DE2737735B2 - Medicines containing pirbuterol and hydroxyzine - Google Patents
Medicines containing pirbuterol and hydroxyzineInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf bronchienerweiiernde Arzneimittel, gekennzeichnet durch eine Kombination von a) Pirbuternl und b) Hydroxyzin oder pharmazeu- _> <i tisch annehmbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen in einem Gewichtsverhältnis, bezogen auf die freien Basen, von a : b wie I : b wie I : 03 bis 1 :5.The invention relates to bronchodilators Medicinal product characterized by a combination of a) Pirbuternl and b) Hydroxyzine or pharmazeu- _> <i table acceptable acid addition salts of these compounds in a weight ratio, based on the free bases, of a: b as I: b as I: 03 to 1: 5.
Pirbuteroi, die allgemeine Kurzbezeichnung für 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-( I -hydroxy-2-t-butyl- r, aminoäthyl)pyridin, und viele seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, sind in den LS-PS 37 00 681 und 37 86 160 als Bronchienerweiterer hervorragender Stärke und Selektivität für Lungen- gegenüber Herzgeweben beschrieben. S t e e η et al. Current Therapeutic m Research 16,1077-1081 (1974) berichten, daß Pirbuterol-Dihydrochlorid em wirksames, lange wirkendes orales bronchienerweilerndes Minel ist.Pirbuteroi, the general short name for 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6- (I-hydroxy-2-t-butyl-r, aminoethyl) pyridine, and many of its pharmaceuticals acceptable salts, are more excellent in LS-PS 37 00 681 and 37 86 160 as bronchodilators Strength and selectivity for lung versus heart tissues are described. S t e e η et al. Current Therapeutic m Research 16,1077-1081 (1974) report that pirbuterol dihydrochloride em is a potent, long-acting oral bronchodilator mineral.
Hydroxyzin, die allgemeine Freibezeichnung fürHydroxyzine, the general free name for
I-(p-Chlor-<x-phenylbenzyI)-4-(2-i /droxyäthoxy- j-, äthyl)piperazin, und dessen Säurcadditionssalzc sind in der US-PS 28 99 436 als Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika, brauchbar zur Behandlung von Allergien,/. B. Urtikaria, beschrieben.I- (p-chloro- <x-phenylbenzyl) -4- (2-i / droxyethoxy- j-, ethyl) piperazine, and its acid addition salts are in the US-PS 28 99 436 as histamine antagonists or antihistamines, useful for the treatment of allergies, /. B. Urticaria.
Kohn. Annais of Aiiergy 20, 252-2.% (1962) w berichtete von der vorteilhaften Wirkung einer Kombination von Ephedrin, Theophyllin und Hydroxyzin für die symptomatische und prophylaktische Behandlung von Bronchialasthma. Die Wirksamkeit der Kombination wurde den beruhigenden und Antiseroto- v, nin-, anticholinergischen und Antihistamin-Eigenschaften des Hydroxyzins zugeschrieben. Zahlreiche andere Forscher haben bestätigt, daß die Zugabe von Hydroxyzin zu Ephedrin/Theophyllin-Kombinationen zu einer Verbesserung der Lungenfunktion führt. -,<«Kohn. Annais of Aiiergy 20, 252-2% (1962) w reported the beneficial effect of a combination of ephedrine, theophylline and hydroxyzine for the symptomatic and prophylactic treatment of bronchial asthma. The effectiveness of the combination has been attributed to the sedative and antiserotov, nin, anticholinergic, and antihistamine properties of hydroxyzine. Numerous other researchers have confirmed that the addition of hydroxyzine to ephedrine / theophylline combinations improves lung function. -, <«
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Kombinationen von (a) Pirbuterol und Hydroxyzin oder (b) pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin die Lungenfunktion von Säugetieren, der Mensch eingc- r, schlossen, deutlich verstärken, und daher als wirksamere Bronchienerweiterer als Pirbuterol allcine dienen. Die freie Basenform sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin kann auch erfindungsgemäß eingesetzt werden. Die Verwendung von Kombinationen, die wi Pirbuterol und Hydroxyzin in ihrer freien Basenform enthalten, ist für die Verwendung in einem Aerosol günstig, hauptsachlich wegen ihrer größeren Löslichkeit in solchen Zusammenstellungen im Verhältnis zu ihren Siiitrcadililionssul/cn. In den erfindungsgemäßen Be- tr, reich gehören alle pharmazeutisch annehmbaren Siiureadditionssalze. sowohl von Pirbuterol als Milch von llvdrotv/in. Die Kombinationen der Salze können als solche oder im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, je nach der Verabreichungsform und der pharmazeutischen .Standardpraxis ausgewählt, verabreicht werden.It has now been found that certain combinations of (a) pirbuterol and hydroxyzine or (b) pharmaceutically acceptable acid addition salts of both pirbuterol and hydroxyzine significantly enhance the lung function of mammals, including humans, and therefore act as more effective bronchodilators serve as pirbuterol allcine. The free base form of both pirbuterol and hydroxyzine can also be used according to the invention. The use of combinations including pirbuterol and hydroxyzine in their free base form is beneficial for use in an aerosol, primarily because of their greater solubility in such formulations relative to their silicon dioxide. The scope of the invention includes all pharmaceutically acceptable acid addition salts. both from pirbuterol and milk from llvdrotv / in. The combinations of salts can be administered as such or in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier, depending on the mode of administration and standard pharmaceutical practice selected.
