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DE2840589A1 - Eckige klammer auf n-benzyl-o-(2,6- dichloranilino)phenyl eckige klammer zu -essigsaeurederivate - Google Patents

Eckige klammer auf n-benzyl-o-(2,6- dichloranilino)phenyl eckige klammer zu -essigsaeurederivate

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Publication number
DE2840589A1
DE2840589A1 DE19782840589 DE2840589A DE2840589A1 DE 2840589 A1 DE2840589 A1 DE 2840589A1 DE 19782840589 DE19782840589 DE 19782840589 DE 2840589 A DE2840589 A DE 2840589A DE 2840589 A1 DE2840589 A1 DE 2840589A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dichloroanilino
benzyl
alkyl group
phenyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782840589
Other languages
English (en)
Inventor
Yumiko Ando
Chiba Funabashi
Kazuo Nagano
Katsuyuki Ogura
Ryozo Sakoda
Genichi Tsuchihashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp, Sagami Chemical Research Institute filed Critical Nissan Chemical Corp
Publication of DE2840589A1 publication Critical patent/DE2840589A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

NCI-X-26
1A-2599
NISSAN CIiEMICAL INDUSTRIES LTD. , Tokyo/Japan SAGAMI CHEMICAL RESEARCH CENTER, Tokyo/Japan
PN-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranilino)phenyl]-essigsäurederivate
Zusammenfassung
Es werden neue JN-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl|- essigsäurederivate der folgenden allgemeinen Formel geschaffen Cl
(I)
wobei X für H, Cl, Br oder eine C< -C.-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH, OR oder SR steht und wobei R für eine C,-C.-Alkylgruppe steht.
Die Erfindung betrifft neue [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenylj-essigsäurederivate.
Es ist bekannt, daß o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure und Salze derselben bedeutende entzündungshemmende und analgetische Wirkungen haben (P.J. Krupp, R.M. Gdynia, A. Sallmann, G. Wilhelmi, R. Ziel und R. Jaques, Experientia, S. 450 (1973).
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Es wurde vorgeschlagen, o-(2,6-Dichloranilino)pehnylessigsäure nach einem der folgenden Verfahren herzustellen:
(1) Hydrolyse von N-(2,6-Dichlorphenyl)indolinon mit einer Base (GB-PS 1 139 332)
(2) Hydrolyse vono-(2,6-Dichloranilino)benzylcyanid mit einer Base CGB-PS 1 139 332)
(3) Reaktion von o-(2,6-Dichloranilino)acetophenon mit Schwefel und Morpholin und Hydrolyse des gebildeten Morpholids CGB-PS 1 183 968).
Bei diesen Verfahren verwendet man N-C2,6,Dichlorphenyl)-anthranilsäure als Ausgangsmaterial. Bei dem Verfahren CD wird das N-(2,6-Dichlorphenyl)indolinon hergestellt durch Umsetzung von Chloracetylchlorid mit 2,6-Dichlordiphenylamin, welches erhalten wird durch thermische Zersetzung von N-C2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure. Bei dem Verfahren (2) wird o-C2jö-Dichloranilino)benzylcyanid hergestellt durch Reduktion von N-(2 ,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure mit Lithiumaluminiumhalogenid und Umwandlung des gebildeten o-(2,6-Dichloranilino)-benzylalkohol zum Halogenid desselben und nachfolgende Umsetzung mit Natriumcyanid. Im Verfahren (3) wird das oC2,6-Uichloranilino)acetophenon aus N-(2,6-Dichlorphenyl)anthraniloylchlorid hergestellt.
