amino-4,5-dimethyl-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -3-nitrobenzene.

Die vorstehende Verbindung wird quantitativ in Ethanol ueber Platindioxid zu 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-(2-hydroxy-3-tert butylamino-propoxy)-benzol hydriert, das als Trihydrochlorid isoliert wird.The above compound is quantified in ethanol over platinum dioxide hydrogenated to 2,3-diamino-4,5-dimethyl-1- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -benzene, which is isolated as the trihydrochloride.

Beispiel 9 6,7-Dimethyl-4-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-2-benzimidazolinon Analog dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren synthetisiert man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Fp. 338-3400C aus 2,3-Diamino-4,5-dimethyl-1-[2-hydroxy-3-(2-propylamino)-propoxy]-bonzoltrihydrochlorid.Example 9 6,7-Dimethyl-4- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -2-benzimidazolinone The title compound is synthesized analogously to the procedure given in Example 8 as the hydrochloride with a melting point of 338-3400C from 2,3-diamino-4,5-dimethyl-1- [2-hydroxy-3- (2-propylamino) propoxy] -bonzene trihydrochloride.

Die al3 Zwischenstufe banoetigte Diaminoverbindung wird durch Umsetzung von 2-Amino-4,5-dimethyl-1-(2,3-epoxy-propoxy)-3-nitrobenzol (Beispiel 8) mit 2-Propylamin in siedenden Ethanol und anschliessende katalytische Hydrierung erhalten.The al3 intermediate banoetigte diamino compound is made by reaction of 2-amino-4,5-dimethyl-1- (2,3-epoxy-propoxy) -3-nitrobenzene (Example 8) with 2-propylamine obtained in boiling ethanol and subsequent catalytic hydrogenation.

Beispiel 10 4- ( 2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -6, 7-cyclopenteno-2-benzimidazolinon Analog dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erhält man die Titelverbindung als Hydrochlorid vom Zersetzungspunkt oberhalb 280°C aus 4,5-Diamino-6-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-indan-trihydrochlorid.Example 10 4- (2-Hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -6,7-cyclopenteno-2-benzimidazolinone The title compound is obtained analogously to the process described in Example 6 as a hydrochloride with a decomposition point above 280 ° C. from 4,5-diamino-6- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) indane trihydrochloride.

Die als Zwischenprodukt verwendete Diaminoverbindung kann auf folgendem Weg hergestellt werden: Die lcetylierung von 6-Amino-5-indanol mit Acetanhydrid in Essigester/ Pyridin liefert 6-Acetamido-5-acetoxy-indan vom Fp. 157 - 158°C.The diamino compound used as an intermediate can be as follows Way to be prepared: The lcetylation of 6-amino-5-indanol with acetic anhydride in ethyl acetate / pyridine gives 6-acetamido-5-acetoxy-indane with a melting point of 157-158 ° C.

Die Umsetzung der vorstehenden Verbindung mit Saltpertersaure in Acetanhydrid ergibt 5-Acetamido-6-acetoxy-4-nitroindan vom Fp. 168 - 1700C.The reaction of the above compound with saltperic acid in acetic anhydride gives 5-acetamido-6-acetoxy-4-nitroindane of melting point 168-1700C.

Bei der sauren Verseifung der vorstehenden Verbindung mit herd. Salze saeure isoliert man 6-Amino-7-nitro-5-indanol vom Fp. 196 - 198'C.In the acidic saponification of the above compound with herd. Salts acid, 6-amino-7-nitro-5-indanol of melting point 196-198 ° C. is isolated.

Aus der vorstehenden Verbindung entsteht bei der Reaktion mit 3-Chlor-1,2-epoxy-propan in verd. Natronlauge 5-Amino-6-(2,3-epoxy-propoxy)-4-nitro-indan als dunkles Oel.The above compound is formed on reaction with 3-chloro-1,2-epoxy-propane in dilute sodium hydroxide solution 5-amino-6- (2,3-epoxy-propoxy) -4-nitro-indane as a dark oil.

Durch Reaktion der vorstehenden Verbindung mit tert-Butyl-amin erhaelt man 5-Amino-6-(2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy)-4-nitro-indan, das als amorphes Hydrochlorid isoliert wird.Obtained by reacting the above compound with tert-butyl amine 5-Amino-6- (2-hydroxy-3-tert-butylamino-propoxy) -4-nitro-indane, which is an amorphous Hydrochloride is isolated.