Die Kombinationen von Pirbuierol und Hydroxyzin oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, erfindungsgemäß als Bronchicnerweiierer wirksam, sind solche, bei denen das Molverhältnis von Pirbuterol (oder einem Pirbuterolsalz) zu Hidroxyzin (oder einem Hydroxyzinsalzjetwa I : 0,21 bis 1 : 2,36 beträgt. Anders ausgedrückt sind wirksame Kombinationen solche, bei denen das Gewichtsverhältnis von Pirbuterol zu Hydroxyzin, jeweils als Base berechnet, etwa 1 :03 bis 1 :5 betrat,'!. Von besonderem Interesse sind solche Kombinationen, bei denen das Molverhältnis von Pirbuterol zu Hydroxyzin (oder deren Säureadditionssalzen) 1:0,64. 1:1,60 oder 1:2,36 ist. Diese Verhältnisse entsprechen auf Gewichtsbasis Verhältnissen von Pirbuterol zu Hydroxyzin. berechnet in ihrer Basenform, von 1 : I, 1 -.2,5 oder 1 :5. Die bevorzugte Kombination ist die mit einem Molverhältnis von 1 : 0,64, da bei diesem Verhältnis maximale Verstärkung der Lungenfunktion, d. h. der bronchienerweiternden Aktivität, beobachtet wird.The combinations of pirbuierol and hydroxyzine or their pharmaceutically acceptable acid addition salts, effective according to the invention as bronchodilators are those in which the molar ratio from pirbuterol (or a pirbuterol salt) to hidroxyzine (or a hydroxyzine salt about I: 0.21 to 1: 2.36 amounts to. In other words, effective combinations are those in which the weight ratio is Pirbuterol to hydroxyzine, calculated in each case as a base, was about 1: 03 to 1: 5, '!. Of special interest are those combinations in which the molar ratio of pirbuterol to hydroxyzine (or their acid addition salts) 1: 0.64. Is 1: 1.60 or 1: 2.36. These ratios correspond to ratios on a weight basis from pirbuterol to hydroxyzine. calculated in their base form, from 1: I, 1 -.2.5 or 1: 5. The preferred one The combination is the one with a molar ratio of 1: 0.64, since this ratio is the maximum gain lung function, d. H. bronchodilator activity, is observed.
Die Kombinationen der Einheitsdosierung gemäß der Erfindung sind solche mit (a) wenigstens 5 m$; und nicht mehr als 15 mg Pirbuterol und wenigstens j5 mg und nicht mehr als 25 mg Hydroxyzin oder (b) solche Kombinationen mit äquivalenten Mengen pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzc sowohl von Pirbuterol als aucii von Hydroxyzin, so daß das Gesamtgewicht von Pirbuterol und Hydroxyzin, berechnet auf die Basenform, wenigstens 15 mg und nicht mehr als 35 mg ist.The unit dose combinations according to the invention are those with (a) at least 5m $; and not more than 15 mg pirbuterol and at least j5 mg and no more than 25 mg of hydroxyzine or (b) such combinations in equivalent amounts pharmaceutically acceptable acid addition salts of both pirbuterol and hydroxyzine, so that the Total weight of pirbuterol and hydroxyzine, calculated on the base form, at least 15 mg and no more than 35 mg.
Während die vorstehenden Gcwichtsvcrhällnissc das Gewichtsverhältnis von Pirbuterol (berechnet als Base) zu Hydroxyzin (berechnet als Base) ausdrücken, die erfindiingsgemäß arbeiten, ist es bequem und angebracht, die praktischen Kombinationen auf der Grundlage einer Einiieilsdosicrung anzugeben, da dies die Art und Weise ist, in der solche Kombinationen verwendet werden. Auf der Grundlage einer Einheitsdosicrung sollen die obigen Gewichtsverhältnissc die folgenden Kombinationen decken: In jedem Falle bedeutet die erste Angabe mg Pirbuterol und die zweite Angabe mg Hydroxyzin: 10 : 5, 15 : 5, 10 : 10, 10 : 25 und 5 : 25. Diese letzteren drei Verhältnisse stellen die begünstigten Kombinationen der Einheitsdosicrung dar, da beobachtet wurde, daß sie die Lungcnfunklion bei Säugetieren verstärken. Die bevorzugte Kombination, mit Ausnahme für die Aerosol-Verwendung, ist diejenige, die ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz sowoiil von Pirbuierol als auch von Hydroxyzin entsprechend 10 mg der Basenform beider Komponenten aufweist.While the above weight ratios indicate the weight ratio of pirbuterol (calculated as base) to express hydroxyzine (calculated as base), which work according to the invention, it is convenient and appropriate to to indicate the practical combinations on the basis of a unit dose, since this is the type and manner in which such combinations are used. On the basis of a standard dosage the above weight ratios are intended to cover the following combinations: In each case, the means first indication mg pirbuterol and the second indication mg hydroxyzine: 10: 5, 15: 5, 10: 10, 10: 25 and 5:25 the latter three ratios represent the favored combinations of the standard dosage, as observed was found to increase lung function in mammals. The preferred combination, except for aerosol use, is the one containing a pharmaceutically acceptable acid addition salt as well of pirbuierol and hydroxyzine corresponding to 10 mg of the base form of both components having.
Natürlich ist es bequemer, die Verhältnisse von Pirbuterol (oder dessen Salzen) zu Hydroxyzin (oder dessen Salzen) als Molverhältnisse auszudrücken, da diese unabhängig von der F'orm (Base oder Salz) des verwendeten Pirbuterols und Hydroxyzins sind. Die obigen Gewichtsvcrhälinisse 10 ; 5, 15; 5, IO : 10, H); 25 und 5 : 25 sind in Molverhällnisscn ausgedrückt I : 0,32, I : 0,21, I : 0,64,1 : 1,60 bzw. I : 2,36.Of course, it is more convenient to change the ratios of pirbuterol (or its salts) to hydroxyzine (or its salts) as molar ratios, since these are independent of the F'orm (base or salt) of the Pirbuterols and Hydroxyzins used are. The above weight ratios 10; 5, 15; 5, IO: 10, H); 25th and 5:25 are, expressed in molar ratios, I: 0.32, I: 0.21, I: 0.64, 1: 1.60 and I: 2.36, respectively.