Bei diesen herkömmlichen Verfahrenswegen wird die o-C2,6-Dichloranilino) phenyl-essigsäure durch komplexe Reaktionsschritte aus N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure als Ausgangsmaterial hergestellt. Dieses Ausgangsmaterial wird mit Hilfe der Ullmann-Reaktion aus 2,6-Dichloranilin und 2-Halogenbenzoesäure hergestellt oder durch die Reaktion von 2,6-Dichlor-1-brombenzol mit Anthranilsäure in Anwesenheit eines Katalysators vom Kupfertyp. Die Ausbeute bei der Ullmann-Reaktion ist jedoch äußerst gering, und es kommt zu einer starken Verunreinigung des Pro-
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duktes . Daher muß die erhaltene N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilsäure mit Hilfe teurer Verfahren gereinigt werden, um ein für medizinische Zwecke verwendbares Produkt zu erhalten.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue [N-Benzylo-(2 ,6-Dichloranilino)phenyiJ-essigsäurederivate hoher Reinheit zu schaffen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, neueJN-Benzyl-O-2,6-dichloranilino)pheny|-essigsäurederivate zu schaffen, aus denen o- (2 ,6-Dichloranilino)phenyl-essigs-äure in hoher Reinheit erhalten werden kann.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die [N-Benzylo-(2,6-dich-loranilino)phenylj-essigsäurederivate, haben die folgende allgemeine Formel:
Cl
(D
CH2COY
wobei X für H, Cl, Br oder eine C, -C.-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH, OR oder SR steht und wobei R für eine C1-C4-Atkylgruppe steht.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen [N-Benzyl-o(2,6-dichloranilino)phenylessigsäure, [N-Halogenbenzyl-o-C2,6-dich1oranilino)phenylessigsäure, In-C--C4-Alkylbenzy1-o-C2,6-dichloranilino)phenylessigsäure, C.-C^Alkyl-JN-benzyl-o-(2 ,6-dichloranilino)pheny|acetat, C1-C4-Alkyl-[N-halogenbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)pheny|acetat, C1-C4-Alky 1-(N-Ci-C4-alky lbenzy l-o-(2,6-dichloranilino) phenyi]-acetat,
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C1 -C.-Alkyl-JN-benzyl-o- (2, o-dichloranilinojphenyljthioacetat, C, -C,-Alkyl -JN-halogenbenzyl-o- (2 , 6-dichlorani lino) phenyl/-thioacetat, und
Cj-C.-Alkyl-JN-^i-Ci-alkylbenzyl-o-^ , 6-dichloranilino)phenyljthioacetat.
Die neuen Verbindungen in Form der freien Säure haben die folgende allgemeine Formel
Cl
(II)
Ci I - CH9COOH -X
wobei X für H, Cl, Br oder eine C1-C.-Alkylgruppe steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form des Säureesters haben die folgende allgemeine Formel:
CJL
(III)
CH2COOR
wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R für eine C1-C.-Alkylgruppe steht.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Thioessigsäureester haben die folgende allgemeine Formel:
CH2COSR
(IV)
wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäßen N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylessigsäurederivate (I) können hergestellt werden durch Umsetzung von Wasser oder einem Alkohol in Anwesenheit einer Mineralsäure mit dem entsprechenden 1 -JN-Benzyl-o- (2 ,6-dichlorani 1 ino) phenylj-2-alkylsulfinyl-2-alkylthioäthylen (V). Cl
/ Λ
(V)
wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Im Falle des [N-ßenzyl-o- (2 ,6-dichloranilino) phenylj-ess igsäureesters oder des jN-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranil ino)phenyl]-thioessigsäureesters kann das Produkt leicht durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base in die [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenyll-essigsäure umgewandelt werden.
Die Reaktionen können durch das nachstehende Formelschema wiedergegeben werden:
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TV- N -(/J)
C/ CH? CH2COOH
Reaktion A
CH2COQR
(III·)
(IV)
• CH2COBCH3
Reaction B
In Reaktion A wird 1 -{N-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranilino) phenylj-Z-methylsul f inyl-2-methylthioäthylen CV) mit Wasser in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt. Bei dieser Reaktion kann man ein aprotisches Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Äthylenglycol, Dimethyläther od.dgl. verwenden. Das Ausgangsmaterial (V) verschwindet bei der Umsetzung bei 8O0C während 4 Stunden und man erhält sowohl die [N-Benzyl-o- (2,6-dichloranilino)pheny]]-essigsäure (II1) als auch das Methyl-{N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylj-thioacetat (IV'). Das Verhältnis der Verbindungen kann je nach den Reaktionsbedingungen variieren, und die Ausbeute der beiden Verbindungen liegt über 901.
