DE2732951A1 - Neue imidazo-isochinolin-dione - Google Patents
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Description
- Beschreibung:
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Imidazo-isochinolin-dione der allgemeinen Formel in der R eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-und/oder Benzyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die erfindungsgemäß hergestellten Imidazo-isochinolin-dione der obigen allgemeinen Formel 1 und deren Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere cardiotonische, blutdrucksenkende und plättchenaggregationshemmende Wirkungen, desweiteren stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von in 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazoisochinolin-dione dar, welche ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen.
- Unter dem bei der Definition des Restes R erwähnten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen zu verstehen. FUr die bei der Definition des Restes R eingangs erwähnten Bedeutungen kommt somit vor allem die der Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 1-PhenylSthyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl-, Bromphenyl-, Dibrompheny 1-, Methylmercaptophenyl-, Bismethylmercaptophenyl-, Methylsulfinylphenyl-, Bismethylsulfinylphenyl-, Methylsulfonylphenyl-, Bismethylsulfonylphenyl-, Benzyloxyphenyl-, Dibenzyloxyphenyl-, Hydroxy-methoxyphenyl-, Hydroxy-methylmercaptophenyl-, Hydroxymethylsulfinylphenyl-, Hydroxy-methyls ultony lpheny 1-, Hydroxybenzyloxyphenyl-, Hydroxy-chlorphenyl-, Hydroxy-bromphenyl-, Methoxy-methylmercaptophenyl-, Methoxy-methylsulfinylphenyl-, Methoxy-methy Is ulfony lphenyl-, Methoxy-benzy loxyphenyl-, Methoxychlorphenyl-, Methoxy-bromphenyl-, Methylmercapto-methylsulfinylphenyl-, Methylmercapto-methylsulfonylphenyl-, Methylmercaptobenzyloxyphenyl-, Methyl-mercapto-chlorphenyl-, Methylmercaptobromphenyl-, Methylsulfinyl-methylsulfonylphenyl-, Methylsulfinylchlorphenyl-, Methylsulfinyl-bromphenyl-, Methylsulfinyl-benzyloxyphenyl-, Methy lsulfony 1- chlorphenyl-, Methylsulfonyl-bromphenyl- oder Methylsulfonyl-bromphenylgruppe in Betracht.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der R die Methyl-, Xthyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Cyclohexyl-, 4-Chlorphenyl- oder 2-Methoxy-5-methylsulfonylphenylgruppe oder die Phenylgruppe, die in 2- und/oder 4-Stellung durch Methoxy-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-und/oder Methylsulfonylphenylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, darstellt.
- Erfindugsgemäß erhält man die neuen Imidazo-isochinolin-dione der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren: a) Reduktion eines 8-Nitro-isochinolin-dions der allgemeinen Formel und anschließende Cyclisierung des in situ gebildeten 8-Aminoisochinolin-dions der allgemeinen Formel in denen R wie eingangs deriniert ist, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels.
- Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Xthanol, Essigester, Wasser, Wasser/Isopropanol oder Eis essig mit nascierendem oder katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit Zinn-II-chlorid/Salzsäure, Hydrazin/Raney-Nickel, Eisen-II-sulfat oder Zink/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgefhrt. Die anschließende Cyclisierung der in situ gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel III, welche zweckmäßigerweise nicht isoliert wird, erfolgt bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-ToluolsulfonsSure oder Phosphoroxychlorid.
- Die Reduktion mit nascierendem Wasserstoff wird vorzugsweise mit Zink/Eisessig oder Eisen/Salzaäure bei Temperaturen zwischen 20 und 800C und die katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, vorzugsweise bei einem Wasserstoffdruck von 3 bis 7 at und bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt.
- b) Cyclisierung des Amnoniumsalzes einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist.
- Die Cyclisierung wird bei erhöhten Temperaturen wie 100 bin 2500C gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Tetralin oder Glycol, vorzugsweise jedoch in der Schmelze, durchgerührt. Die Umsetzung kann jedoch auch mit einem entsprechenden Amid bei erhöhten Temperaturen gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid durchgeftlhrt werden.
- Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methylmercaptogruppe substituiert ist, so kann diese mittels einem oder zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels in eine entsprechende Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel 1 übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, die durch eine Methylsulfinylgruppe substituiert ist, darstellt, so kann diese mittels eines Oxidationsmittels in eine entsprechende Methylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, die durch eine Benzyloxygruppe substituiert ist, darstellt, so kann diese mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden.