Die hier beschricocnen und beanspruchten Kombinationen können oral, parenteral oder inhiilativ verabreicht werden. Die Kombinationen können, wie oben erwähnt, als solche, oder im Falle oraler Verabreichung in Form von Kapseln vi-rabreichl werden, werden aberThe combinations described and claimed here can be administered orally, parenterally, or inhalatively will. The combinations can be as above mentioned, as such, or in the case of oral administration in the form of capsules vi-rabreichl, but will
im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage der gewühlten Verabreichungsform und der phurmu/.euusehen .Standardpraxis ausgwähli wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen. Bonbons, Pudern, Aerosolsprays, wüßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, lilixieren. Sirup und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen leste Verdünner oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Weiter können die erfindungsgemäßen oralen Arzneimittel in geeigneter Weise durch verschiedene Mitte! üblicherweise für diesen Zweck verwendeter Art gesüßt und aromatisiert werden.generally with a pharmaceutical carrier administered on the basis of the chosen form of administration and the phurmu / .euusehen. standard practice is selected. For example, they can with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, troches. Candy, powders, aerosol sprays, aqueous suspensions or solutions, injectable solutions, lixix. Syrup and the like can be combined. Such carriers include bulk thinners or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. Next can the invention oral medicines in the appropriate manner through various means! usually for this one Purpose used kind be sweetened and flavored.
Für die Aerosol-Zwecke wird, wie oben erwähnt, die Basenform sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin vorgezogen. Die Menge der verwendeten Pirbuterol-Hydroxyzin-Kombination ist auf dem Wege des lnhalierens kleiner als auf anderen Wegen, wie nachfolgend erörtert. Dennoch ist das Molverhältnh von Pirbuterol zu Hydroxyzin in Aerosolen das gleiche wie in Zusammenstellungen für andere Verabreichungsformen, nämlich von 1 :0,21 bis 1 :2,36, entsprechend Gewichtsverhältnissen von 1 : 0,3 bis I : 5.For aerosol purposes, as noted above, the base form of both pirbuterol and Hydroxyzine preferred. The amount of pirbuterol-hydroxyzine combination used is on the way inhalation less than other routes, as discussed below. Nevertheless, the molar ratio is from pirbuterol to hydroxyzine in aerosols the same as in compositions for other forms of administration, namely from 1: 0.21 to 1: 2.36, respectively Weight ratios from 1: 0.3 to I: 5.
Der speziell gewählte Träger und der Anteil aktiven Bestandteils zum Träger werden von der Löslichkeit und der chemischen Natur der therapeutischen Verbindungen, dem gewählten Verabreichungsweg und den Erfordernissen der pharmazeutischen Siandardpraxis beeinflußt. Werden z. B. solche Verbindungen oral in Tablettenform verabreicht, können Hilfsstoffe, wie Lactose, Natriumeitrat. Calciumcarbid! unti Dicalciumphosphat verwendet werden. Verschiedene die Auflösung fördernde Mittel, wie Stärke. Alginsäurcn und bestimmte komplexe Silikate zusammen mit Gleitmitteln, wie Magncsiumsicarat. Nalriumlaurylsulfat und Talcum, können zur Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung dieser Verbindungen auch verwendet werden. Für orale Verabreichung in Kapselform gehören Lactose und höhcrmolckulare Polyäthylenglykole zu den bevorzugten Stoffen zur Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger. Sollen wäßrige Suspensionen für die orale Verabreichung verwendet werde, können die ^rfindungsgcmäßcn Kombinationen mit cmulgiercnden oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Verdünner, wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und deren Gemische können ebenso wie andere Stoffe verwendet werden.The particular carrier chosen and the proportion of active ingredient to the carrier depend on solubility and the chemical nature of the therapeutic compounds, the route of administration chosen and the The requirements of standard pharmaceutical practice. Are z. B. such compounds orally in Administered in tablet form, excipients such as lactose, sodium citrate can be used. Calcium carbide! unti dicalcium phosphate be used. Various dissolving agents, such as starch. Alginic acids and certain complex silicates together with lubricants such as magncsium sicarat. Sodium lauryl sulfate and talc, can also be used in the manufacture of tablets for oral administration of these compounds be used. For oral administration in capsule form include lactose and higher molecular weight Polyethylene glycols are among the preferred materials for use as pharmaceutically acceptable carriers. If aqueous suspensions are to be used for oral administration, the invention can be used Combinations can be combined with emulsifying or suspending agents. Thinner, like Ethanol, propylene glycol, glycerine and their mixtures can be used as well as other substances.