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In der Reaktion B wird 1 -JN-Benzyl-o- (2 , 6-dichloranil ino)phenylj-2-methyl sulf inyl-2-methylthioäthylen (V) umgesetzt mit einem Alkohol in Anwesenheit einer Mineralsäure, wobei man den [N-Benzyl-o- (2 ,6 -dichlorani lino) phenyl]- essigsäureester (III1) erhält.
Wenn man Äthanol als Alkohol einsetzt, so verschwindet das Ausgangsmaterial (V) durch die Reaktion bei 800C während 4 Stunden, und man erhält nahezu stöchiometrische Mengen des Produkts,
Als Mineralsäure kann man Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure od.dgl. einsetzen. Bevorzugt ist eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure, da in diesem Fall die Reaktion glatt vonstatten geht.
Der Thioessigsäureester (IV) oder der Essigsäureester (HI1) kann leicht mit einer Base oder einer Säure hydrolisiert werden, wobei man die [N-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranilino)phenyl|-essigsäure (III1) erhält.
Als Alkohol kommen Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol in Frage. Überschüssiger Alkohol kann als Lösungsmittel verwendet werden. Falls erforderlich, kann man ein anderes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder THF einsetzen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden oder durch Erhitzen beschleunigt werden. Wenn man bei der Reaktion A ein Gemisch von [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyi)-essigsäure ( II1) und des Thioessigsäureesters (IV) erhält, so wird dieses Gemisch mit einer Base oder einer Säure behandelt, ohne daß es vorher aufgetrennt wird. Dabei wird der Thioessigsäureester (IV) hydrolisiert, und man erhält die [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilono)-phenylessigsäure (II1) in hoher Ausbeute.
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CACH2
/Γ -
4L
(ΙΙΓ
c,^e C/aI»
Reaktion C
N-Benzyl-o-(2,ö-dichloranilino)pheny^-essigsäure (II1) wird leicht in ο- {2 ,6-Jlchloranilino)phenyl-essigsäure (VI1) hoher Reinheit in hoher Ausbeute umgewandelt, und zwar durch Reaktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators (Reaktion D).
Katalysator
CH2COOH
(VD
— Reaktion D
Als Edelmetallkatalysator kommt ein Pd-Katalysator oder ein Rh-Katalysator in Frage. Als Pd-Katalysator verwendet man vorzugsweise Pd auf einem Trägermaterial wie Aktivkohle, Aluminiumoxid, Diatomenerde, Silikagel, Siliciumoxid-Aluminiumoxid od.dgl,
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Es ist bevorzugt, Pd auf Aktivkohle oder auf Aluminiumoxid zu verwenden. Der Katalysator wird gewöhnlich in Mengen von 0,1 bis 100 Gew.-I und vorzugsweise 1 bis 40 Gew.-o, bezogen auf das Ausgangsmaterial (II1), eingesetzt.
Bei Temperaturen oberhalb 800C findet eine Dechlorierung statt, wenn man lediglich einen Pd-Katalysator verwendet. Wenn man dem Pd-Katalysator 1 bis 40 Gew.-'i eines Katalysators mit 5°s Rh auf Aktivkohle zusetzt, oder wenn man 1 bis 20 Gewichtsteile eines Metallchlorids wie Palladiumchlorid oder Eisenchlorid zusetzt, so kann die Dechlorierung vermieden werden. In letzterem Falle wird die Selektivität verbessert, jedoch die Reaktionsgeschwindigkeit verringert. Es ist bevorzugt, einen Pd-Katalysator mit Palladiumchlorid einzusetzen, da in diesem Falle die Reaktionsgeschwindigkeit nur geringfügig verringert wird.
Als Lösungsmittel kommen bei der Reaktion aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe und andere Lösungsmittel in Fluge wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetralin, Chlorbenzol, n-0ctan, n-Decan, Decal in, Monoglym und Diglym.