- Die anschließende Oxidation einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmäßigerweise in einem Lösung mittel wie Eisessig oder Wasser/Eisessig mit einem Oxidationqmittel wie WasserstotRperoxid gegebenenfalls in Gegenwart van einem Alkaliacetat wie Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, durchgeführt.
- Die anschließende Entbenzylierung einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I wird zweckmffßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Essigester mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/ Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 3-6 Atmosphären und bei einer Temperatur von 40-60°C, durchgeführt.
- Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
- Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV erhält man nach an sich bekannten Verfahren.
- Beispielsweise erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder IV durch Kondensation einer entsprechenden Acylamino-aminoverbindung.
- Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere neue Zwischenprodukte zur Herstellung von in 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierten Imidazo-isochinolin-dionen dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere antiarrhythmisphe Wirkungen. Ferner weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf insbesondere cardiotonische, blutdrucksenkende und plSttchenaggregationshermende Wirkungen.
- Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre cardiotonische und Blutdruckwirkung untersucht: A = 7,7-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h7-isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, B = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulronyl-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/isochinolin-4,6-dion, 7,7-Dimethyl-2-phenyläthyl-5H,7H-imidazo/,5-h7isochinolin-4,6-dion, D t 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo1i,5-h7isochinolin-4,6-dion, E = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, F = 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion, G = 7,7-Dimethyl-2-(4-chlor-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h7isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, H = 7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/-isochinolin-4,6-dion, I - 7,7-Dimethyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid, J = 7,7-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid und K = 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-phenyl )-5H7H-imidazo5,5-h7isochinolin-4,6-dion Methodik: Katzen beider Geschlechter, Körpergewicht zwischen 2 und 4 kg wurden durch intraperitoneale Injektion von 30 mg/kg Pentobartttal-Natrium narkotisiert. Über einen PVC-Katheter in der Aorta abdominalis, der von der rechten Arterie femoralis eingeführt worden war, wurde der arterielle Blutdruck mit einem Statham-Druckwandler (P23 Dc) gemessen. Mit einem Kathetertip-Manometer (Typ MILLAR PC-350), das über die rechte Arteria carotis in die linke Herzkammer eingeführt worden war, wurde der Ventrikeldruck erfaßt und mit einem Differenzier-Verstärker der Kontraktilitätsparameter dp/dtmaX erhalten. Arterieller Blutdruck und dp/dtmaX wurden mit Direktschreibern fortlaufend aufgezeichnet. Die Substanzen wurden intravenös mit 2 mg/kg injiziert. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Blutdruck Zunahme Wirkungsdauer Substanz Anderung von dp/dt min nwnHg S A -49/-48 + 83 > 24 B -52/-80 + 76 > 56 C -40/-50 + 87 20 D -67/-63 + 110 > 57 E -46/-63 + 77 12 F -23/-40 + 86 > 42 G -40/-30 + 45 9 H -45/-45 + 46 > 12 I -33/-46 + 32 s 19 J -47/-58 + 62 > 29 K -70/-67 + 157 A 107 - Die Einzeldosis beträgt hierbei am Erwachsenen zweckmäßigerweise 50 bis 300 mg.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiel 1 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H, 7H-imidazo/),5-h7isochinolin-4,6-dionhydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H.4H-isochinofln-1.3-dion Zu 800 ml rauchender Salpetersäure wurden bei -20°C portionsweise 220 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-2H,4H-isochinolin-1,3-dion unter Rühren zugesetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, an der Luft getrocknet und mit Isopropanol ausgekocht. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt und mit Ether gewaschen.
- Ausbeute: 222 g t85 S der Theorie), Schmelzpunkt: 2490C (Zers.) b) 4,4-Dimethyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion 43,8 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden mit 200 g Xylol und 104 g Benzoylchlorid gemischt und unter Rühren 10 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde abgesaugt und mit Toluol und Petroläther nachgewaschen.
- Ausbeute: 36 g (68 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 2700C.
- c) 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo£,5-hisochinolin-4,6 dion-hydrochlorid 17,6 g 4,4-Dimethyl-7-benzoylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden in 1200 ml Methanol in Gegenwart von 1,5 g lOSiger Pd/C bei 500C unter 5 at Wasserstoff 8 Stunden hydriert.
- Die hierbei entstandene Lösung von 4,4-Dimethyl-7-benzoylamino-8-amino-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurde mit 300 ml gesättigter methanolischer Salzsäure versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat auf 100 ml eingeengt und mit 100 ml Ather versetzt.
- Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Ather gewaschen.
- Ausbeute: 14,8 g (86,5 S der Theorie), Schmelzpunkt: Uber 2600C.