Für parcnteralc Verabreichung oder Inhalation können Lösungen oder Suspensionen der Kombinationen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylcnglykollösungen sowie sterile wäßrige Lösungen der löslichen Säurcaddiiionssal/c. wie sie nachfolgcnd beschrieben sind, eingesetzt werden. Diese besonderen Lösungen eignen sich insbesondere für intramuskuläre oder subkutane Injektionen. Die wäßrigen Lösungen, einschließlich solcher der in reinem destilliertem Wasser gelösten Säiireaddilionssalzc. sind auch für die intravenöse Injektion brauchbar, vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert zuvor geeignet eingestellt ist. Solche Lösungen sollten auch, wenn nötig, geeignet gepuffert sein, und die Flüssigkeit sollte mit genügend Salzlösung oder Glucose zuerst isolonisch gemacht sein, ιFor parcnteralc administration or inhalation, solutions or suspensions of the combinations can be used in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol solutions and sterile aqueous solutions the soluble acid salt / c. like her below are described. These particular solutions are particularly suitable for intramuscular or subcutaneous injections. The aqueous solutions, including those in pure acid addition salt dissolved in distilled water c. are also useful for intravenous injection, provided that their pH is suitably adjusted beforehand. Such solutions should also, if necessary, be suitably buffered, and the liquid should be with sufficient Saline solution or glucose must first be made isolonic, ι
Die Kombinationen können Patienten verabreicht werden, die an llronchokonsiriklion leiden, und /war mil llilfi· von lnh;il;iloren oder iindcri'ii Vorrichtungen die es ermöglichen, duß die aktiven Verbindungen ii; direklen Kordakl mil den verengten Gewcht.'bcrcichen des Palienteii gelangen. Bei inhalaliver Anwendung können die Mittel (I) eine Lösung oder Suspension der akliven Bestandteil·1 in einem flüssigen Medium der oben genannten Art /ur Verabreichung über Zerstäuber, (2) eine Suspension oder Lösung der aktiven Bestandteile in einem flüssigen Treibmittel, wie Dichlordifluormeihan oder Chlortrifluormethun, /ur Verabreichung aus einem Druckbehälter oder (3) ein Gemisch der aktiven Bestandteile und ein festes Verdünnungsmittel (z. B. Lactose) zur Verabreichung aus einer Puderinhalationsvorrichtung sein. Zur Inhalation mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers geeignete Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 0.5% aktive Bestandteile, die zur Verwendung in Druckbehältern etwa 0,5 bis etwa 5% aktive Bestandteile. Mittel für die Verwendung als Inhalationspulver können Verhältnisse aktiver Bestandteile zu Verdünner von etwa 1 :0.5 bis etwa 1 :1,5 iiaben. Bei Verabreichung in Form eines Sprays einer l%igen Lösung in einer., wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmittel, z. B. Treib,nitteln. wie fluorierten Kohlenwasserstoffen, ist eine mehrmalige Anwendung am Tag bevorzugt. Für eine solche Anwendung wird ein halogenierter Kohlenwasserstoff als Treibmittel mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Das Treibmittel kann jedes der herkömmlich in Aerosolen verwendeten Treibmittel sein, /.. B. halogeniert Kohlenwasserstoffe des Typs der Fluorkohlenwasserstoffe oder Fluorhalogenkohlenwasserstoffe, wie Trichlormonofluormethan·. Dichlordifluormethan, Dichlortetrafluoräthan, Monochlortrifluormethan, Monochlordifluormcthan und Gemische dieser Treibmittel untereinander oder mit anderen Treibmitteln. Typisch für geeignete Treibmittel sind die. die z. B. in der US-PS 28 68 691 beschrieben sind.The combinations can be administered to patients suffering from bronchocrine disruption and / or mil llilfi · von Inh; il; iloren or iindcri'ii devices which enable the active compounds ii; direct cordakl with the narrowed weight areas of the Palienteii. When used by inhalation, the agents can be (I) a solution or suspension of the active constituents · 1 in a liquid medium of the type mentioned above / for administration via nebulizer, (2) a suspension or solution of the active constituents in a liquid propellant such as dichlorodifluoromeihan or Chlorotrifluoromethune, / for administration from a pressurized container or (3) a mixture of the active ingredients and a solid diluent (e.g. lactose) for administration from a powder inhalation device. Compositions suitable for inhalation using a conventional nebulizer contain from about 0.1 to about 0.5% active ingredients, those for use in pressurized containers contain from about 0.5 to about 5% active ingredients. Compositions for use as inhalable powders can have active ingredient to diluent ratios of from about 1: 0.5 to about 1: 1.5. When administered in the form of a spray of a 1% solution in a., Aqueous or non-aqueous solvent, e.g. B. propellant, mediate. like fluorinated hydrocarbons, multiple applications per day are preferred. For such an application, a halogenated hydrocarbon is used as a blowing agent with up to 2 carbon atoms. The propellant may be any of the propellants conventionally used in aerosols, / .. as halogenated hydrocarbons of the type of hydrofluorocarbons or fluorine halogenated hydrocarbons such as trichloromonofluoromethane ·. Dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, monochlorotrifluoromethane, monochlorodifluoromethane and mixtures of these propellants with one another or with other propellants. Typical of suitable propellants are. the z. B. in US-PS 28 68 691 are described.
Der aktive Bestandteil muß einen solchen Anteil des Mittels ausmachen, daß eine geeignete Dosicrungsform erhalten wird. Natürlich können verschiedene Forcen von Dosierungseinheilen etwa gleichzeitig verabreicht werden. Wenngleich in bestimmten Füllen Mittel mit weniger als 0.005 Gewichtsprozent an aktivem Bestandteil verwendet werden könnten, werden bevorzugt Mittel verwendet, die nicht weniger ais 0,005% des aktiven Bestandteils enthalten: sonst wird die Mcnjie an Träger zu groß. Die Aktivität steigt mit der Konzentration des aktiven Bestandteils; das Mittel kann 10, 50. 75. 95 oder einen sogar noch höheren Gewichtspro/.enlsatz an aktivem Bestandteil enthalten.The active ingredient must constitute such a proportion of the agent that a suitable dosage form is obtained. Of course, different forces of dosage units can be administered approximately simultaneously will. Albeit in certain cases, compositions with less than 0.005 percent by weight of the active ingredient funds not less than 0.005% of the active ingredient included: otherwise the Mcnjie is an Porter too big. The activity increases with the concentration of the active ingredient; the mean can be 10, 50, 75. 95 or even higher percentages by weight of active ingredient.
