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DE2724551B2 - Verfahren zur Herstellung von 6- [D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)acetamido] -penicillansäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6- [D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)acetamido] -penicillansäure

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DE2724551B2
DE2724551B2 DE2724551A DE2724551A DE2724551B2 DE 2724551 B2 DE2724551 B2 DE 2724551B2 DE 2724551 A DE2724551 A DE 2724551A DE 2724551 A DE2724551 A DE 2724551A DE 2724551 B2 DE2724551 B2 DE 2724551B2
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acid
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acetamido
phenyl
phenylglycine
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Description

CO2H
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
NH
/=\ Il Il
N V-C-NHCH2CONHCHc-X
worin X einen Rest der allgemeinen Formel O
il
R—C-O-
worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den t-Butylrest bedeutet, darstellt, mit 6-Amino-penicillansäure der Formel
umsetzt
CO2H
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacet/ amido)-acetamido]-penicillansäure durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure.
Die bisher verwendeten Verfahren zur Synthese von Penicillinen hängen weitgehend ab von der Zugänglichkeit der Ausgangsmaterialien und der Struktur des Endproduktes. Es wurde nun gefunden, daß man die 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido]-penicillansäure, die antibakteriell wirksam ist, bequem durch Umsetzung von 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin-Derivaten mit 6-Aminopenicillansäure herstellen kann.
Die US 39 51952 beschreibt das Produkt des erfindungsgemäßen Verfahrens und seine Herstellung durch Acylierung von D-«-Aminobenzylpenicillin mit 4-Pyridylformimidoylaminoessigsäure in Form des Säurechlorids oder eines aktivierten Esters sowie durch Umsetzung von Methyl-4-pyridylformimidat mit 6-[D-2-Phenyl-2-(aminoacetamido)-acetamido]-penicillansäure.
Es wurde nun gefunden, daß das Penicillin der Formel
NH
-C-NHCH2CONHCHCONh
C O, H
erhalten werden kann, wenn man ein 4-Pyridylformimi- worin X einen Rest der allgemeinen Formel doylglycyl-D-phenylglycin der allgemeinen Formel bo
NH
>-C — NHCH,CONHCHC X
I! -C-- o-
worin R einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der. t-Butylrsst bedeutet, darstellt, mit 6-Aminope-
niciilansäurs der Formel
O CO2H
umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einem pH-Wert von etwa 3,5 bis 8 ι ο und einer Reaktionstemperatur von etwa O bis - 15°G
Nachdem Acylierungsreaktionen der 6-Aminopenicillansäure hinreichend bekannt sind, ist es besonders überraschend, daß unter den Reaktionsbedingungen des beanspruchten Verfahrens keine spürbare Reaktion zwischen dem Derivat des 4-Pyridylformimidcylglycyl-D-phenylglycins mit dem stärker basicchen Amidinteil erfolgt
Ferner scheint keine Razemisierung des D-Phenylglycin-Anteils durch intramolekulare Bildung eines Oxazo- londerivats einzutreten. Wie leicht ersichtlich, ist das «-Kohlenstoffatom oder Penicillin-Seitenkette, woran der 4-Pyridylformimidoylaminoacetamido-Rest gebunden wird, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das zwei optisch aktive Isomere, nämlich die D- und L-Diastereoisomeren, sowie das Razemat ermöglicht In Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen zur Aktivität solcher Penicilline mit asymmetrischem «-Kohlenstoffatom ist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung imt D-Konfiguration aktiver als die Verbindung mit L-Konfiguration.
Es sei ferner bemerkt, daß in dem 6-AminopeniciIlansäuregerüst, dem Fundament, von dem sich die erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ableitet,
mehrere Asymmetriezentren vorhanden sind. Diese r, potentiellen weiteren Isomeren sind hier ohne Belang, da diejenige 6-Aminopenicillansäure zum erfindungsgemäßen Produkt führt, die durch Fermentation erzeugt wird und aus einer einzigen Konfiguration besteht
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in einem 4» reaktionsinerten Lösungsmittel, das die Reaktionsteilnehmer in spürbarer Menge löst und weder mit den Reaktionsteilnehmern noch den Produkten unter den Reaktionsbedingungen in höherem Maße reagiert Vorzugsweise sind die Lösungsmittel stark polare, aprotische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind und am unteren Ende des Temperaturbereichs des beanspruchten Verfahrens nicht gefrieren oder sich vei festigen. Zu derartigen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gehören l-Methyl-2-pyrrolidon, r,o Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Bevorzugt werden 1 -Methyl-2-pyrrolidon und Dimethylformamid.
Das Molverhältnis der Reaktionsteilnehmer ist kein kritischer Faktor des beanspruchten Verfahrens. Die Verwendung eines gringen Überschusses der 6-Aminopenicillansäure von bis zu 10% begünstigt die vollständige Umsetzung und erzeugt keine nennenswerten Probleme bei der Isolierung des gewünschten Produktes in gereinigter Form. bo
Auch die Reaktionszeit ist nicht kritisch, sie hängt von Konzentration, Reaktionstemperatur und Reaktionsfreudigkeit der Ausgangsmaterialien ab. Bei Temperaturbedingungen von etwa 0 bis —15° C ist die Umsetzung gewöhnlich nach 30 Minuten bis 3 Stunden b5 beendet.