- Beispiel 2 7,7-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo [4,5-h] isochinolin-4 .6-dion-hydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-(2,4-dimethoxybenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1 03-dion 2,7 g 4,4-Dimethyl-7-amino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden mit 50 ml Chloroform und 2,5 ml Triäthylamin versetzt. Anschließend wurden 2,2 g 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid zugegeben und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung eingeengt der Niederschlag abfiltriert und unter Erwärmen mit Wasser behandelt.
- Ausbeute: 3,2 g (71,1 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 2500C.
- b) 7,7-Dimethyl-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4.6-dion-hYdroehlorid Hergestellt analog Beispiel lc aus 3,1 g 4,4-Dimethyl-7-(2,4 dimethoxybenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
- Ausbeute: 2,1 g (74,7 S der Theorie), Schmelzpunkt: 248249O0.
- Beispiel 3 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h)isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid a) 4, 4-Dimethyl-7-(2-methoxy-4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1.3-dion Hergestellt analog Beispiel 2a aus 5 g 4,4-Dimethy -7-amino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion und 2-Methoxy-4-methylmercapto-benzoylchlorid.
- Ausbeute: 7,1 g (82,6 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 2700C.
- b) 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo/5-hJisochinolin-4.6-dion-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lc aus 7,1 g 4,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion. Das Hydrochlorid wurde zunächst in die freie Base übergeführt und diese Uber eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt und dann aus Aceton mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
- Ausbeute: 5,6 g (80 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 2500C.
- Beispiel 4 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl )-5H,7H-imidazo-/4.5-h7isochinolin-4.6-dion 5,1 g 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo/«4,5-h7isochinolin-4,6-dion wurden in 100 ml 70%iger Essigsäure mit 1,7 g 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt und insgesamt 50 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen (die ersten drei Stunden unter Rühren), nach 18 und 26 Stunden wurden nochmals je 1,3 g 30%iges Wasserstoffperoxyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, ammonialkalisch gestellt, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat zweimal mit Chloroform extrahiert.
- Die Chloroformphasen wurden eingedampft mit dem Niederschlag vereinigt und Uber eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton 19:1) gereinigt.
- Ausbeute: 3,5 g (66 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 260°C.
- Beispiel 5 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-4-methylsulfonyl-phenyl)-5H,7H-imidazo-£ 15-h7isochinolin-4 6-dion 2,3 g 7,7-Dimethy1-2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h)isochinolin-4,6-dion wurden in 70 ml 70%iger Essigsäure auf 40e, erwärmt und im Laufe von 10 Stunden mit insgesamt 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach Stehen über Nacht wurde mit Wasser verdünnt, ammonialkalisch gestellt, mit Kochsalz gesättigt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingeengt und der Rückstand Uber eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt.
- Ausbeute: 0,7 g (28 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 2500C.
- Beispiel 6 2,7,7-Trimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid Hergestellt aus 16 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion analog Beispiel lc.
- Ausbeute: 14,3 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: Uber 2600C.
- Beispiel 7 2-Äthyl-7,7-dimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin4,6-dionhydrochlorid a) 4,4-Dimethyl-7-propionylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion 29,1 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden mit 50 ml Propionsäureanhydrid 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat abgestumpft und der ausgefallene Niederschlag über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt.
- Ausbeute: 21,8 g (71,5 S der Theorie), Schmelzpunkt: 238-239 C.
- b) 2-Äthyl-7,7-dimethyl-5H,7H-imidazo[4,5-h)isochinolin-4,6-dionhydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lc aus 6,1 g 4,4-Dimethyl-7-propionylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
- Ausbeute: 4,9 g (83,5 S der Theorie), Schmelzpunkt: 206-207°C.
- Beispiel 8 7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/-isochinolin-4 06-dion a) 4,4-Dimethyl-7-(4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1|3-dion .
- Hergestellt analog Beispiel 1b aus 14,6 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinoJin-1,3-dion und 17 g 4-Methylmercapto-benzoylchlorid (Reaktionszeit: 23 Stunden).
- Ausbeute: 17 g (85,1 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 26500.
- b) 7,7-Dimethyl-2-(4-methylmercapto-phenyl)-5H,7H-imidazo/\,5-h7-isochinolin-4,6-dion 17 g 4,4-Dimethyl-7-(4-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden zunächst analog Beispiel lc behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde zur Trockne eingedampft, das zurückbleibende Hydrochlorid mit methanolischem Ammoniak in die freie Base überführt und diese über eine Kieselgelsäule gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton 19:1).
- Ausbeute: 5,8 g (39 S der Theorie), Schmelzpunkt: 251-253°C.