Wenngleich die Anwendung der vorliegenden Erfindung auf die Behandlung von Säugetieren im allgemeinen gerichtet ist, gill dies bevorzugt für den Menschen. Zur Bestimmung einer wirksamen Dosis für die Human.ht-Tapie werden häufig Ergebnisse von Tierversuchen extrapoliert und eine Beziehung zwischen dem Ticrtcstvcrhallen und der vorgeschlagenen Dosierung für den Menschen unterstellt. Steht ein kommerziell angewandter Standard zur Verfügung, wird die Dosierungshöhe der klinisch zu untersuchenden Substanz beim Menschen häufig durch Vergleich ihrer Leistung mit dem Standard im Tierversuch bestimmt. Beispielsweise wird Isoproterenol ais Slanda.-d-iiron chienerweilerer eingesetzt und dem Menschen zu 0.1 bis 0,4 mg alle 4 h verabreicht. Man nimmt an, daß, wenn Kombinationen gemä'l der Erfindung eine Aktivität aufweisen, die in der Tcstunter.siichiiug mit der von Isoprolerenol vergleichbar ist. dann ähnliche Dosen vergleichbare Reaktionen heim Menschen hervor*.ifenAlthough the application of the present invention to the treatment of mammals in general is directed, this gill preferred for humans. To determine an effective dose for the Human.ht therapy are often the results of animal experiments extrapolated and a relationship between the test level and the proposed dosage subordinated to humans. If a commercially used standard is available, the Dosage level of the clinically investigated substance in humans is often by comparing them Performance determined with the standard in animal experiments. For example, Isoproterenol becomes Slanda.-d-iiron chienerweilerer used and humans to 0.1 to 0.4 mg given every 4 hours. It is assumed that if combinations according to the invention have an activity that are listed in the Tcstunter.siichiiug with that of Isoprolerenol is comparable. then similar doses produce comparable reactions in people
Natürlich wird letztlich der Ar/l die Dosierung bestimmen, die für eine Fin/clperson am geeignetsten ist. und dies wird auch mit dem Aller, dem Ciewichl und der Reaktion des Finzelpalienlcn sowie mit der Natur und dem Ausmaß der Symptome und den pharmakodymimischcn Figcnsehaflcn des im einzelnen /u verabreichenden Mittels schwanken. Im allgemeinen werden anfangs geringe Dosen mit allmählichem Anstieg der Dosierung bis zur Bestimmung des Optimalwerts verabreicht. Häufig wird sich zeigen, daß, wenn das Mitlei oral verabreicht wird, größere Mengen der aktiven Bestandteile erforderlich sind, um den gleichen Wert zu erzielen, wie er durch eine kleinere Menge parenteral verabreicht erreicht wird.Of course, ultimately the Ar / l becomes the dosage determine which is most suitable for a fin / clperson is. and this is also the case with the Aller, the Ciewichl and the reaction of the finial component as well as with the nature and extent of the symptoms and the pharmacodymimic factors The details of the particular agent to be administered will vary. Generally will initially small doses with gradual increase in dosage until the optimum value is determined administered. Frequently it will be found that when the agent is administered orally, larger amounts of the active ingredients are required to achieve the same value as obtained by a smaller amount administered parenterally is achieved.
Mine wirksame Tagesdosis der erfindiingsgemäüen Kombinationen beim Menschen oral oder parentereal ist die Verabreichung der hier beschriebenen Formen von Dosierungseinheiten drei- oder viermal täglich. Von besonderem Wert sind solche Kombinationen, bei denen das Molvcrhaltnis von Pirbutcrolsalz zu Hydroxyzinsalz 1 :0.64 bis 1 : 2.J6 beträgt. Die dieser Bedingung genügenden Zusammensetzungen der Do sierungseinhcit, die von besonderem Interesse sind, sind solche mit solchen Gcwichtsverhältnissen eines Säure-■idditionssaly.es sowohl von Pirbiiterol als auch von Hydroxyzin. daß Gcwiehtsvcrhältnissc von Pirbuterolbase zu Hydroxyzinbase von 10:10, IO : 25 oder 5 : 25. entsprechend Molverhältnissen von I : 0,64, 1 : 1,60 bzw. I : 2,36 vorliegen. Der bevorzugte Bereich einer Dosicrungscinheit ist der mit der Basenform oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säurcadditionssalz sowohl von Pirbuterol als auch von Hydroxyzin entsprechend 10 mg der Basenform einer jeden Komponente. Besonders bevorzugt, ausgenommen für Aerosolzwccke, ist die Kombination von Pirbutcrol-Dihydrochlorid und Ilydroxyzin-Dihydrochlorid, die das Äquivalent von jeweils 10 mg Pirbuterol und Hydroxyzin liefert.My effective daily dose of the combinations according to the invention in humans orally or parenterally is the administration of the dosage unit forms described here three or four times a day. from Particularly valuable are those combinations in which the molar ratio of pirbutcrol salt to hydroxyzine salt 1: 0.64 to 1: 2.J6. The compositions of the Do. Sizing units which are of particular interest are those with such weight ratios of an acid addition analyzer both pirbiiterol and hydroxyzine. that the balance of pirbuterol base to hydroxyzine base of 10:10, IO: 25 or 5:25. corresponding to molar ratios of I: 0.64, 1: 1.60 and I: 2.36, respectively. The preferred range one The dosage unit is that of either the base form or a pharmaceutically acceptable acid addition salt of pirbuterol as well as hydroxyzine corresponding to 10 mg of the base form of each Component. Particularly preferred, except for aerosol purposes, is the combination of pirbutcrol dihydrochloride and ilydroxyzine dihydrochloride, which is the equivalent of 10 mg each of pirbuterol and hydroxyzine supplies.