Bevorzugte Reaktionstemperaturen sind solche, die die Umsetzung bei '■»rsktsicher Geschwindigkeit erlau ben und nicht zu einem thermischen Abbau von Ausgangsmaterialien oder Produkten führen. Demzufolge sind Temperaturen von 0 bis —15° C anwendbar.
Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch. Wegen der Empfindlichkeit der verschiedenen Derivate des 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycins werden diese Reaktionsteilnehmer vorzugsweise nicht isoliert Demzufolge wird bevorzugt das jeweilige Derivat in situ aus dem 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin hergestellt Ferner wird vorzugsweise das betreffende Derivat im geeigneten Lösungsmittel zu der 6-Aminopenicillansäure gegeben, die ebenfalls in geeignetem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorliegt
Wie bereits erwähnt, wird das beanspruchte Verfahren bei einem pH-Wert von 3,5 bis 8 ausgeführt Dies erreicht man am bequemsten, wenn man das 4-Pyridylformimidoylglycyi-D-phenylglycin-Derivat als Säureadditionssalz einsetzt Zu den bevorzugten Salzen gehören das Sulfat, das p-Toluolsulfonsäuresalz, Hydrobromid, Phosphat und Hydrochlorid.
Die Umwandlung des 4-PyridylformimidoyIglycyl-D-phenylglycins in das zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure geeignete Derivat erfolgt in an sich bekannter Weise.
Zur Herstellung von Ausgangsmaterialien, bei denen R in der Gruppe
Il
R—C—O—
ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder der t-Butylrest ist wird das 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin mit einer etwa äquimolaren Menge des Säurechlorids
R-C-Cl
umgesetzt Die geeigneten Lösungsmittel zur Herstellung der gemischten Anhydride sind diejenigen, die auch im beanspruchten Verfahren geeignet sind. Bevorzugt werden Reaktionstemperaturen von etwa —15° C, wobei die Reaktionszeit 15 bis 20 Minuten beträgt Das bevorzugte gemischte Anhydrid zur Acylierung der 6-Aminopenicillansäure ist dasjenige, in dein R die Äthoxygruppe bedeutet
Das bevorzugte Lösungsmittel für die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure ist l-Methyl-2-pyrrolidon, und die Reaktionstemperatur sollte bei etwa —10° C gehalten werden. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionszeit etwa 15 bis 20 Minuten.
In der erfindungsgemäßen Acylierungsreaktion wird das gewünschte Produkt 6-[D-2-PhenyI-2-{4-pyridyl-
formimidoylaminoacetamido)-acetamido]-penicillansäure zweckmäßig durch Ausfällung des Zwitterions isoliert, wobei man dem Reaktionsgemisch Methanol zusetzt Sehr geringe Produktkonzentrationen im Reaktionsgemisch machen die Isolierung unter Zusatz eines ausfällenden Lösungsmittels bekanntlich sehr unwirtschaftlich. Vorzugsweise wird daher eine verdünnte Lösung mit 1 bis 2% Produkt im Reaktionsgemisch auf höhere Konzentrationen eingeengt. Im allgemeinen führen Produktkonzentrationen im Reaktionsgemisch von 10% oder mehr bei der Ausfällung mit Methanol zu einer ausgezeichneten Isolierung. Die Ausfällung des Produktes sollte so nah als möglich am isoelektrischen Punkt von pH 5.5 erfolgen. Je nach dem
pH-Wert der Lösung kann zur Einstellung des pH-Wertes auf den isoelektrischen Punkt Salzsäure oder wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben werden.
Das erfindungsgemäß herstellbare Penicillin zeigt in vitro Wirksamkeit gegen zahlreiche Mikroorganismen einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien. Die Wirksamkeit kann anhand eines in vitro-Tests gegen verschiedene Organismen in üinem Hirn-Herf-Infusionsmedium mit üblicher zweifacher Serienverdünnung leicht demonstriert werden. Die Aktivität der Verbindung in vitro macht sie brauchbar zur topischen Anwendung in Form von Salben oder Cremes oder zum Desinfizieren, z. B. von Gegenständen in Krankenzimmern.
Das erfindungsgemäß herstellbare Penicillin ist auch in vivo bei Tieren und beim Menschen bei parenteraler Verabreichung antibakteriell wirksam.
Die im Einzelfall geeignete Dosis ist vom Arzt zu bestimmen, sie hängt vom Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten, der Art und dem Ausmaß der Symptome und der Art der zu behandelnden Bakterieninfektion ab.
Unter diesen Gesichtspunkten beträgt eine wirksame Tagesdosis bei parenteraler Verabreichung 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 20 bis 75 mg/kg Körpergewicht, mit der die Symptome der Infektion wirksam erleichtert werden. Die We-te dienen nur der Erläuterung, und selbstverständlich kann es Einzelfälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosen angezeigt sind.
Die Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens und zeigen die überraschend guten Ausbeuten.
Beispiel 1
6-{D-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido]-peniciilansäure
A. Chloracetyl-D-phenylglycin
Der pH-Wert eines Gemischs aus 120,8 g D-Phenylglycin in 800 ml Wasser wird mit 6n-wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt, die resultierende klare Lösung wird mit 400 ml Benzol überschichtet und auf 5°C abgekühlt. Dann werden langsam im Verlauf von 45 Minuten unter kräftigem Rühren 277,2 g Chloracetylchlorid zugegeben. Die Temperatur wird durch Kühlung bei 0 bis 3° C gehalten, der pH-Wert wird durch periodischen Zusatz von 6n-wäßriger Natriumhydroxidlösung bei 12,0 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 5° C gerührt und dann mit 5O°/oiger wäßriger Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert Dann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 500 ml Äthylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit 400 ml kaltem Diäthyläther verrieben, Filtriert und getrocknet Dabei werden 130 g (72% Ausbeute) des gewünschten Produkts erhalten.
B^-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin
Eine Lösung von Chloracetyl-D-phenylglycin in 500 ml konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung (37%) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Dann wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in 200 ml Methanol von 45° C eine Stunde aufgeschlämmt. Das rohe Glycyl-D-phenylglycin wird abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 20,4 g.
Zu einer Suspension des rohen Dipeptids in 100 ml Wasser und 100 ml Dimethylformamid wird 6n-wäßrige Natriumhydroxidlösung bis zum pH-Wert 9,4 zugegeben. Zu der resultierenden Lösung werden 20 g Methyl-4-pyridylformimidat in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit 12n-Salzsäure auf pH 5,7 angesäuert und
to mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Lösung wird im Vakuum auf 100 ml eingeengt und mit 350 ml Methanol verdünnt Nach einstündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und in 150 ml Dimethylformamid gelöst Geringe ungelöste Anteile werden abfiltriert und das Filtrat wird mit 350 ml Methanol verdünnt Nach einstündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und getrocknet dabei erhält man 24,14 g (85%) des gewünschten Produkts.
,0 C 6-[D-2-Phenyl-2-(4-pyridylfonnimidoylaminoacetamido)-acetamido]-penicillansäure
Zu einer Lösung von 1032 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 125 ml Dimethylformamid von -15° C werden 3,56 g Chlorameisensäureäthylester zugegeben und die resultierende Lösung wird nach 15minütigem Rühren bei -15°Cauf -20°C abgekühlt. Zu einer Suspension von 7,13 g 6-Aminopenicillansäure in 60 ml Wasser, die mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 7,8 neutralisiert und auf 5° C abgekühlt worden ist werden 40 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wird dann auf —10° C abgekühlt worauf die Lösung des gemischten Anhydrids des Dipeptids im Verlauf von 5 Minuten zugegeben wird. Während der Zugabe wird gekühlt, so
J 5 daß die Temperatur bei -10±l°C bleibt. Das Reaktoinsgemisch wird noch weitere 15 Minuten bei -10°C gerührt dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die klare Lösung wird im Vakuum bei 35° C auf etwa 135 ml eingeengt, dann wird mit 40OmI
4« Methanol verdünnt Das Gemisch wird über Nacht gerührt der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, Ausbeute 12,97 g (74%).
Das Produkt unterscheidet sich im Infrarot- und 5 kernmagnetischen Resonanzspektrum nicht von dem gemäß US 39 51 952 hergestellten Produkt
Ähnliche Ergebnisse werden erzielt wenn man anstelle des Chlorameisensäureäthylesters den Methyl-, Isopropyl- oder n-Butylester verwendet
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,25 g 4-Pyridylformimidoylglycyl-D-phenylglycin in 25 ml trockenem Dimethylform-
amid, die auf -15° C abgekühlt ist werden 485 mg Pivaloylchlorid zugegeben. Nach 15minütigem Rühren des Reaktionsgemischs bei -10° C werden 950 mg 6-Aminopenicillansäure in 20 ml Wasser, auf pH 7,8 und eine Temperatur von 5° C eingestellt, zur Dimethylform-
bo amidlösung zugegeben. Die Temperatur, die während der Zugabe auf 7° C ansteigt, wird 15 Minuten bei 0°C gehalten, dann läßt man im Verlauf von einer halben Stunde auf Raumtempertaur erwärmen.
Die Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie einer
M Probe zeigt eine Ausbeute von 1,17 g (58%) an 6-tD-2-Phenyl-2-(4-pyridylformimidoylaminoacetamido)-acetamido]-penicillansäure an, die mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von o-iD^-Phenyl^^pyridylformimidoylaminoaceiamidoi-acetarnido]-penicillansäure der Formel
    NH
    *-w Il
    N V-C-NHCH2CONHCHCONh
DE2724551A 1976-06-03 1977-05-31 Verfahren zur Herstellung von 6- [D-2-Phenyl-2-(4-pvridylformimidoylaminoacetamido)acetamido] -peniciUansäure Expired DE2724551C3 (de)

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