- Beispiel 9 7,7-Dimethyl-2-( 4-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5.h]isochinolin-4. 6-dion-hydrochlorid Hergestellt aus 80,5 g 4,4-Dimethyl-7-(4-methoxy-benzoylamino).
- 8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion analog Beispiel lc, wobei unter Rückfluß Salzsäuregas eingeleitet wurde.
- Ausbeute: 73,3 g (93,6 S der Theorie), Schmelzpunkt: 2820C.
- Beispiel 10 7,7-Dimethyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h)isochinolin-46-dion a) 7,7-Dimethyl-2-(4-benzyloxy-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/isochinolin-4.6-dionhydroehlorid 8,3 g 4,4-Dimethyl-7-(4-benzyloxy-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion wurden in einer Lösung von 3 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Ethanol suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde portionsweise 1,5 g Raney-Nickel zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden 100 ml methanolische Salzsäure zugefUgt und dann langsam bis zum Sieden erhitzt. Nach zwei Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mehrmals mit Xthylenglycolmonomethyläther ausgekocht, die flüssigen Phasen mit dem Filtrat vereinigt und auf 100 ml in Vakuum eingeengt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und aus Wasser/Xthanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 4 g (44,7 S der Theorie), Schmelzpunkt: 244-2460C.
- b) 7,7-Dimethyl-2-( 4-hydroxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4'5-h]isochinolin-4.6-dion Eine Mischung aus 2,3 g 7,7-Dimethyl-2-(4-benzyloxy-phenyl)-5H,7H-imidazo/4,5-h/isochinolin-4,6-dion, 200 ml Methanol und 0,5 g lOSiger Palladium-Kohle wurde bei 500C 4 Stunden bei 5 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat auf 50 ml eingeengt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
- Ausbeute: 1,5 g (77,8 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 2500C.
- Beispiel 11 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulronyl-phenyl)-5H,7H-imidazo-/&i,5-h7isochinolin-4,6-dion a) 4 ,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-5-methylmercapto-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-l,-dion Hergestellt analog Beispiel Ib (Erhitzungsdauer: 18 Stunden, Produkt durch Auskochen mit n-Propanol gereinigt) aus 29,1 g 4,4-Dimethyl-7-acetamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion-und 30 g 2-Methoxy-5-methylmercapto-benzoylchlorid.
- Ausbeute: 26,6 g (61,9 S der Theorie), Schmelzpunkt: über 2550C.
- b) 7, 7-Dimethyl-2- (2-methoxy-5-methylmercapto-pheny 1 )-5M , 7H-imidazo [4,5-h ]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel 1c aus 25,7 g 4,4-Dimethyl-7-(2methoxy5-methylmercapto-benzoyl-amino)-8-nitro-2H,4H isochinolin-1 3-dion.
- Ausbeute: 16,2 g (64,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: sintert ab 210°C.
- c) 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylaulfonyl-phenyl)-5H,7H-imidazoL4,5-h7isochinolin-4,6-dion 8,4 g 7,7.Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylmercapto-phenyl)-5H,7H imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion wurden mit 200 ml Eisessig, 50 ml Wasser, 2 g Natriumacetat und 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und unter Rühren insgesamt 10 Tage auf 500C erhitzt. Alle 2 Tage wurden weitere 5 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zagerügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit Pottasche neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und aus Xthylenglycolmonomethyläther umkristallisiert.
- Ausbeute: 2,7 g (32,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 2550C.
- Beispiel 12 7,7-Dimethyl-2-(4-chlor-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4 16-dion-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel lc aus 38,8 g 4,4-Dimethyl-7-(4-chlorbenzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
- Ausbeute: 22,5 g ( 59,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: über 2500C (aus n-Propanol).
- Beispiel 13 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H 7H-imidazo[4,5-b]isochinolin-4,6-dion Hergestellt analog Beispiel lc aus 29 g 4,4-Dimethyl-7-phenylacetylamino-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion. Aus dem Hydrochlorid wurde die Base mit Ammoniak freigesetzt und diese Uber eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton 19:1) gereinigt und aus Isopropanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 10 g (39,7 S der Theorie), Schmelzpunkt: 224-225°C.
- Beispiel 14 7,7-Dimethy1-2-phenyläthyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion Hergestellt analog Beispiel 13 aus 29,1 g 4,4-Dimethyl-7-(3-phenyl-propionylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
- Ausbeute: 6,3 g (18,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 241243O0.
- Beispiel 15 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochloFid Hergestellt analog Beispiel lc aus 37,3 g 4,4-Dimethyl-7-(2-methoxy-benzoylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion.