Solche Kombinationen werden bei Verabreichung mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen, die direkten Kontakt der aktiven Verbindungen mit den vereingten Gewebebereichen des Patienten ermöglichen, erwünschterniaßen so verabreicht, daß jeweils etwa 0.1 bis etwa 0.8 mg Pirbuterol und Hydroxyzin dem Patienten verabreicht werden. Diese Dosierung wird drei- bis viermal täglich wiederholt.Such combinations are used when administered with the aid of inhalers or other devices, enable direct contact of the active connections with the united tissue areas of the patient, desirably administered so that about 0.1 to about 0.8 mg each of pirbuterol and hydroxyzine Administered to patients. This dosage is repeated three to four times a day.
Für orale und parenteral Verabreichung werden jeweils die Dihydrochloride von Pirbuterol und Hydroxyzin aufgrund ihrer Löslichkeit und der leichten Handhabung bevorzugt. Für die Verabreichung in Aerosolform werden Kombinationen, die jeweils die Basenformen von Pirbuterol und Hydroxyzin enthalten, wegen der verhältnismäßig leichten Zusammenstellbarkeit bevorzugt.The dihydrochlorides of pirbuterol and Hydroxyzine is preferred because of its solubility and ease of handling. For administration in Aerosol form are combinations that each contain the base forms of pirbuterol and hydroxyzine, because of the relatively easy assembly preferred.
Zehn stabile ambulante Patienten mit chronischer bronchospastischer Erkrankung, die durch Isoproterenol (1-(3.4-Dihydroxyphenyl)-2ßisopropylaminoäthanol) Aerosol als lironchienerweiterer deutlich (IWi oder darüber) /tu ückgebildcl wurde, erhielten Finzcldo sen an Placebo und ">. 10 und 15 mg Pirbuterol-Dihy drochlond allein sowie Kombinationen von Pirbuterol . Dihydrochlorid mit Ilydroxyzin-Dihydrochlorid in Vcr hiillnissen von 5 mg : 10 mg und IO mg : 10 mg. |cdc dei obigen Dosen wird oral an 6 verschiedenen Tagen mil wenigstens 2 Tagen Abstand zwischen den Dosierunger verabreicht. Das Zwangsausatmungsvolumen in 1 seeTen stable outpatients with chronic bronchospastic disease caused by isoproterenol (1- (3.4-Dihydroxyphenyl) -2ßisopropylaminoäthanol) Aerosol was clearly formed (IWi or above) / tu ückbildcl as the lironchia widening, received Finzcldo sen on placebo and ">. 10 and 15 mg Pirbuterol-Dihy drochlond alone as well as combinations of pirbuterol. Dihydrochloride with Ilydroxyzine dihydrochloride in Vcr portions of 5 mg: 10 mg and IO mg: 10 mg. | cdc dei The above doses are given orally on 6 different days with at least a 2 day interval between dosers administered. The forced exhalation volume in 1 see
in (ZAVi), das mit der maximalen Atmungskapazitäl cnji verbunden und zur Frmilllung der Wirksamkeil dei bronchien erweiternden Therapie brauchbar ist. wirt mil Hilfe eines Spiromelers gemessen. Das ZAV1 wire o,25. 0.5. 1.0. 1,5. 2.0. 2.5, 1,0,4.0. 5.0.6.0 und 7,0 h nach deiin (ZAVi), which is connected with the maximum respiratory capacity cnji and is useful for filling the effective wedge of the bronchodilating therapy. is measured with the help of a spiromeler. The ZAV 1 wire o, 25. 0.5. 1.0. 1.5. 2.0. 2.5, 1.0, 4.0. 5.0.6.0 and 7.0 h after dei
i> Dosis gemessen. Die Frgebnisse werden als gcomelri sches Mittel der Änderung in % vom Vordosiswer (Grundlinie) aufgezeichnet. Die Werte sind (in Figur durch Auftragen des geometrischen Mittels ZAVi geger die Zeil (Stunden nach Verabreichung) graphischi> dose measured. The results are called gcomelri The mean of the change in% of the pre-dose value (baseline) is recorded. The values are (in Figure by applying the geometric mean ZAVi Geger the line (hours after administration) graphically
.'(ι dargestellt. Zum Vergleich wird Pirbuterol alleint verabreicht, um den Finfluß der Pirbuterol-Hydroxy/in Kombinationen als Bronchienerweilcrcr besser crmii teln zu können.. '(ι shown. For comparison, pirbuterol is used alone administered to the fin flow of pirbuterol hydroxy / in To be able to better mix combinations as bronchial stimulators.
Die Daten der Figur zeigen, daß Pirbuterol-DihyThe data of the figure show that Pirbuterol-Dihy
.'ι drochlorid: Ilydroxyzin-Dihvdroehlorid-Kombinatio neu von 10 mg : 10 mg besser.. Wirkung zeigten als dit 5 irg : 10 mg-Kombinationen und viel bessere Wirk samkeit als 1 5 mg Pirbulerol-Dihydrochlorid allcine..'ι drochlorid: Ilydroxyzin-Dihvdroehlorid-Kombinatio new from 10 mg: 10 mg better .. showed effects than dit 5 irg: 10 mg combinations and much better effectiveness than 15 mg pirbulerol dihydrochloride allcine.