Die Hydrierung der vorstehenden Verbindung in ethanolischer Lo.sung ueber Platindioxid liefert 4,5-Diamino-6-82-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy)-indan, das als amorphes Trihydrochlorid isoliert wird.The hydrogenation of the above compound in ethanolic solution via platinum dioxide gives 4,5-diamino-6-82-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) indane, which is isolated as amorphous trihydrochloride.

Claims (4)

4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Patentansprüche 6 1. 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I in der R einen niederen Alkylrest, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R1 und R2 gemeinsam einen Alkylenrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R1 oder R2 auch Wasserstoff sein können, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.4-Hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives, processes for their preparation and medicaments containing these compounds Patent claims 6 1. 4-Hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives of the general formula I in which R is a lower alkyl radical, R1 and R2, which are identical or different, are each a lower, straight-chain or branched alkyl radical or R1 and R2 together are an alkylene radical and R3 is a hydrogen atom or an acyl radical, where R1 or R2 can also be hydrogen, and their pharmacologically acceptable salts. 2. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivaten der allgemeinen Formel 1 in der R einen niederen Alkylrest, R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen niederen, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder R1 und R2 gemeinsam einen Alkylenrest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, wobei R1 oder RZ auch Wasserstoff sein können,S°wie deren pharmakoloqisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III W-R (III), umsetzt, in denen , R1 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend U fuer die Gruppe steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit V eine Einfachbindung sein kann, und einer der Reste V und W eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest darstellen, und falls U die Gruppe bedeutet, anschliessend reduziert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgeneinen Formel V umsetzt, in denen R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend R4 ein Wasserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe daratellt, Y1 und Y2 gleich oder verschieden sind und jeweils einen reaktiven Rest beschreiben, und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt, in denen R, R1 ,R2 irnd R4 die oben angegebene Bedeutung haben, waehrend M fuer die Gruppen steht, wobei Z die Bedeutung des Substituenten R3 besitzt oder auch zusammen mit L eine Einfachbindung sein kann, und der Rest L einen reaktiven Rest darstellt, falls M die Gruppe bedeutet, anschliessend reduziert, und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe R4 wieder abspaltet, und anschliessend an die Umsetzungen gegebenenfalls Verbindungen der-allgemeinen Formel I in pharmakologisch vertraegliche Salze ueberfuehrt, wobei man gegebenenfalls vorher in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, die Hydroxygruppe acyliert.2. Process for the preparation of 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives of the general formula 1 in which R is a lower alkyl radical, R1 and R2, which are identical or different, are each a lower, straight-chain or branched alkyl radical or R1 and R2 together are an alkylene radical and R3 is a hydrogen atom or an acyl radical, where R1 or RZ can also be hydrogen, S ° like their pharmacologically acceptable salts, characterized in that either a) a compound of the general formula II with a compound of the general formula III WR (III), in which, R1 and R, have the meaning given above, while U stands for the group where Z has the meaning of the substituent R3 or can also be a single bond together with V, and one of the radicals V and W represents an amino group and the other represents a reactive radical, and if U represents the group means, then reduced, or b) a compound of the general formula IV with a compound of the general formula V in which R, R1, R2 and R3 have the meaning given above, while R4 represents a hydrogen atom or a removable protective group, Y1 and Y2 are identical or different and each describe a reactive radical, and then any protective group R4 which may be present again splits off , or c) a compound of the general formula VI with a compound of the general formula VII converts, in which R, R1, R2 and R4 have the meaning given above, while M stands for the groups where Z has the meaning of the substituent R3 or can also be a single bond together with L, and the radical L represents a reactive radical if M is the group means, then reduced, and any protective group R4 that may be present again cleaves off, and subsequently to the reactions, if appropriate, compounds of the general formula I are converted into pharmacologically acceptable salts, where appropriate beforehand in compounds of the general formula I in which R3 is hydrogen, the Acylated hydroxy group. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Ant spruch 1 sowie an sich bekannte pharmakologisch unbedenkliche Träger- und Hilfsstoffe.3. Medicines containing a compound according to claim 1 and Ant pharmacologically acceptable carriers and auxiliaries known per se. 4. Verwendung der 4-Hydroxy-2-benzimidazolinon-Derivate gemäß Anspruch 1 oder deren pharmakologisch unbedenkliche Salze zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz-und Kreislauferkrankungen.4. Use of the 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives according to claim 1 or their pharmacologically acceptable salts for treatment or prophylaxis for heart and circulatory diseases.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4338330A (en) 1979-05-04 1982-07-06 Continental Pharma Benzimidazole derivatives, their use, and compositions containing these derivatives

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