Bei der Hydrogenolyse findet bei Temperaturen oberhalb 800C in geringem Maße eine üechlorierung statt, wenn man die oben erwähnten Lösungsmittel einsetzt. Eine Dechlorierung wird jedoch im wesentlichen verhindert, wenn man mehr als 5 Gew.-o Dichlorbenzol zusetzt oder wenn man die Reaktion in Dichlorbenzol durchführt. Es ist daher bevorzugt, als Lösungsmittel Xylol oder Toluol zu verwenden, welches etwa S% oder mehr Dichlorbenzol enthält. Die Menge des Lösungsmittels beträgt gewöhnlich 2 bis 30 Gewichtsteile pro 1 Gewichtsteil des Ausgangsmaterials. Wenn die Lösungsmittelmenge zu groß ist, so ist die volumetrische Effizienz des Reaktors herabgesetzt und die Reaktionszeit verringert. Die Menge des Lösungsmittels liegt vorzugsweise im Bereich von 3 bis 8 Gewichtsteile, bezogen auf Gewichtsteil des Ausgangsmaterials. Die Reaktionstemperatur
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liegt gewöhnlich im Bereich von 30 bis 17O°C und vorzugsweise im Bereich von 60 bis 1300C- Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich im Bereich von 30 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 30 Minuten bis 3 Stunden.
Bei der Hydrogenolyse beträgt der Wasserstoffdruck gewöhnlich 1 bis 100 atm, vorzugsweise 1 bis 40 atm und speziell Atmosphärendruck. Bei dieser Hydrogenolyse kann o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure CVI1) hoher Reinheit erhalten werden. Diese ist als Medikament wertvoll. Man erhält somit diese Verbindung in hoher Ausbeute nach einem einfachen Verfahren.
Die o-(2,6-Dichloranilino)phenylessigsäure (VI') wird erhalten in Form von reinen farblosen Kristallen, ohne daß komplizierte Reinigungsstufen, z.B. Umkristallisierung o.dgl., erforderlich wären.
Wenn o-(2,6-üichlorani1ino)phenylessigsäure CVI1) mit Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid neutralisiert wird, so erhält man das Alkalimetallsalz wie Natrium-o-C2,6-dichloranilino) phenylacetat in Form reiner farbloser Flocken.
1-jN-Benzyl-o- C2 ,6-dichloranilino) phenyl]-2-alkylsul f inyl-2-alkylthioäthylen CV) kann hergestellt werden durch Umsetzung von N-(2,6-dichlorphenyl)anthranilaldehyd der folgenden allgemeinen Formel:
CHO
mit einem Benzylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel
wobei Z für Br oder Cl steht und wobei X die oben angegebene Bedeutung hat, und zwar in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids
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in einem aprotischen polaren Lösungsmittel. Man erhält dabei den N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-benzylanthranilaldehyd. Dieser wird sodann mit Formaldehyd-dialkylmercaptal-S-oxid der folgenden allgemeinen Formel
umgesetzt, wobei R eine niedere Alkylgruppe ist.
Bei dieser Reaktion ist es nicht erforderlich, den als Zwischenprodukt gebildeten N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-benzyl-anthranilaldehyd zu isolieren.
Als aprotische polare Lösungsmittel kommen DMF, DMSO, Tetramethylharnstoff, TIIF od.dgl. in Frage. Es ist möglich, einen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol dem aprotischen Lösungsmittel zuzumischen. Als Alkalimetallhydrid kommen Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid in Frage. Natriumhydrid ist aus wirtschaftlichen Gründen und aus Reaktivitätsgründen bevorzugt. Die Menge des Alkalimetallhydroxids beträgt etwa 2 Äquivalente, bezogen auf das Ausgangsmaterial. Es kann ein Überschuß des Alkalimetallhydrids eingesetzt werden. Das Alkalimetallhydroxid kann in einer Portion eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, das Alkalimetallhydroxid in mehreren Portionen zuzusetzen, da in diesem Fall die angestrebte Verbindung in höherer Ausbeute erhalten wird.
Die Reaktion wird bei O bis 700C durchgeführt. Es ist jedoch bevorzugt, die Umsetzung bei O bis 400C auszuführen, da in diesem Falle die Arbeitsweise vereinfacht ist.
Das 1 -{N-Benzyl-o- (2 , 6-dichloranilino) phenyl]-2-alkyl sulf inyl-2-alkylthioäthylenderivat CV) kann ferner hergestellt werden durch Umsetzung von N-(2,6-dichlorphenyl)anthranilaldehyd mit dem Formaldehyddialkylmercaptal-S-oxid der folgenden Formel
SOR
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und zwar in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids in einem Lösungsmittel gefolgt von einer Umsetzung des gebildeten 1 -[o- (2 ,6-üichloranilino)phenyij-2-alkylsulf inyl-2-alkylthioäthylens mit einem Benzylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel
a2'
in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kann man die gleichen oben genannten aprotischen polaren Lösungsmittel einsetzen, falls erforderlich, zusammen mit Kohlenwasserstoffen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Referenzbeispiel 1
In 133 g Dimethylformamid (DMF) \irerden 22 g Natriumhydrid (551; öldispersion) dispergiert, und die Dispersion wird auf unter 25°C abgekühlt. Sodann gibt man eine Lösung von 133 g N-(2,6-Dichlorphenyl)anthranilaldehyd in 266 g DMF tropfenweise während 30 Minuten zu der Dispersion und danach werden 8 5,5 g Benzylbromid im Verlauf von 30 Minuten eingetropft. Dann wird das Gemisch bei 200C während einer Stunde gerührt und mit 22 g Natriumhydrid (55s; öldispersion) versetzt. Dann gibt man 62 g Formaldehyddimethylmercaptal-S-oxid tropfenweise während einer Stunde hinzu, und zwar bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 25°C. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 210,2 g 1 -JN-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranilino)phenylf-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen in Form blaßgelber Kristalle. Der Schmelzpunkt beträgt 194 bis 196°C (Benzol).
IR(KBr) 1593, 1482, 1448, 1430, 1325,
1230, 1220, 1050, 784, 740, 722 cm"1 NMR(CDCl.3) 61.95 s (3H), 2. 46 s (3H), 4.84 s (2H)
6.7 - 7.7 m (13H)
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Elementaranalyse als C23H2
Gefunden (%) C, 59.73; II, 4.58; N, 3.03; S, 13.87 Berechnet l(%) C, 59.92; H, 4.53; N, 3.05; S, 13.88
Referenzbeispiel 2
In 25 ml DMF werden 3,8 g (0,010 Mol) 1 -[ο- (2,6-Dichloranilino) phenylj-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen aufgelöst und 0,98 g (0,022 Mol) Natriumhydrid (551; Öldispersion) werden bei 20 bis 300C hinzugegeben, und das Geraisch wird während einer Stunde bei 8O0C gerührt und dann auf 200C abgekühlt. Sodann gibt man 44 g (0,026 Mol) Benzylbromid hinzu, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur (20 bis 300C) während 12 Stunden gerührt und dann in eine große Menge Wasser gegossen, wobei gelbe Kristalle ausgeschieden werden. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet und dann noch aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g 1-N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen in Form blaßgelber Kristalle. Die Ausbeute beträgt 98&.
Referenzbeispiel 3
In 6 ml trockenem DMF werden 0,72 g Natriumhydrid (55"a; öldispersion) disper,giert und dann werden 0,67 g Formaldehyddimethyl-mercaptal-S-oxid unter Kühlung mit Eiswasser zu der Dispersion gegeben. Dann gibt man 1,33 g N-2,6-Dichlorpheny1 anthranilaldehyd langsam zu dem Gemisch und die Temperatur wird allmählich auf Zimmertemperatur erhöht. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während einer Nacht stehengelassen und dann tropfenweise mit 2,6 g Benzylbromid bei Zimmertemperatur versetzt. Die Mischung wird ungefähr 3 Stunden gerührt und dann in eine große Menge Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Festkörper wird abgekühlt und mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,3 g blaßgelbe Kristalle. Die Ausbeute beträgt 100Ό. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum der
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erhaltenen Kristalle entsprechen dem Produkt des Referenzbeispiels 1 .
Beispiel 1
In 26 ml 1 ,2-Dimethoxyäthan werden 1,2 g (0,0026 Mol) 1-JN-Benzylo-(2 ,6-dichloranilino) phenyl]-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen aufgelöst und dann werden 13 ml konzentrierter HCl hinzugegeben, und das Gemisch wird während 4 Stunden bei 800C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 80 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt, um die Reaktionsprodukte zu extrahieren. Die abgetrennte Wasserphase wird ferner mit 70 ml trockenem Methylenchlorid vermischt, um das Reaktionsprodukt zu extrahieren. Beide Methylenchloridphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt (Silikagel: Wako-Gel Q-23, hergestellt durch Wako Junyaku; Entwicklerlösungsmittel:(η-Hexan : Aceton)= 2:1). Man erhält 0,14 g (Ausbeute 14%) N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)-phenyl-essigsäure und 0,88 g (Ausbeute 81%) Methyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylthioacetat„ Die Produkte haben die folgenden Daten:
N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylessigsäure.