Fine (in Figur) nicht dargestellte 5 mg : 50 mg-KoniFine 5 mg: 50 mg cones (not shown in the figure)
tu bination von Pirbutcrol-Dihydrochlorid : Hydroxy/.in Dihydrochlorid lieferte Werte nahe denen dei 10 mg : 10 mg-Kombination, wurde aber von einen verhältnismäßig starken Auftreten von Schläfrigkei begleitet. Fine Pirbutcrol-Dihydrochlorid : Hydroxyzincombination of pirbutcrol dihydrochloride: hydroxy / .in Dihydrochloride gave values close to those of the 10 mg: 10 mg combination, but was used by one relatively severe occurrence accompanied by drowsiness. Fine pirbutcrol dihydrochloride: hydroxyzine
ι. Dihydrochloride 10 mg : 50 mg)-Kombination ergab et was bessere Wirkung als die 10 mg : lOmg-Kombina tion, wurde aber von einem verhältnismäßig starker Auftreten von Schläfrigkeit begleitet.ι. Dihydrochloride 10 mg: 50 mg) combination resulted in et What better effect than the 10 mg: 10 mg combination, but was made by a comparatively stronger one Occurrence accompanied by drowsiness.
Die 10 mg : 10 mg-(Molvcrhältnis 1 : 0,54)-KombinaThe 10 mg: 10 mg (molar ratio 1: 0.54) combinations
in lion der Figur erwies sich als die bevorzugt! Kombination aufgrund ihrer überlegenen bronchodila torischen Aktivität im Verhältnis zu der andere Kombinationen oder von Pirbnterol allein und den verhältnismäßig geringen Auftreten von Schläfrigkeilin lion the figure turned out to be the preferred! Combination due to their superior bronchodilatory activity relative to the other Combinations or of pirbnterol alone and the relatively low incidence of sleepy wedge
ii die sie hervorruft.ii which it evokes.
Pirbuierol-.SäureadditionssalzePirbuierol acid addition salts
Allgemein gehört zu dem Verfahren die Zugabe vor Pirbuterol in Äthanol zu einer Lösung eines Überschus ses (20%) der geeigneten Säure in einem geeigneter Lösungsmittel. Die Salze werden, wenn nötig, durch Zusatz eines Lösungsmittels, in dem das Salz unlöslich ist (Nicht-Lösungsmittel) und Kühlen des Gemisch; ausgefällt.Generally, the method includes adding prior to pirbuterol in ethanol to a solution of an excess ses (20%) of the appropriate acid in a suitable solvent. The salts are, if necessary, through Adding a solvent in which the salt is insoluble (non-solvent) and cooling the mixture; failed.
mittclNutritional
middle
mittelSolution
middle
( C)M.p.
(C)
·) Schwefelsäure wird mit HX)0A Üherschull verwendet. Die Zugabe von Aceton führt /u einem llar/. das durch Dekantieren des Lösungsmittels abgetrennt wird. Fs wird über Nacht in Äther gerührt, und der anfallende Feststoff wird aus N.N-Dimcthylformaniid-lsopropyläther um kristallisiert.·) Sulfuric acid is used with HX) 0 A Üherschull. The addition of acetone leads to a llar /. which is separated by decanting the solvent. Fs is stirred in ether overnight, and the resulting solid is recrystallized from NN-Dimethylformaniid-Isopropyläther.
Beispiel 2
TablettenExample 2
Tablets
Kinc Tablettcngrundmasse wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den nachfolgend aufgeführten Gewichtsverhältnissen hergestellt:Kinc tablet base is made by mixing the the following ingredients are produced in the weight ratios listed below:
:n Tapiocastärke: n tapioca starch
MagncsiumstearatMagncsium stearate
Saccharose. USPSucrose. USP
80.3 13.2 6.580.3 13.2 6.5
Ausreichend Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochiorid werden in diese Tablettcngrundmasse eingemischt, um Tabletten zu liefern, die Pirbuterol und Hydroxyzin in den folgenden Anteilen pro Tablette enthalten:Sufficient pirbuterol dihydrochloride and hydroxyzine dihydrochloride are mixed into this tablet base to provide tablets that contain Pirbuterol and hydroxyzine contained in the following proportions per tablet:
mg Basemg base
l'irbuterol
mg-2IICIl'irbuterol
mg-2IICI
mMol mg Basemmol mg base
llydroxy/in
mg-2HCIllydroxy / in
mg-2HCI
mMolmmol
Die Massen werden mit herkömmlichen Mitteln zu Tabletten von 360 mg Gewicht komprimiert.The masses are compressed into tablets weighing 360 mg by conventional means.
Beispiel 3
KapselnExample 3
Capsules
A) Mit den folgenden Bestandteilen in den nachfolgend angegebenen Gewichtsverhältnissen wird eine Mischung hergestellt:A) With the following ingredients in the weight ratios given below, a Mixture made:
Calciumcarbonat, USP
Dicalciumphosphat
Magnesiumtrisilikat, USP
Lactose, USP
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat A
Magnesiumstearat BCalcium carbonate, USP
Dicalcium phosphate
Magnesium trisilicate, USP
Lactose, USP
Potato starch
Magnesium stearate A
Magnesium stearate B
17,617.6
18.8 5.2 52 52 0,8 03518.8 5.2 52 52 0.8 035
Diesem Gemisch wird genügend Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochiorid zugesetzt, um Kapseln mit Pirbuterol-Base (P) und Hydroxyzin-Base (H) in den folgenden Gewichtsanteilen zu liefern:This mixture becomes enough pirbuterol dihydrochloride and hydroxyzine dihydrochloride added to capsules with pirbuterol base (P) and hydroxyzine base (H) to be delivered in the following proportions by weight:
mMolmmol
0,04162
0,02081
0,06243
0,020810.04162
0.02081
0.06243
0.02081
mgmg
mMolmmol
0,02667 0,02667 0,01334 0,066680.02667 0.02667 0.01334 0.06668
B) Ein zweiter Ansatz für Kapseln wird hergestellt, die nur die obigen Mengen an Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochiorid enthalten.B) A second batch of capsules is made containing only the above amounts of pirbuterol dihydrochloride and hydroxyzine dihydrochloride.