- Ausbeute: 12,2 g (33,8 % der Theorie), Schmelzpunkt Uber 2500C (aus Methanol).
- Beispiel 16 7,7-Dimethyl-2-cyclohexyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion Hergestellt analog Beispiel 1c aus 9,5 g 4,4-Dimethyl-7-(cyclohexyl-carbonylamino)-8-nitro-2H,4H-isochinolin-1,3-dion Das Hydrochlorid wurde mit Ammoniak in die freie Base übergeführt und diese aus Methanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 6,5 g (79,3 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2840C (Zersetzung).
- Beispiel 17 7.7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo [4,5-h)isochinolin-4,6-dion 9 g 2-Benzyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol wurden in 80 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand 1 Stunde auf 1800 erhitzt und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 4,75 g (56 S der Theorie), Schmelzpunkt: 224-225°C.
- Beispiel I Tabletten zu 100 mg 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-Phenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kollidon 25 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umlufttrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
- Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm Beispiel II Dragees zu 50 mg 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonylphenyl)-5H.7H-imidazogi.5-h7isoehinolin-4.6-dion 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getr. 20,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
- Feuchtsiebung: 1,0 mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlurttrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
- Kerngewicht: 80 mg stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im Dragierkessel versehen.
- Dragéegewicht: 120 mg Beispiel III Suppositorien zu 75 mg 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonylphenyl)-5H.7H-imidazoL .5-h7isochinolin-4 6-dion 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 75, pig Zäpfchenmasse (z.B, Witepsol H 19 und Witepsol H 45) 1 625.0 mg 1 700,0 ms Herstellungsverfahren: Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlenes Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auV 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
- Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Ampullen zu 50 mg 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonylphenyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h] isochinolin-4,6-dion 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgerüllt und sterilfiltriert.
- Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel V Tropfen mit 25 mg pro 5 ml 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-pheny l)-SH,7H-imidaza4. 5-h7lsochinolin-4 ,6-dian Wirksubstanz 5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Ethanol 40,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsvertahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.
Claims (14)
- Neue Imidazo-isochinolin-dione P a t e n t a n s p r ü c h e: 1. Neue Imidazo-isochinolin-dione der allgemeinen Formel R eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- und/oder Benzyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
- 2. Neue Imidazo-isochir.olin-dione der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, 1!ydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- und/oder Benzyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
- 3. Neue Imidazo-isochinolin-dione der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R die Methyl-, Athyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, Cyclohexyl-, 4-Chlorphenyl- oder 2-Methoxy-5-methylsulfonylphenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in 2- und/oder 4-Stellung durch Methoxy-, Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl- und/oder Methylsulfonylphenylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, bedeutet, und deren physiologisch vertägliche Säureadditonssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 4. 7,7-Dimethyl-2-benzyl-5H,7H-imidazo/4,5-h? isochinolin-4,6-dion und dessen Säureadditionssalze.
- 5. 7,7-Dimethyl-2-(2-methoxy-5-methylsulfonyl-phenyl)-5H,7H-imidazoL4,5-h/isochinolin-4,6-dion und dessen Säureadditionssalze.
- 6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
- 7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
- 8. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo-isochinolin-dionen der allgcmeinen Formel in der R eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxy-, Methoxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- und/oder Benzyloxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, bedeutet, sowie von deren physiologisch vertäglichen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 8-Nitro-isochinolin-dion der allgemeinen Formel reduziert und das in situ gebildete 8-Amino-isochinolindion der allgemeinen Formel in denen R wie eingangs definiert ist, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert wird oder b) das Amnoniumsalz einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel in der R wie eingangs definiert ist, bei erhöhten Temperaturen cyclisiert wird und eine erfindungsgemäß erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methylmercapto- und/oder Methylsulfinylgruppe substituiert ist, mittels Oxidation in eine entsprechende Methylsulfinyl- oder Methylsulfonylverbindung der allgemeinen Formel I Ubergefuhrt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, die durch eine Benzyloxygruppe substituiert ist, darstellt, mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I Ubergeffihrt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen und organischen Säure ubergeführt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit nascierendem, katalytisch angeregtem Wasserstoff oder mit Zinn-II-chlorid/Salzsäure, Hydrazin/Raney-Nickel, Eisen-II-sulfat oder Zink/Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800 c, durchge Mhrt wird.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
- ÄW. Verfahren gemäß Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgefUhrt wird.
- 12, Verfahren gemäß Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C durchgeführt wird.
- da. Verfahren gemäß Anspruch 8b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgefUhrt wird.
- 14. Verfahren gemäß Anspruch 8b, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Phosphoroxychlorid durchgeführt wird.
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