Schmelzpunkt: 174 bis 1760C (Äther-Petroläther) IR (KBr) 3060-2400, 1705, 1600, 1435,
1220, 790, 770, 750, 72 5, 690 cm"1 NMR(CDCI3) 6 3.5 s (2PI), 4.85 s (2H), 6.7-7. 5 m (12H)
lilementaranalyse als c 27Hi7NO 2 C&2
Gefunden CSO C, 65.12; H, 4.36; N, 3.56
Berechnet (°s) Ca 65.30; H, 4.44; N, 3.63
Methyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylthioacetat. Schmelzpunkt (Cyclohexan) 128 bis 129°C
IR (KBr) 2800, 1688 , 1600, 1490, 1430,
1225, 790, 775, 743, 720, 69 0 cm"1 NMR (CDCi3) 5 2.10 s (3H), 3.71 s (2H), 4.90 s (2H), 6.8-7.7 m (12H)
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lilementaranalyse als C 22H19NC^2°S
Gefunden {%) C, 63. 52; H, 4. 49; N, 3.34
Berechnet {%) C, 63.46; H, 4.60; N, 3.36
Beispiel 2
In einem Gemisch von 30 ml Äthanol und 22 ml Benzol werden 9,0 g (0,019 Mol) 1-JN-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylj-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen aufgelöst und 45 ml von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthanol werden hinzugegeben und das Gemisch wird während 4 Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie getrennt (Silikagel: Wakogel Q-23, hergestellt durch Wako Junyaku; Entwicklerlösungsmittel: Benzol). Man erhält 7,9 g Äthyl-N-benzylo-(2,6-dichloranilino)phenylacetat in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 97%.
Schmelzpunkt 100 bis 1O3,5°C
IR(KBr) 1728, 1595, 1438, 1427, 1200, 1140,
780, 770, 735, 720, 685 cm"1
NMR(CDCiI3) δ 1.11-1.33 t (3H), 3.42 S (2H), 3.75-4.15q (2H), 4.85 s (2H), 6.7-7.6 m (12H)
Beispiel 3
In 4 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden 0,25 g (0,00060 MoI) Methyl-N-benzyl-o-(2,ö-dichloranilino)phenylthioacetat aufgelöst und 3 ml 1n NaOH (wässrige Lösung) werden hinzugegeben, und das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluß gehalten und dann abgekühlt und mit 20 ml Äther versetzt. Das Reaktionsprodukt wird zweimal mit 1n NaOH (wässrige Lösung) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 2,0 eingestellt, und das Reaktionsprodukt wird mit 30 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit
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wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 0,15 g N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino) phenyl-essigsäure in Form farbloser Kristalle. Der Schmelzpunkt, das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum sind identisch mit den entsprechenden Werten des Produktes des Beispiels 1.
Beispiel 4
In einem Gemisch von 50 ml Äthanol und 30 ml Benzol werden 7,0 g (0,017 Mol) Äthyl-N-benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylacetat aufgelöst und 31 ml 2n NaOH (wässrige Lösung) werden hinzugegeben, und das Gemisch wird während 9 Stunden bei 800C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit 70 ml Äther versetzt. Das Reaktionsprodukt wird 2 η NaOH (wässrige Lösung) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf 2,0 eingestellt, und der Niederschlag wird mit Äther extrahiert, und die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Reaktionsprodukt wird umkristallisiert. Man erhält 5,1 g N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 78%. Das Produkt ist hinsichtlich des Schmelzpunktes, des IR-Spektrunis und des NMR-Spektrums identisch mit dem Produkt des Beispiels 1 .
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 40 ml Benzol und 70 ml Methanol enthaltend 4 g Chlorwasserstoff gibt man 15,0 g 1-JN-Benzyl-o-(2 ,6-dichloranilino)phenylj~2-niethylsulfinyl-2-methylthioäthylen und die Mischung wird während 3,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol/Methanol umkristallisiert. Man erhält 9,4 g Methyl-N-benzyl-o-(2s6-dichloranilino)phenylacetat in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 11%.
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Beispiel 6
Ein Gemisch von 4,3 g Methyl-N-(p-methylbenzyl)-o-(2,6-dichloranilino)phenylacetat, 8 ml Benzol, 5 ml Äthanol, 8 ml Wasser und 2,5 g 981 Natriumhydroxid wird während 8 Stunden unter intensivem Rühren am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches gibt man 101 HCl (wässrige Lösung) hinzu, um den pH auf. 2 bis 3 einzustellen sowie 30 ml Äther. Die Ätherphase wird abgetrennt. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Äther/Hexan umkristallisiert. Man erhält 3,4 g N-(p-Methylbenzyl)-o-(2,6-dichloranilino) phenyl-essigsäure in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 859o.
Schmelzpunkt: 154 bis 158°C (Äther/Hexan)
IR (KBr) 3100-2500, 1710, 1600, 1492, 1456,
1430, 1410, 1217, 810, 780, 750, 740cm"1 NMR(CDCj^) δ 2.19 s(3H), 3.32 s (2H), 4.75 s (2H), 6.8 -7.5m (HH)
Beispiel 7
In einem Gemisch von 40 ml Benzol und 50 ml Methanol enthaltend 6 g Chlorwasserstoff werden 9,5 g 1-[n-(p-Methylbenzyl) -o-(2 ,6-dichloranilino)phenyij-2-methylsulfinyl-2-methylthioäthylen aufgelöst, und das Gemisch wird während 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird aus Benzol/Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,7 g Methyl-N-(p-methylbenzyl)-o-(2,6-dichloranilino)phenylacetat in Form farbloser Kristalle. Die Ausbeute beträgt 571.
Schmelzpunkt: 113 bis 114°C (Benzol/Methanol) IR(KBr) 1740, 1600, 1495, 1460, 1428, 1205,
1150, 808, 786, 774, 748 cm" NMR(CDCjL ) δ 2.23 s (3H), 3.42 s (3H), 3.45 s (2H),
4.83 s (2H), 6.8 - 7.4 m (HH)
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Referenzbeispiel 4
Zu 10 ml Tetrahydronaphthalin gibt man 0,78 g (0,0020 Mol) N-ßenzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure und 0,60 g 5% Pd-Aluminiumoxid, und das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 145 bis 155°C unter 40 Atmosphären Wasserstoffdruck zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, um Pd-Aluminiumoxid zu entfernen und mit THF gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Entwicklerlösungsmittel: Hexan : Aceton = 2:1) aufgetrennt. Man erhält 0,48 g eines blaßgelben viskosen öligen Produkts. Dieses Produkt wird während eines Tages zur Kristallisation gebracht. Die physi-I' Ischen Daten (Schmelzpunkt, IR-Spektrum und NMR-Spektrum) bestätigen, daß es sich um o-(2,6-Dichloranilino)phenyl-essigsäure handelt. Die Ausbeute beträgt 80%. Schmelzpunkt: 159 bis 162°C (Chloroform)
IR (KBr) 3320, 3050-2400, 1690, 1505, 1450,
1300, 930, 760, 733 cm"1
NMR(CDCj^3) ö3.82s(2H)s 6. 5-7. 4 m (8H)
Massenspektrum (20 ev):
m/e 297 (M++2, 46.7%), 296 (M++l, 12.1%), 295 (M+, 71.2%), 279 (7.7%), 277 (11.4%), 244 (14.6%), 243 (7.7%), 242 (43.3%), 216 (36.7%), 215 (26.7%), 214 (base peak)
Referenzbeispiel 5
In einen Autoklaven gibt man 55 ml Toluol, 4 ml o-Dichlorbenzol, 10,0 g N-Benzyl-o-(2s6-dichloranilino)phenyl-essigsäure und 2,0 g Sl Pd-Aluminiumoxid. Der Autoklav wird mit Wasserstoffgas gespült, und Wasserstoffgas wird unter einem Druck von 10 bis 20 cm H2O während 1,5 Stunden bei 70 bis 75°C eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur abfiltriert, um den Kata-
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lysator (51 Pd auf Aluminiumoxid) zu entfernen, und der Katalysator wird mit 35 ml THF gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und THF und Toluol werden abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml η-Hexan vermischt und abgekühlt. Man erhält 7,0 g o-(2,6-dichloranilino)phenyl-essigsäure in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 91,21.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche
    wobei X für II, Cl, Br oder eine C-.-C.-Alkylgruppe steht und vvobei Y für 011, OR oder SR steht, und wobei R für eine C,-C.Al kyl gruppe steht.
  2. 2. JN-ßenzyl-o-(2, 6-d ich lorani lino) phenyl]-ess L gs au reder ivate ,
    wobei Y für Oil steht, der folgenden allgemeinen Formel Cl
    (ID
    CII2COOII
    •X
    wobei X für H, Cl, Br oder eine C. -C .-Alkylgruppe stellt.
    3. JN-Benzyl-o-(2 , 6-dichloranilino)phenyl]-ess igs au reder ivate nach Anspruch 1, wobei Y für OR steht, der folgenden allgemeinen Formel q^
    (III)
    CH2COOR
    wobei X für H, Cl, Br oder.eine C. -C,-Alkylgruppe steht und wobei R für eine C1-C.-Alkylgruppe steht.
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    ORIGINAL INSPECTED
    4 . ^N-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranilino) phenylj-essigsäurederivate nach Anspruch 1, wobei Y für SR steht, der folgenden allgemeinen Formel pn
    (IV)
    wobei X für H, Cl, Br oder eine C,-C.-Alkylgruppe steht, und wobei R für eine C1-C.-Alkylgruppe steht.
    5 . [N-Beiizyl-o-(2 ,6-dichloranilino) phenylessigsäure .
    6. [N-Ha logenbenzy l-o-(2,6-dichloranilino) phenyl]-essigsäure.
    7. [N-C,-C.-Alkylbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylessigsäure.
    8. C1-C,-Alkyl-(N-benzyl-o-C2 ,6-dichloranilino) phenyijace tat.
    9. C.-C.-Alkyl-[N-halogenbenzyl-o-C2,6-dichloranilino)pheny])-acetat.
    lü. C1-C4-Alkyl-[N-C1-C4-Alkylbenzyl-o-C2,6-dichloranilino)-phenyl]-acetat.
    11. C1-C4-Alkyl-[N-Benzyl-o-C2y6-dichloranilino)phenyl] thioacetat.
    1 2 . C. -C^-Alkyl-JN-halogenbenzyl-o- C2 ,6-dichloranilino) phenylfthioacetat.
    13. C1-C4-Alkyl-|i-C1-C4-alkylbenzyl-o-(2,6-dichloranilino)-pheny ijthioacetat.
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    14. Verfahren zur Herstellung von [N-Benzyl-o-(2,6-dichloranilino)phenylj-essigsäurederivaten der folgenden allgemeinen Formel Qt
    CH9 I (I)
    1 CH0COY
    Ci
    wobei X für II, Cl, Br oder eine C1-C ,-Alkylgruppe steht und ivobei Y für OH, OR oder SR steht und wobei R für eine C1-C4-Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-JN-Benzylo-(2 ,6-dich 1 or ani lino) phenyl]- 2-alkylsulf inyl-2-alkylthioäthylen der folgenden allgemeinen Formel CJL
    wobei X für H, CL, Br oder eine C1-C4~Alkylgruppe steht und wobei R für eine C1-C4~Alkylgruppe steht, mit Wasser oder einem Alkohol der Formel
    ROH
    umsetzt, wobei R für eine C1-C.-Alkylgruppe steht, und zwar in Anwesenheit einer Mineralsäure und worauf man gegebenenfalls das Produkt hydrolysiert.
    15. Verwendung von {jM-Benzyl-o- (2 ,6-dichloranilino)phenyljessigsäurederivaten der folgenden allgemeinen Formel
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    (I)
    CH2COY
    wobei X für II, Cl, Br oder eine C1 -C.-Alkylgruppe steht und wobei Y für OH, OR oder SR steht und wobei R für eine C.-C4-Alkylgruppe steht, zur Herstellung von o-C2,6-Dichloranilino)-phe-nyl-essigsäure oder Salzen derselben durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Pd-Katalysators oder eines Rh-Katalysators
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