Suspensionsuspension
Eine Suspension von Pirbuterol-Dihydrochlorid (P) und Hydroxyzin-Dihydrochiorid (H) der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:A suspension of pirbuterol dihydrochloride (P) and hydroxyzine dihydrochloride (H) of the following Composition is made:
P-Dihydrochlorid
H-DihydrochloridP-dihydrochloride
H-dihydrochloride
13,035 g (0,04.62 mMol) 11,945 g(0,026Y7 mMol)13.035 g (0.04.62 mmol) 11.945 g (0.026Y7 mmol)
Verschiedene Süß- und Aroma- bzw. Geschmacksstoffe werden der Suspension zugesetzt, um ihre Schmackhaftigkcit zu verbessern. Die Suspension κι enthüll jeweils etwa 10 mg Pirbuterol (Base) und Hydroxyzin (Base) pro Milliliter.Various sweeteners and aromas or flavors are added to the suspension in order to improve its To improve palatability. The suspension κι each reveals about 10 mg pirbuterol (base) and Hydroxyzine (base) per milliliter.
B e i s ρ i e 1 5 ι -,B e i s ρ i e 1 5 ι -,
Lösungsolution
Mit der folgenden Zusammenstellung wird eine Lösung vor1. Pir^^^^^l-Iiihvrlmrhlnrid und Hvdroxvzin-Dihydrochlorid hergestellt: >οWith the following compilation a solution before 1 . Pir ^^^^^ l-Iiihvrlmrhlnrid and Hvdroxvzin dihydrochloride produced:> ο
Pirbuterol-Dihydro-Pirbuterol dihydro
chloridchloride
Hydroxyzin-Dihydro-Hydroxyzine dihydro
chloridchloride
destilliertes Wasserdistilled water
3,26mg(0.0104 mMol)3.26mg (0.0104 mmol)
2.99 mg (0,0067 mMol) 498,00 ml2.99 mg (0.0067 mmol) 498.00 ml
Die erhaltene Lösung hat eine Konzentration von etwa 6,25 mg/i il Pirbuterol-Dihydrochlorid und Hydroxyzin-Dihydrochlorid im Gemisch, entsprechend jeweils 2,52 mg Pirbuterol und Hydroxyzin/ml (Molverhältnis=! :0.64).The solution obtained has a concentration of about 6.25 mg / l of pirbuterol dihydrochloride and hydroxyzine dihydrochloride as a mixture, corresponding to 2.52 mg each of pirbuterol and hydroxyzine / ml (molar ratio =! : 0.64).
Beispiel 6
AerosolExample 6
Aerosol
Ein Pirbuterol und Hydroxyzin enthaltendes Aerosol der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:An aerosol containing pirbuterol and hydroxyzine of the following composition is prepared:
0.2 g(1.041 mMol)
0,2 g (0,667 mMol)0.2 g (1.041 mmol)
0.2 g (0.667 mmol)
65.5 g65.5 g
PirbuterolPirbuterol
Hydroxyzin Freon 115/Freon 114Hydroxyzine Freon 115 / Freon 114
(40/60GeWVGeW.)(40 / 60GeWVGeW.)
Äthylalkohol JJgEthyl alcohol JJg
Diis Pirbuterol uid Hydroxyzin werden dem Äthj !alkohol zugegeben und das Gemisch in eine kunststoffüberzogene Aerosolflasche gebracht. Die Flasche wird mit dem Treibmittel beschickt und dann mit einer Dosiereinrichtung zum Dosieren von 0,2 g pro Dosis entsprechend jeweils 0,5 mg Pirbuterol und Hydroxyzin verschlossen.The pirbuterol and hydroxyzine are added to the ethy alcohol added and the mixture placed in a plastic-coated aerosol bottle. The bottle will charged with the propellant and then with a dosing device for dosing 0.2 g per dose corresponding to 0.5 mg pirbuterol and hydroxyzine each.
Ähnliche Mittel mit den folgenden Mengen an Pirbuterol und Hydroxyzin werden hergestellt:Similar funds are made with the following amounts of pirbuterol and hydroxyzine:
l'irbutcroll'irbutcrol
mMolmmol
llyilroxy/in 8llyilroxy / in 8th
mMol Abgabe
g/l)osismmol release
g / l) osis
mg/Dosis
Pirbuterolmg / dose
Pirbuterol
IlycJroxy/inIlycJroxy / in
0,347
0,520
1,5610.347
0.520
1.561
0,4167 0,3125 0,1250.4167 0.3125 0.125
I.Ill 0,834 0,334I. Ill 0.834 0.334
Die Arbeitsweisen der Beispiele I bis 6 werden wiederholt, jedoch unter Verwendung der folgenden Kombinationen von Pirbuterol-Säureadditionssalz — Hydroxyzin-Säureadditionssalz in den gleichen Verhältnissen, wie in diesen Beispielen angegeben:The procedures of Examples I through 6 are repeated but using the following Combinations of pirbuterol acid addition salt - hydroxyzine acid addition salt in the same proportions, as indicated in these examples:
PirbuterolPirbuterol
HydroxyzinHydroxyzine
Dihydrochlorid
AcetatDihydrochloride
acetate
Dihydrobromid
CitratDihydrobromide
Citrate
Acetatacetate
Dihydrochlorid Dihydrobromid CitratDihydrochloride Dihydrobromide Citrate
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen1 sheet of drawings
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Legal Events
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| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |