DE2708111A1

DE2708111A1 - Aminoalkylpyrrolbenzoxaazaalkane

Info

Publication number: DE2708111A1
Application number: DE19772708111
Authority: DE
Inventors: Larry Davis; Richard C Effland; @@ Schaub Wolfgang Dr
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-02-26
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1977-09-01
Also published as: BE851915A; US4029672A; CH634576A5; IE45651L; US4107074A; NL7701832A; JPS613351B2; CA1087181A; US4107187A; IT1075298B; FR2342290A1; FR2342290B1; GB1577342A; IE45651B1; DK84077A; LU76838A1; JPS52125195A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

Datum: 23.2.1977 Dr. HA

HOE 76/F 205

Aminoalkylpyrrolbenzoxaazaalkane

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminoalkylpyrrolobenzoxaazaalkane und ihre sauren Additionssalze, die Analgetica darstellen, ferner betrifft sie Verfahrsn zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Gemische, die solche Verbindungen als hauptsächliche aktive Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin geeignet als Sedative und Krampflöser. Es werden auch neue Zwischenprodukte beschrieben, die vorteilhaft bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen Verwendung finden.

Unseres Wissens sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bisher nicht beschrieben oder vorgeschlagen worden. Die hier beschriebenen Verbindungen stellen neue tricyclische Ringstrukturen dar und besitzen eine beachtliche pharmakologische Wirkung als Analgetica, Krampflöser und Sedative. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel

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worin Y Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder substituiertes Amino ist;

1 2

R ist Wasserstoff oder niederes Alkyl; R ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenylalkyl der Formel CgH₅ C H_ -, oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Α-Atomen oder eine Gruppe -COR , worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-6 C-Atomen, Phenoxy oder niederes Alkoxy ist; R ist Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenylalkyl der Formel C₆H₅ CH- oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 C-Atomen; m ist die Zahl 1 oder 2 und η ist die Zahl 1, 2 oder 3; und die sauren Additionssalze hiervon. Bei den obigen Definitionen bedeutet Halogen Chlor, Jod, Fluor und Brom; niederes Alkyl und niederes Alkoxy bedeuten Reste mit 1 bis 4 C-Atomen und Alkyl, bedeutet lineare und verzweigte Kohlenwasserstoffe.

Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin m gleich 1 ist. Gleichfall;
ist.

falls bevorzugt werden Verbindungen, worin R gleich Wasserstoff

Geeignete Säuren zur Herstellung der erfindungsgemäßen sauren Additionssalze schließen anorganische Säuren ein wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff·; Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- und Perchlorsäure, ebenso organische Säuren wie z.B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumar- und Oxalsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach verschiedenen Herstellungsmethoden dargestellt, die untenstehend skizziert und im beigefügten Fließbild graphisch erläutert sind. Ausgenommen speziell vermerkte Ausnahmen entsprechen n, m, R , R , R und Y,soweit sie untenstehend oder im Fließbild erwähnt sind den obigen Definitionen, und X
nition in Methode G.

Definitionen, und X ist Chlor oder Brom. R entspricht der Defi-

Verfahrensmethode A

1. Ein Orthofluorphenylalkylamin (I) wird mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zu einem Orthofluorphenylalkyl-pyrrol (II) , umge-

^setzt· 709835/0945

fr

Verbindungen der Formel (I), worin m gleich 1 ist, kann man erhalten durch Bromierung eines 2-Fluortoluols zu einem 2-Fluor-

benzylbromids, durch Reaktion des 2-Fluorbenzylbromids mit Kalium-Phthalimid nach einer Gabriel-Synthese, um ein entsprechendes N-Benzyl-Phthalimid zu bilden und durch Abspaltung des Phthalimids durch thermische Addition von Hydrazin, um ein 2-Fluorbenzylamin der Formel (I) zu bilden.

Verbindungen der Formel (I), worim m gleich 2 ist, kann man erhalten durch Chlorierung eines 2-Fluortoluols zu einem 2-Fluorbenzylchlorid _} durch Reaktion des Benzylchlorids mit Natriumcyanid, zu einem entsprechenden Benzylcyanid und durch Reduktion des Cyano-Restes mit Diboran zu einem 2-Fluorphenäthylamin der Formel (I).

2. Man läßt ein Orthofluorphenylalkylpyrrol mit einem halogenierten Acetonitril wie z.B. Chloracetonitril, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, reagieren und sättigt bei einer niederen Temperatur, vorzugsweise bei 0-5⁰C die Reaktionslösung mit Wasserstoffchlorid-Gas, um ein entsprechendes Ketimin zu erhalten, zu dem entsprechenden Haloketon (III) hydrolysiert wird. Ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion ist Äther.

3. Man stellt ein Pyrrylaminoketon (IV) her durch die Reaktion eines Haloketons mit einem mono- oder di-substituierten Amin nach der von Teotino et al. in US-Patent 3 706 750 beschriebenen Methode .

4. Ein solches Pyrrylaminoketon wird reduziert zu seinem entsprechenden Pyrrylaminoäthanol (V) nach einer dem Stand der Technik bekannten Methode, wie z.B. nach der von Teotino et al. in US-Patent 3 539 589 beschriebenen Methode. Eine bevorzugte Verfahrensmethode verwendet Borhydrid als Reduziermittel und sieht die Durchführung der Reduktion in Isopropyl-Alkohol bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Rückflußpunkt der Reaktionslösung vor.

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5. Das Cyclisieren eines Pyrrylaminoäthanols ergibt eine erfindungsgemäße tricyclische Verbindung (VI), worin R Wasserstoff und η gleich 1 ist. Eine bevorzugte Verfahrensmethode verwendet Natriumhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. trockenes Benzol oder Dimethylformamid.

Verfahrensmethode B

1. Ein Pyrrylaminoketon (IV) wird mit einem Grignard-Reagenz der Formel R MgX unter dem Stand der Technik bekannten Bedingungen zur Reaktion gebracht, die Reaktionsmischung wird dann mit Eiswasser hydrolisiert, was zu einem entsprechenden Pyrrylaminoalkanol (VII) führt, worin R gleich Alkyl ist. Bevorzugte Bedingungen nach Grignard setzen als Reaktionsmedium siedenden Äther ein.

2. Ein Pyrrylaminoalkanol wird entsprechend der in Methode A, Schritt 5, beschriebenen Verfahrensweise behandelt, woraus sich eine entsprechende erfindungsgemäße Verbindung (VI) ergibt, worin R gleich Alkyl mit η gleich 1 ist.

Verfahrensmethode C

1. Durch eine dem Stand der Technik bekannte Verfahrensmethode stellt man einen Aldehyd (VIII) her aus einem Orthofluorphenylalkylpyrrol. Eine dieser Methoden ist die Vilsmeier-Haack-Reaktion, die in Berichte 6j), 119 (1927) beschrieben wird.

2. Der Aldehyd wird nach einer dem Stand der Technik bekannten Methode zur Reaktion gebracht mit einem Grignard-Reagens der For-

2 3
mel (R ) (R )N(CH₃J_nMgX, worin R₃ nicht Wasserstoff und

η 2 oder 3 ist, was zu einem entsprechenden Pyrrylaminobutanol (IX) führt. Eine bevorzugte Verfahrensweise ist die Durchführung der Reaktion in einem aus Äther und Benzol kombinierten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 45°C.

3. Das Pyrrylaminobutanol wird entsprechend der in Methode A,

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Schritt 5, beschriebenen Verfahrensweise behandelt, um eine entsprechende tricyclische Verbindung (VI) der vorliegenden Er-

findung zu bilden, worin R nicht gleich Wasserstoff, und worin η gleich 2 oder 3 ist.

Verfahrensmethode D

1. Man setzt einen Aldehyd (VIII), gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Chloroform, mit 1,3-Propandithiol, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur zu einem Dithian (X) um. Die Ausbeute und Reinheit des Dithians werden verbessert durch den Zusatz von Chlorwasserstoff-Gas zu der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von -15°C.

2. Man bringt das Dithian zur Reaktion mit n-Butyl-lithium, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wir z.B. Tetrahydrofuran gelöst, und bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und -20⁰C. Man hält die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von zwischen -80 und -20⁰C, während ein di-substituiertes Aminoalkyl-Halogenid der Formel

Λ N-(CH₂)_nX
2

worin R nicht Wasserstoff ist, und worin η gleich 2 oder 3 ist^ zugesetzt wird und läßt die Reaktion bei einer Temperatur von etwa -2O⁰C bis Raumtemperatur zu einem Pyrrylaminodithian (XI) ablaufen.

3. Ein Pyrrylaminodithian (XI) wird umgesetzt, vorzugsweise mit Quecksilber(II)-Chlorid und Acetonitril in Gegenwart eines Säurebinders wie z.B. Calciumcarbonat und Wasser, zu einem entsprechenden Pyrrylpiperazinketon (XII).

4. Ein Pyrrylaminoketon (XII) wird durch das in Methode A, Schritt

4, beschriebene Verfahren reduziert zu einem Pyrrylaminoalkanol

2
(XIII), worin R nicht Wasserstoff ist, und worin η gleich 2 oder 3 ist, das seinerseits nach dem oben in Methode A, Schritt

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5, beschriebenen Verfahren behandelt wird, wobei sich eine entsprechende erfindungsgemäße tricyclische Verbindung (VI) ergibt, worin R² nicht Wasserstoff und η gleich 2 oder 3 ist.

Verfahrensmethode E

1. Ein Pyrrylaminoketon (XII) wird nach dem oben in Methode A,

beschriebenen Verfahren behandelt und führt zu ei- ;chenden Pyrxylanina
und η gleich 2 oder 3 ist.

nem entsprechenden Pyrxylaiiirioalkanol (XIV), worin R gleich Alkyl

2. Ein PyrrylamJnoalkanol wie oben wird nach dem vorbeschriebenen Verfahren laut Methode A, Schritt 5, behandelt, woraus sich eine erfindungsgemäße entsprechende tricyclische Verbindung (VI) ergibt, in der R gleich Alkyl und η gleich 2 oder 3 ist.

Verfahrensmethode F

1. Eine erfindungsgemäße tricyclische Verbindung, worin R nicht

gleich Wasserstoff ist, kann in bekannter Weise zur Reaktion gebracht werden mit einem substituierten ChloroSrmat, um eine entsprechende Phenoxy- oder Alkoxy-Carbonyl-Verbindung (XV) zu bilden, ein neues erfindungsgemäßes Zwischenprodukt, worin Z gleich Phenyl oder Alkyl ist. Eine dieser Methoden setzt Benzol als Lösungsmittel ein und führt die Reaktion bei Raumtemperatur durch. Gegebenenfalls kann ein Säurebinder wie z.B. Natriumbicarbonat der Reaktionsmischung zugesetzt werden, um jeglichei Chlorwasserstoff zu entfernen.

2. Die obige Carbonyl-Verbindung wird hydrolisiert, vorzugsweise mit einer starken anorganischen Base wie z.B. Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel wie n-Propanol, um zu einer erfindungsgemäßen mono-substituierten Amino-Verbindung (XVI) zu gelangen.

Verfahrensmethode G

1. Eine erfindungsgemäße tricyclische Verbindung (VI oder XVI),

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worin R gleich Wasserstoff ist, kann mit einem Säurehaiogenid der Formel R⁴COX, worin R⁴gleich H,Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, substituiertes Phenylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, und worin X gleich Brom, Fluor oder Chlor ist, behandelt werden, um ein entsprechendes Säureamid (XVII) zu erhalten, ein neues Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung.

2. Ein solches Säureamid kann in bekannter Weise reduziert werden mit einem Reagens wie z.B. Lithium-Aluminium-Hydrid und ergibt dann eine entsprechende erfindungsgemäße tricyclische Verbindung

2
(XVIII), worin R gleich Alkyl, Phenylalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als Analgetica aufgrund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei Säugetieren zu lindern. Die analgetische Wirkung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird unter Beweis gestellt durch den mit Phenyl-2-Chinon ausgelösten Schmerzkrampf-Test an Mäusen, ein Standard-Test für Analgetica /Proc. Soc.Exptl.Biol.Med. , j)5, 729 (1957]./. So wird z.B. eine etwa 50 %ige Verhinderung von Schmerzkrämpfen erreicht durch eine subkutane Dosis von 0.78 mg/kg Körpergewicht von 4-(Äthylaminomethyl)-4H,10H-pyrrolo/2,1-c7 /T,4/ benzoxazepin. Ähnlich wirkungsvoll sind oral verabreichte Dosen von etwa 3,2 mg/kg Körpergewicht^ 8,0 mg/kg Körpergewicht und weniger als 10.0 mg/kg Körpergewicht von 4- (dimethylaminomethyl)-4H-,10H-pyrrolo^2,1-c/ ^T,4/ benzoxazepin, 4- (methylaminomethyl)-4H,iOH-pyrrolo^2,1-c/-^T,47benzoxazepin bzw. A-(diäthylaminomethy1)-4H,10H-pyrrolo^2,1-c/-^T,4/benzoxazepin-hydrochlorid. Zum Vergleich bewirken Aspirin und Propoxyphen-hydrochlorid - bekannte Analgetica - eine 34#- und 50%-ige Verhinderung von Schmerzkrämpfen mit Dosen von 60 bzw. 28 mg/kg Körpergewicht. Diese Ergebnisse beweisen, daß die tricyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Schmerzlinderung bei Säugetieren geeignet sind, sofern sie in Mengen von etwa O. 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem geeignet als Sedative dank ihrer beruhigenden Wirkung auf das Zentrale Nervensystem bei Säugetieren. Diese Wirkung wird durch das Mausbeobachtungs-Verfahren demonstriert, einem Standardtest für Beruhigungsmittel für

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das Zentrale Nervensystem ^TPsychopharmacologia, 9_, 259 (1966^7· Die Mindestdosis (MED), bei der 4-(Äthylarainomethyl)-4H,10H-pyrrol ^2,1-c7 Z^'i/ benzoxazepin und 4-(Diäthylaminomethyl)-4H,10H-pyrrol /2,1-c/ /1,47benzoxazepin-hydrochloride deutliche Wirkung auf das Verhalten und die Reflex-Unterdrückung, kombiniert mit einer Muskelentspannung, ausüben, ist 10 mg/kg Körpergewicht. Diese Ergebnisse belegen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für Säugetiere geeignete Sedative sind, sofern sie in Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht als Tage.sdosis verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin geeipet als Spasmolytika bei Säugetieren, wie nach der Methode von Woodbury, L.A. and Davenport, V.D. in Arch.Int.Pharmacodynam, Vol. £2» (1952) Seiten 97-107 nachgewiesen wurde. Beispielsweise bieten intraperitcneale Dosen von 25 mg/kg Körpergewicht 4-(Äthylaminomethyl)-4H,1OH-pyrrol/2,1-c7 /T, 4[7benzoxazepin, von 18 mg/kg Körpergewicht 4-(Diäthylaminomethyl) -4H, 10H-pyrrol^2,1-c/ ^T,4_7benzoxazepin-hydrochlorid und von 36 mg/kg Körpergewicht 4-(Methylaminomethy1)-4H, 10H-pyrrol^2,1-c7 ^T,47benz.oxazepin einen 67 %-, 50 %- und 50 %-igen Schutz gegen die Wirkung eines supra-maximalen Elektro-Schocks. Diese Angaben erläutern die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Krämpfen bei Säugetieren, sofern sie in Mengen von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht als Tagesdosis verabreicht werden.

Weitere Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

4-(cyclohexylaminomethyl)-4H,10H-pyrrolo^2,1-c7^T,4/-benzoxazepin^ 6-methoxy-4-(diäthylaminomethyl)-4H,10H-pyrrolo^2,1-c7/T,4/-benzoxazepin,

7-äthyl-4-(isopropylaminomethyl)-4H,10H-pyrrolo/2,1-c7-^T,47~benzoxazepin,

10,11-dihydro-6-methyl-4-(dimethylaminoäthyl)-4H-pyrrolo/2,1-c7 lj\, 47benzoxazozin,

4-butyl-4-(diäthylaminopropyl)-4H,10H-pyrrolo^2,1-c7~^T,47benzoxazepin,

4-(diphenylaminoäthyl)-4H,10H-pyrrolo/2,1-c7^T,47~benzoxazepin, 4-(dimethylaminopropyl)-9-trifluoromethyl-4H,10H-pyrrolo^2,1-c/ [λ ,47benzoxazepin,

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10,11-dihydro-4-äthy1-4-(isopropylaminopropyl)-4H-pyrrolo^2,1-c/ ^T, 4_7benzoxazozin,

4-(dimethylaminoäthyl)-6-nitro-4H,iOH-pyrrolo^2,1-c7/T,47benzoxazepin,

7-amino-4-(cyclopropylmethylaminoäthyl)-4H,10H-pyrrolo-/2,1-c7 /T,47benzoxazepin und

4- (benzylaminopropyl) -4H, 10H-pyrrolo^2,1-c7^,4/benzoxazepin.

Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten auf verschiedene Weise verabreicht werden, z.B. oral als Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte in Form von freien Säuren, die an sich schon wirksam sind, können aus Gründen der Stabilität, Kristallisationsneigung, erhöhten Löslichkeit u.a. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.

Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden z.B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger, oder als Gelatinkapseln, oder zu Tabletten verpreßt. Die wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale therapeutische Anwendung in Bindemittel bzw. Trägerstoffe eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrups, Oblaten, Kaugummis u.a. zur Anwendung kommen. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5 % an wirsamer Verbindung enthalten, können aber variiert werden je nach der besonderen Anwendungsform und können durchaus zwischen 4 % und ca. 70% des Einheitsgewichts betragen. Die Menge an wirksamer Verbindung in solchen Zubereitungen wird so abgestimmt, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte Zubereitungen und Präparate entsprechend der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine oral zu verabreichende Dosierungseinheits-Form zwischen 1 und 300 Milligramm an aktiver Verbindung enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen u.a. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Tragant-Gummi oder Gelatine; einen Binde bzw.

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Trägerstoff wie z.B. Stärke oder Laktose, ein Sprengmittel wie z.B.

Algin-Säure, Mais-Stärke/e*in Schmiermittel/wie z.B. Magnesiumstearat oder Sterotex, ein Gleitmittel wie z.B. kolloides SiIiciumdioxyd ; ferner kann man einen Süßstoff wie z.B. Sucrose oder Saccharin^!/^|ioⁱ<fer^!ee\nen Geschmacksstoff wie z.B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orange. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben erwähnten Stoffen einen flüssigen Träger wie z.B. Fett-Öle enthalten. Andere Formen der Dosierungs-Einheiten können verschiedene andere Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheiten verändern, wie z.B. überzüge. Tabletten oder Pillen können so mit Zucker,
Schellack oder andern enterischen überzugsmittel umkleidet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel
sowie Geschmacksstoffe enthalten. Die Stoffe, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitunaen Verwendung finden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Menaen ungiftig sein.

Für eine parenterale therapeutische Anwendung könnei die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet
werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1 % an Wirkstoff enthalten, können aber bis zu zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variiert werden. Der Anteil an Wirkstoff in solchen Zubereitungen wird so gehalten, daß man eine geeignete Dosierung erhält. Bevorzugte
Zubereitungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenteral zu verabreichende Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an Wirkstoff enthält.

Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie z.B. Wasser für Injektionen, salzhaltige Lösungen, fixierte öle, Polyäthylen-Glykole, Glyzerin, Propylen-Glykol oder andere synthetische Lösungsmittel, Bakterizide wie z.B. Benzylalkohol oder Methylparabens,
Antioxydantien wie z.B. Ascorbin-Säure oder Natriumbisulfit, chelatbildende Mittel vie z.B. Äthylendiamintetraessig-Säure, Puffer wie z.B. Acetate, Citrate oder Phosphate und Hilfsmittel zur Einstellung der Tonizität wie z.B. Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteral zu verabreichende Zubereitung kann in Ampullen, Einweg-

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spritzen oder Mehrfachdosen aus Glas oder Plastikfläschchen eingearbeitet werden.

Die vorliegende Erfindung wird weiter erläutert durch die folgenden Beispiele:

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 40 g 1-(o-fluorobenzyl)pyrrol und 17,2 g Chloracetonitril in 200 ml wasserfreiem Äther wird bei einer Temperatur von zwischen 0 und -5⁰C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Lösung wird dann gerührt bis zur Bildung eines schweren weißen "Kuchens". Man bricht diesen Kuchen auf und läßt ihn 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, dann in Wasser hydrolisiert und mit Äther extrahiert. Nach Konzentration des Äther-Extraktes bleiben weiße Kristalle zurück, Schmelzpunkt 76-78⁰C, die 2-Chloracetyl-(o-fluorbenzyl)pyrrol sind. Die analoge Behandlung von o-Fluorphenäthyl-pyrrol efgibt 2-Chloracety1-1-(o-fluorphenäthy1)pyrrol.

b) Gasförmiges Äthylamin wird in eine Lösung von 57,3 g 2-Chloracetyl-1-(o-fluorbenzyl)pyrrol und 23,0 g Triäthylamin in 400 ml Methanol während einer Zeit von 7 Stunden eingeleitet. Das Methanol wird abgedampft. Es bleibt ein orange gefärbter halbfester Stoff zurück, der mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert wird. Die kombinierten Äther-Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird entfernt, worauf ein orangefarbenes öl zurückbleibt, das mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt wird, um ein kristallines Hydrochlrid zu bilden. Das Salz wird aus einer Äthylacetat-Methyol-Mischung umkristallisiert und gibt weiße Kristalle, Schmelzpunkt 178-179⁰C, von 1-(o-Fluorbenzyl)-2-/7äthylamino)acetyl/pyrrol-hydrochlorid. Die analoge Behandlung von 2-Chloracetyl-1-(o-fluorphenäthyl)pyrrol ergibt 1- (o-Fluorphenäthyl)-2-/7äthylamino)-acetyl/pyrrol-hydrochlorid.

c) Eine Lösung von 31,6 g 1-(o-Fluorbenzyl)-2-^Täthylamino)acetyl/

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pyrrol, die freie Base aus Schritt b, in 200 ml Isopropylalkohol wird einer Suspension von 9,2 g Natrium-Borhydrid in 200 ml Isopropylalkohol bei Raumtemperatur zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht und der Isopropylalkohol im Vakuum entfernt. Zurück bleibt ein halbfester Stoff. Dieser wird 30 Minuten lang mit Wasser behandelt, das Produkt mit Ähter extrahiert, der Äther-Extrakt getrocknet und konzentriert. Zurück bleibt ein krisiaLliner Feststoff, der aus einer Hexan-Aceton-Mischung umkristallisiert wird und weiße Kristalle, Schmelzpunkt 108-110⁰C, von 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7~2-(äthylamino)-Äthanol ergibt. Aus der analogen Reduktion und Aufarbeitung der freien Base von 1-(o-Fluorphenäthyl)-2-(äthylamino)acetylpyrrol-hydrochlorid ergibt sich 1-/T-Fluorphenäthyl)-2-pyrryl7-2-(äthylamino)Äthanol.

d) Eine Mischung von 14,5 g 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7~2-(äthylamino) äthanol und 2,7 g eines 57 %-igen Natrium-Hydrids in 200 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden lang unter einer Stickstof fatmosphäre bei 70⁰C gerührt. Die so erhaltene dunkelbraune Lösung wird in 2,5 1 Eiswasser eingegeben und mit 5 ml Ammoniumchlorid-Lösung behandelt. Man läßt die Mischung 20 Stunden lang stehen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und vier Mal aus Hexan umkristallisiert, was 4-(Äthylaminoäthyl)-4H,iOH-pyrrol/2,1-c7-/T,47-Benzoxazepin, Schmelzpunkt 60-61,5⁰C ergibt.
Analyse:

Berechnet ^für _c H₁₈N₃O: 74,35 % C, 7,49 % H, 11,56 % N Gefunden : 74,21 % C, 7,54 % H, 11,55 % N

Die in analoger Weise durchgeführte Kondensation und Aufarbeitung von 1-/T-(o-Fluorphenäthyl)-2-pyrryl7-2-(äthylamino)-Äthanol ergibt 10,11-Dihydro-4-(Äthylaminomethyl)-4H-pyrrol /2,1-c7/T,47~Benzoxazozin.

Beispiel 2

a) Methylamingas wird in eine Lösung von 22,7 g 2-Chloracetyl-1-

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Hk

(o-fluorbenzyl)-Pyrrol nach Beispiel 1a und 9,1 g Triethylamin in 140 ml Methanol über einen Zeitraum von 8 Stunden eingeleitet. Die Lösung wird bis zum Ende der Reaktion am Rückfluß gekocht und dann 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird abgedampft. Zurück bleibt ein orange-farbener halbfester Stoff, der mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein orange-farbenes öl, das mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wird. Man erhält so ein kristallines Hydrochlorid. Das Salz wird aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisiert und ergibt hellbraun gefärbte Kristalle von 1-(o-Fluorbenzyl)-2-^72-methylamino)acetyl7pyrrol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 185-186⁰C.

b) Eine Lösung von 6,4 g 1-(o-Fluorbenzyl)-2-/2-methylamino)acetyl/ Pyrrol, die freie Base aus a, in 70 ml Isopropyl-Alkohol wird zu einer Suspension von 2,0 g Natriumborhydrid in 70 ml Isopropyl-Alkohol bei Raumtemperatur getropft. Die so entstandene Mischung wird 24 Stunden lang am Rückfluß gekocht und der Isopropyl-Alkohol unter Vakuum entfernt. Zurück bleibt ein halbfester Stoff. Dieser wird 30 Minuten lang mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird getrocknet und der Äther entfernt. Zurück bleibt ein kristalliner Feststoff, der aus einer Hexan-Aceton-Mischung umkristallisiert wird und 1-/Ϊ-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7-2-(methylamino)-Äthanol ergibt.

c) Zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 3,1 g 1-/T-(o-Fluorbenzyl-2-pyrryl7~2-(methylamino)-Äthanol in 40 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur in Portionen 0,74 g eines 57 %-igen Natriumhydrids gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren langsam erhitzt, bis eine Temperatur von 70⁰C erreicht ist. Bei dieser Temperatur wird 5 Stunden weitergerührt. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, gießt sie in Eiswasser und erhält nach Rühren und Reiben ein kristallines

P rodukt. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, einer Chromatographie auf Silicagel unterworfen, mit Chloroform und dann mit einer Chloroform-Äthanol-Mischung eluiert, woraus Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden vereinigt und

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aus Hexan umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle von 4-(Methylaminomethy1)-4H,1OH-pyrrol^2,1-c/fi,47-Benzoazepin, Schmelzpunkt 78-79⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₆N₂O: 73,66 % C, 7,07 % H, 12,27 % N

Gefunden : 73,84 % C, 7,12 % H, 12,32 % N

Beispiel 3

a) Dimethylamingas wird bei Raumtemperatur über einen Zeitraum

von 8 Stunden in eine Lösung von 2-Chloracetyl-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol It. Beispiel 1a und 10,1 g Triäthylamin in 100 ml Methanol eingeleitet. Die Reaktionslösung wird 14 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt. Zurück bleibt ein orange-farbener Halbfeststoff, der mit Wasser behandelt und in Methylenchlorid aufgenommen wird. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt ein orangenfarbenes öl. Das öl wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert, um zu einem kristallinen Hydrochlorid zu gelangen, das aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisiert wird, wobei weiße 1-(o-Fluorbenzyl)-2-(dimethylaminoacetyl)-Pyrrol-hydrochlorid-Kristalle, Schmelzpunkt 194-195°C erhalten werden.

b) Die Reduktion und Aufarbeitung von 1-(o-Fluorbenzyl)-2-(dimethylaminoacetyl)-Pyrrol, der freien Base von a, nach dem Verfahren von Beispiel 2b ergibt 1-^T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7~2-(dimethylamino)-Äthanol als öl. Das öl wird destilliert, um das Produkt als farbloses öl zu erhalten, Kochpunkt 146°C/0,3 mm.

c) Eine Lösung von 9,6 g 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-Pyrryl7~2-(dimethylamino)-Äthanol in 60 ml Dimethylformamid wird nach und nach unter Stickstoff in eine gerührte Suspension von 1,84 g eines 57 %-igen Natriumhydrids in Dimethylformamid eingebracht. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Temperatur wird anschließend langsam auf 70⁰C unter Rühren erhöht und bei dieser Temperatur 4 Stunden lang nachgerührt. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur/und gießt sie in Eis-

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wasser. Beim Reiben entstehen Kristalle, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroleum-Äther umkristallisiert werden. Zurück bleibt ein weißer Feststoff von 4-(Dimethylaminomethyl)-4H,10H-Pyrrol^2,1-c7^T,27~Benzoxazepin (Schmelzpunkt 59-60,5⁰C).
Analyse:

Berecht für C₁₅H₁₈N₃O: 74,35 % C, 7,49 % H, 11,56 % N Gefunden : 74,18 % C, 7,65 % H, 11,49 % N

Beispiel 4

a) Eine Mischung von 18,9 g 2-Chloracetyl-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol nach Beispiel 1a und 22,0 g Diäthylamin in 65 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft. Zurück bleibt ein dunkler halb-fester Stoff, der in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Äther gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basich gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther-Extrakt wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Holzkohle behandelt und getrocknet. Der Äther wird entfernt. Zurück bleibt ein rötliches öl, aus welchem bei Destillation ein hellgelbes öl erhalten wird (Kochpunkt 140⁰C/ 0,05 mm), das 2-(Diäthylaminoacetyl)-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol darstellt.

b) Eine Lösung von 23,0 g 2-(Diäthylaminoacetyl)-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol in 75 ml Isopropyl-Alkohol wird nach und nach zu einer gerührten Suspension von 6,04 g Natrium-Borhydrid in Isopropyl-Alkohol bei Raumtemperatur gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung 14 Stunden lang am Rückfluß gekocht.

Der Isopropyl-Alkohol wird im Vakuum entfernt. Zurück bleibt eine orange-farbene halbfeste Substanz, die mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und Holzkohle behandelt und getrocknet wird.

Der Äther wird entfernt. Zurück bleibt ein gelbes öl, das destilliert wird (170°C/0,45 mm). Man erhält ein hellgelbes öl,

70983 6/0945

/3

das sich beim Stehen in der Kälte zu einem hellgelben Feststoff von 2-(Diäthylamino)-1-^T-(o-fluorbenzyl)-2-pyrryl7~äthanol vom Schmelzpunkt 28-29,5⁰C verfestigt.

c) Eine Lösung von 7,26 g 2-(Diäthylamino)-1-/Ϊ-(o-fluorbenzyl)-2-pyrryl?äthanol in 15 ml Dimethylformamid wird nach und nach bei Raumtemperatur unter Stickstoff einer Suspension von 1^16 g eines 57 %-igen Natriumhydrids in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion läßt man die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 7O⁰C stehen. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit Benzol extrahiert, der Benzolextrakt anschließend mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewachen und getrocknet. Die Benzollösung wird

filtriert
mit Holzkohle behandelt/und das Benzol entfernt. Zurück bleibt ein blaßgelbes öl, das in Äther gelöst und gekühlt wird. Der Zusatz von ätherischer Salzsäure zu der abgekühlten Lösung unter Rühren ergibt ein Salz, das als weißer Feststoff erhalten wird. Dieser wird abfiltriert, zweimal unter Rühren in Aceton gewaschen und ergibt blaßgelbes 4-(Diäthylaminomethyl)-4H,10H-pyrrol /2,1-c7^T,47benzoxazepin (Schmelzpunkt 159-16O⁰C). Analyse:
Berechnet für C₁₇H₂₂N₂O

Gefunden : 66,58 % C, 7,56 % H, 9,20 % N

Beispiel 5

a) Eine Mischung von 20,0 g 2-Chloracetyl-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol nach Beispiel 1a, 7,0 g Cyclopropylamin und 12,0 g Triäthylamin in 150 ml Methanol wird bei 50⁰C 4 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur noch 20 Stunden nachgerührt. Das Methanol wird abgedampft. Es bleibt ein orange-farbener Halbfeststoff zurück, der mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert wird. Der Äther-Extrakt v/ird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und der Äther entfernt. Zurück bleibt ein orange-farbenes öl.

Das öl wird zu einem Hydrochlorid umgesetzt, das aus einer Äthylacetat- _

Methanol-Mischung umkristallisiert wird. Man erhält 2-^(cyclo-

7 0 9 ^r '. ? 5 / C ? 4 5

1 ~*

- ν

propylamino)acetyl?-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol-hydrochlorid (Schmelzpunkt 185-187°C).

b) Eine Lösung von 8,0 g 2-(2-Cyclopropylamino)-acetyl-1-(o-fluorbenzyl) -Pyi-rol, die freie Base aus a, in 100 ml lsopropyl-Alkohol wird zu einer Suspension von 2,2 g Natrium-Borhydrid in 100 ml Isopropanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 85⁰C 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 50 ml Methanol zu. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Zurück bleibt ein gelber Halbfeststoff, der mit Wasser behandelt und dann in Äther aufgenommen wird. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein reines gelbes Öl von 2- (Cyclopropylamino)-1-/T-(o-fluorbenzyl)-2-Pyrryl7-Athanol. IR und NMR-Spektren bestätigen diese Struktur.

c) Eine Lösung von 6,5 g 2-(Cyclopropylamino)-1-/T-(o-fluorbenzyl)-2-Pyrryl/Äthanol in 100 ml Benzol wird zu einer Suspension von 50 %Natriumhydrid in 50 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird zum Rückfluß erhitzt, dann werden 25 ml Dimethylformamid hinzugefügt. Die Temperatur wird 5 Stunden bei 85⁰C gehalten. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und gießt sie in 500 ml Wasser. Die wäßrige Mischung wird 10 Minuten gerührt und mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Als Rückstand verbleibt ein dunkles öl. Das öl wird in Äther gelöst und zu seinem Oxalat-Salz umgesetzt, das aus einer Methanol-Äther-Mischung uinkristallisiert wird. Man erhält so 4-(Cyclopropylaminomethyl)-4H,10H-pyrrol/2,1-c/

/T,47-Benzoxazepin-Oxalat (Schmelzpunkt 150⁰C (Zers.). Analyse:

Berechnet für C₁₆H₁₈N₃O, (CO₂II)₂: 62,78 % C, 5,85 % H, 8,13 % N

Gefunden : 62,64 % C, 6,00 % H, 8,08 % N

Beispiel 6

a) Eine Mischung von 19,0 g 2-Chloracetyl-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol

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nach Beispiel 1a, 7,05 g n-Propylamin und 12,0 g Triäthylamin in 150 ml Methanol wird bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt und bei 60⁰C noch weitere 4 Stunden. Man läßt die Mischung abkühlen und entfernt das Lösungsmittel. Zurück bleibt ein braunes öl, das mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand ist ein braunes öl, das zu einem Hydrochlorid umgesetzt wird, das aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung 1-(o-Fluorbenzyl-^-yMn-propylamino)acetyl/Pyrrol-hydrochlorid umkristallisiert wird.

b) Durch die Reduktion und Aufarbeitung von 1-(o-Fluorbenzyl)-2-/72-propylamino)acetyl7Pyrrol, der freien Base aus a, nach dom Verfahren aus Beispiel 5b erhält man ein reines braunes Öl von 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7-2-(propylamino)-Äthanol. IR und NMR Spektren bestätigen diese Struktur.

c) Die Kondensation und Aufarbeitung von 1-^T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl/-2-(propylamino)-Äthanol nach dem Verfahren aus Beispiel 5c ergibt das 4-(Propylaminomethyl) - 411, iOH-pyrrol/2 ,1-c/^T, 4?- Bezoxazepin-Oxalat (Schmelzpunkt 170⁰C Zers.). Analyse:

Berechnet für C₁₆H₂₉N₂O-(CO₂II)₂: 62,42 % C, 6,40 I U₁ 8,09 % N

Gefunden : 62,24 % C, 6,65 % H, 7,92 % U.

Beispi o_l__7

a) Eine Mischung von 16,0 g 2-Chloracetyl-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol nach Beispiel 1a, 8,3 g Di-sec.butylamin und 20,0 g Kaliumcarbonat in 250 ml Xylol wird bei 120⁰C 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Xylol verdampft. Zurück bleibt ein braunes öl. Das Öl wird in Äther gelöst und mit 2N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wird mit. einer Natriumcarbonat"basich gemacht und mit Äther extrahiert. Die Äther-Lösung wird gewaschen, getrocknet, filtriert und der Äther abgetrennt. Zurück bleibt ein braunes Öl von 1- (o-Fluorbenzyl) -2/~(di-soc-buty] amino) acetyl/-Pyrrol. IR und NMR Spektren bestätigen diese Struktur.

ORIGINAL INSPECTEP

b) Die obige Acetyl-Verbindung wird einer Suspension von 1,33 g Natrium-Borhydrid in 200 ml Isopropyl-Alkohol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt es auf Zimmertemperatur abkühlen und dampft das Lösungsmittel ab. Als Rückstand erhält man einen weißen halbfesten Stoff, der mit Kasser behandelt und mit Äther extrahiert wird. Der Äther Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl/-2-(di-sec.-butylamino)-Äthanol als braunes öl. Diese Struktur wird durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.

c) Eine Lösung von 7,0 g 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl/-2- (di-sec. butylamino)-Äthanol in 100 ml Benzol wird einer Suspension von 50 %-igem Natrium-Hydrid in 50 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt.30 ml Dimethylformamid werden zugesetzt und das Kochen am Rückfluß noch 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man abkühlen, gießt es in Wasser und rührt die zweiphasige Mischung 15 Minuten lang. Schließlich extrahiert man mit Äther. Die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser gewiischen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt ein braunes öl. Dieses öl wird in Äther gelöst und zu seinem Ilydrochlorid umgesetzt, das aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisiert wird, sofiaß man 4-(Di -sec. -butylaminomethyl) -411, 10II-pyrrol-/2 , 1 -c7 /T, ^-Benzoxazepin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 130⁰C, Zers.) erhält.

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₃₀N₂O,UCl: 69,49 % C, 8,61 % H, 7,72 % N

Gefunden : 69,28 % C, 8,62 % II, 7,6 7 % N

Beispiel 8

a) Ein Gemisch von 12,0 g 2-Chloracetyl-1 -(o-fluorbenzyl)-Pyrrol nach Beispiel 1a, 9,0 Anilin und 9,0 g Triethylamin in 100 ml n-Butanol wird bei 120⁰C 24 Stunden gerührt. Man läßt die Mischung auf Zimwerteinperatur abkühlen und entfernt das 11-Butanoi Zurück bleibt ein braunes Öl, das mit Wasser behandelt und mit Äther extrahiert wird. Die kombinierten Äther-Extrakte werden

709G35/CÜ45

- 30 Αϊ

mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Nicht verbrauchtes Anilin wird selektiv als Oxalat ausgefällt. Die Äther-Lösung wird verdampft und hinterläßt als Rückstand einen gelben Feststoff, der aus Petroleumäther umkristallisiert wird zu 2-(2-Anilinoacetyl)-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol (Schmelzpunkt 74-75°C).

b) Durch die Reduktion und Aufarbeitung von 2-(2-Anilinoacetyl)-1-(o-fluorbenzyl)-Pyrrol nach dem Verfahren aus Beispiel 5b erhält man 2-Anilino-1-^T-(-o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl/-A'thanol als braunes öl. Diese Struktur wird durch die IR- und NMR-Spektren bestätigt.

c) Durch die Kondensierung und Aufarbeitung von 2-Anilino-1-/T-(o-f luorbenzyl)-2-pyrryl7-Ä'thanol nach dem Verfahren aus Beispiel 5c erhält man ein braunes öl, das zu einem Hydrochlorid umgesetzt und aus einer Methanol-A'ther-Mischung umkristallisiert

* _ _ _ _ wird, so daß nan 4-Anilinonethyl-4H, 1OH/2,1 -c/fi, 47-Benzoxazepin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 140⁰C, Zers.) erhält.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₈N₂CHCl: 69,82 % C, 5,86 % H, 8,57 % N

Gefunden : 69,56 % C, 5,90 % H, 8,52 % N

Beispiel 9

a) Eine Lösung von (4-chlor-2-fluorbenzyl)-Pyrrol und Chloracetonitril in A'ther wird nach dem in Beispiel 1a beschriebenen Verfahren zu 2-Chloracetyl-1-(4-chlor-2-fluorbenzyl)-Pyrrol umgesetzt.

b) Ein Gemisch von 14,3 g 2-Chloracetyl-1- (4-chlor-2-fluorbenzyl)-Pyrrol, 3,65 g Diäthylamin und 5,05 g Triethylamin in 75 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur 14 Stunden gerührt. Dieser Mischung werden noch 3,6 5 g Diäthylamin und 5,05 g Triäthylamin zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Es v/erden zusätzlich 1,5 g Diäthylamin zugesetzt, und man setzt das Rühren und das Kochen am Rückfluß noch 2 Stunden fort. Man läßt das Gemisch abkühlen, entfernt das Methanol und erhält einen Rückstand von orange-farbenem Feststoff, der mit Wasser

*) -pyrro1

behandelt und mit Äther extrahiert wird. Der Äther-Extrakt wird getrocknet und der Äther im Vakuum verdampft. Zurück bleibt ein orange-farbenes öl, das in Äther gelöst wird. Die Äther-Lösung wird filtriert und mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. So erhält man ein Salz als kristallinen Niederschlag. Dieses Salz wird aus einem Äthylacetat-Methanol-Gemisch zu weißen Kristallen von 1-(4-chlor-2-fluorbenzyl)-2-^Tdiäthylamin)-acetyl7~Pyrrol (Schmelzpunkt 165-166°C) umkristallisiert.

c) Durch die Reduktion und Aufarbeitung von 1-(4-Chlor-2-fluorbenzyl) -2-/72-diäthylamino)-acetyiy-Pyrrol nach dem in Beispiel 5b beschriebenen Verfahren erhält man ein gelbes öl, 1-^T-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-2-pyrryl/-2-(diäthylamino)-Äthanol. Diese Struktur wird bestätigt durch die IR- und NMR-Spektren.

d) Eine Lösung von 7,6 g 1-^T-(4-Chlor-2-fluorbenzyl)-2-pyrryl7~2-(diäthylainino)-Äthanol in 100 ml Benzol wird einer Suspension von 50 %-igem Natriumhydrid in 50 ml Benzol zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zum Rückfluß erhitzt. Man setzt 30 ml Dimethylformamid zu und kocht 4 Stunden weiter am Rückfluß. Man läßt die Reaktionsmischung abkühlen, gießt sie in 1 Liter Wasser und rührt 10 Minuten. Dieses Gemisch wird mit Äther extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Zurück bleibt ein braunes öl, das in Äther gelöst und zu seinem Chloi-wasserstof f-Salz umgesetzt wird, das aus einem Äthylacetat-Methanol-Gemisch (9:1) umkristallisiert wird. Man erhält 7-Chlor-4- (diäthylaminoincthyl) --

_ _ _ _♦
4H,10H-pyrro]y2, 1-c//1 ,4/-hydrochlorid (Schmelzpunkt 125°C Zcra.)

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₂₁ClN₂CHCl: 59,82 % C, 6,50 % H, 8,21 % N

Gefunden : 60,29 % C, 6,85 % H, 8,31 % N

Beispiel 10

a) Eine Lösung von 11,0 g 1- (o-Fluorbenzyl) -2-- (dimethylairdnoacetyl) Pyrrol, der freien Base aus Beispiel 3a, in Äther wird einer gerührten Lösung von n-Propylmagnesium-Bromid zugetropft, die aus

*) benzojcavsepin —

70903b/U345

RO

1,67 g Megnesium-Spänen und 8,4 g n-Propylbroinid hergestellt wird. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt abkühlen, hydrolysiert mit Eiswasser und behandelt mit einer konzentrierten Ammoniumchlorid-Lösung, um den Magnesiumhydroxyd-Niederschlag aufzulösen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Xther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer 3 %-igen Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Äthers hinterläßt als Rückstand ein rohes, gelbes öl, das bei 133-137°C / 0,8 mm destilliert wird und ein hellgelbes öl, 1- (Dirnethylamino) -2-^T- (o-f luorbenzyl) ^-pyrryl/^-Hydroxypentan ergibt.

b) Einer gerührten Lösung von 7,1 g 1-(Dimethyl-amino)-2-/T-(o-f luorbenzyl)-2-pyrryl7-2-IIydroxypentan in 70 ml Dimethylformamid werden nach und nach bei Zimmertemperatur 1,4 g eines 57 %-igen Natriumhydrids zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Laufe einer Stunde unter Rühren vorsichtig auf 70⁰C erhitzt. Bei dieser Temperatur wird 5 Stunden nachgerührt. Man läßt die Mischuncj abkühlen und gießt sie in Eiswasser, um ein öligos Produkt zu erhalten, das mit Äther extrahiert wird. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther verdampft, worauf ein öl zurückbleibt. Dieses wird in Äther go löst und das Oxalat hergestellt. Das Salz wird umkristallisiert aus einer Äthylacatat-Methanol-Mischuncj und graufarbene Kristalle von A- (n--Propyl)~4- (dimethylami no;uelhyl)- 4Π, IOH-pyrrol/2,1-c/ ^T,47-Benzoxazopin-Oxalat (Schmelzpunkt 135-136°C) erhalten. Analyse:

Berechnet für C₁₈H₂₄N₂O. (CO₂H) ₂ ^: 64,15 % C, 7,00 % H, 7,48 '-■ N Gefunden : 6 4,03 S C, 7,06 % U₁ 7,4 7 % N

Beispiel 11

a) Eine Lösung voa 16,0 g 1 - (o-Pluorbc nzy ] ) -2- (dj mc-thy inniinoacoLy L ) Pyrrol, die freie Base von Beispiel 3a, in 60 ml Äther wird mit einer Lösung von Methylimujnfi,ium-Joelid behandelt, clic aus 2,7 cj Magnesium-Spant-«! und 15,3 g Mi:thyl-Joditl in 40 ml Äther nach den;

ORIGINAL INSPECTED

27081

in Beispiel 9a beschriebenen Verfahren hergestellt wurde. Man erhält ein rohes, gelbes öl, 1-(Dimethylamine)-2-^T-(o-fluorbenzyl)-2-pyrryl7-2-Hydroxypropan. Die Destillation bei 130-138°C/0,1 mm ergibt ein schwach gelbes Öl.

b) Einer Lösung von 8,3 g 1-Dimethylamino-2-/T-(o-fluorbenzyl)-2-pyrryl/-2-Hydroxypropan in 80 ml Dimethylformamid werden bei Zimmertemperatur nach und nach 1,95 g eines 57 %-igen Natriumhydrids zugesetzt. Das Gemisch wird vorsichtig unter Rühren im Verlauf einer Stunde auf 70⁰C aufgeheizt und bei dieser Temperatur 5 Stunden nachgerührt. Man läßt die Mischung abkühlen und gießt sie in Eiswasser. Es wird ein Öl erhalten, das in Äther aufgenommen wird. Der Äther-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand ist ein öl das säulenchroinatographisch gereinigt (Silica-Gel, mit Äther eluiert), in Äther gelöst und mit ätherischer Malonsäure versetzt wird", worauf man ein amorphes Malonat erhält. Dieses SsIz wird gründlich mit Äther gewaschen, durch Zusatz einer wäßrigen Na-triumcarbonat-Lösung wird die freie Base als Öl wiedergewonnen. Die Base wird in Äther gelöst und das Oxalat dargestellt, das aus einer Äthylacetat-Methanol-Mischung umkristallisert wird und creme—f arbene Kristalle, 4-Methyl-4- (diniel.hylaminomolhyl) 4H, iOII-pyrrol/2 ,1-C//T, 4/Bcrizoxazepin-Oxalat, 1 iefert (Schmelzpunkt 141-142,5°C).
Analyse:

Berechnet für C₁₆H₂₀N₂C(CO₂H)₂: 62,42 % C, 6,40 % H, 8,09 1 N Gefunden : 62,19 % C, 6,52 S H, 8,00 ^:i I?

Beispiel 12

a) In einem 500 ml Dreihalskol bon mit runder Grundfläche: vc.nhr-u C Dimethylformamid auf 5^CC abgekühlt und 16,9 cj Pho£;phoi-o::yi_h I or i untetykühi en zugctropfL, wobei die Temperatur unter 20^cC gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, 25 ml Ät.hy! endichlor i ei zugegeben und die Lösung auf 5°C abgekühlt. Die Temperatur ric-r I.o

7 0 9 "■ :· '■' I '■: "■ 4 b

— 2th —

sung wird unter Rühren während der Zugabe einer Lösung von 17,5g 1-(o-Fluorbenzyl)-Pyrrol in 25 ml Äthylendichlorid nach Beispiel 1a auf diesem Wert gehalten. Die Reaktionslösung wird bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt und weitere 30 Minuten wird bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird 5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und setzt eine Lösung von 75 g Natrium-Acetat-Trihydrat in 120 ml Wasser zu. Die Zweiphasenmischung wird bei Raumtemperatur 15 Minuten lang kräftig gerührt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, wird die Äthylendichlorid-Schicht entfernt und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und einmal mit einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein hellgelbes öl, das sich beim Stehen zu einem b3a£- gelben Feststoff verfestigt, der aus einem Äther-Hexan-Gemisch umkristallisiort wird. Man erhält nahezu weiße Kristalle von 1-(o-Fluorbenzyl)pyrrol-2-Carboxaldehyd, Schmelzpunkt 39-41 ⁰C.

b) Zu 2,4 g MagncKjumspäncn in 100 ml Äther setzt man 1 ml Di bromäthan und einen Jodkristall zu. Wenn die Reaktion einsetzt, wird eine Lösung von 12,1 g Dimethylaminopropyl-Chlorid in 100 ml Äther unter lebhaftem Kochen am Rückfluß über einen Zeitraum von 15 Minuten zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden 100 ml Benzol zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang bei 45°C am Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch abkühlen und setzt eine Lösung von 10,0 g 1-(o-Fluorbenzyl)-pyrrol-2-Carboxaldehyd in 50 ml Äther zu. Die Mischung wird bei 45⁰C 20 Stunden gerührt. Man läßt das Gemisch abkühlen, gießt es in 1 Liter einer Ammoniumch]orid-Lösung, rührt 30 Minuten und extrahiert mit Chloroform. Dor Chioroionn-Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Es verbleibt als Rückstand ein bniunlichur Feststoff, der ans Äthe umkristallisiert wird. Man erhält 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7"4- (dimethylamine)} Butnnol (Schmelzpunkt 99-101⁰C).

c) Eine Lösung von 10,4 <r 1-/T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrry]_7-4-(di)nethylamino)-Rutanol in 100 ml Benzol wird mit einer Suspension

7 0 P- r :· b / '·:.. 4 b ORIGINAL INSPECTfQ

-Vi-

von 2,2 g eines 50 %-igen Natriumhydrids in 50 ml Benzol nach dem in Beispiel 8d beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhält ein braunes öl, das in Äther gelöst und zu seinem Oxalat umgesetzt wird, das seinerseits aus einer Methanol-Äther-Mischung zu 4-(dimethylaminopropyl)-4H_/i0H-pyrrol^2,1-c7^T,4?- Benzoxazepin-Oxalat zu liefern (Schmelzpunkt 155⁰C Zers.) umkristallisiert wird.
Analyse:

Berechnet für C₁₇K₂₂N₂C(CO₂H)₂: 63,32 % C, 6,71 % H, 7,77 % N Gefunden : 63,18 % C, 6,90 % H, 7,93 % N

Beispiel 13

Einer gekühlten Lösung von 2,8 g 4-Propylaminomethyl-4H,10H-pyrrol /2,1-c7^1/47-Benzoxazepin nach Beispiel 6c und 3 ml Triethylamin in 50 ml Chloroform wird eine Lösung von 2,3 g Phenylacetyl-Chlorid in 25 ml Chloroform zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Mischung wird dann gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und hinterläßt als Rückstand ein braunes öl, das in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst wird. Diese Lösung wird einer am Rückfluß kochenden Lösung von 1,0 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird bei 65⁰C 20 Stunden ara Rückfluß gekocht, gekühlt, mit 30 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung behandelt, filtriert und mit Äther verdünnt. Die kombinierten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand ist ein braunes öl, das in Äther gelöst und in das Oxalat umgewandelt wird, das aus einer Methanol-Äther-Mischung umkristallisiert wird. Man erhält 4-(N-Phenäthyl-N-propylaminomethy1)-4H,1OH-pyrrol^2,1-c? /1,47-Benzoxazepin-Oxalat, Schmelzpunkt 125°C (Zers.) Analyse:

Berechnet für C₂₄H₂₈N₂O-(CO₂H)₂: 69,31 % C, 6,71 % H, 6,22 % N Gefunden : 68,73 % C, 6,99 % H, 6,37 % N

709835/0945

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Beispiel 14

a) Eine Lösung von 25,0 g 1-(o-Fluorbenzyl)-pyrrol-2-Carboxaldehyd nach Beispiel 12a und 13,5 g 1,3-Propandithiol in 200 ml Chloroform wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird auf -15°C abgekühlt. Chlorwasserstoffgas wird über einen Zeitraum von 10 Minuten in das Gemisch eingeleitet und, nachdem das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gaührt wurde, wird die Mischung mit Wasser, einer 10 %-igen Kaliumhydroxyd-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt ein

ψ% « « CS TJ f^ ^f r% f\

gelber Feststoff, der zweimal/ umkristallisiert wird unAeinen fast weißen Feststoff, 2-^T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7~1,3-Dithian liefert (Schmelzpunkt 105-106⁰C).

b) Einer Lösung von 25,0 g 2-^T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7~1,4-Dithian in 150 ml Tetrahydrofuran wird bei -6O⁰C nach und nach eine Lösung von 50 ml n-Butyl-Lithium in Hexan über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Ncichdem bei -20⁰C 1 Stunde gerührt wurde, wird das Gemisch auf -60⁰C abgekühlt und 12,4 g Dimethylaminoäthyl-Chlorid innerhalb 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei -20⁰C 6 Stunden gerührt. Man läßt es 14 Stunden bei 5⁰C stehen. Dann wird noch 4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Es bleibt als Rückstand ein dunkles öl, das zum Oxalat umgesetzt wird. Das Salz wird in die freie Base zurück'verwandelt, auf eine Silica-Gel-Säule aufgebracht und mit Chloroform eluiert. Man erhält die Base als einen Feststoff, der aus Hexan zu 2-(2-DimethylaminoSthyl)-2-^1-(o-flurobenzyl)-2-pyrryl?-1,3-Dithian (Schmelzpunkt -^55⁰C) umkristallisert wird. Diese Struktur wird durch IR- und NMR-Spektren bestätigt.

c) Einer Lösung von 28,1 g Quecksilberchlorid und 10,3 g Calciumcarbonat in 150 ml wäßrigem 80 %-igem Acetonitril wird unter Stickstoff eine Lösung von 17,0 g 2-(2-DimethylaminoUthyl)-2-/T-(o-fluorbenzyl)-2-pyrryl7-1 ,3-Dithian in 100 rnl eines wäßrigen 80 %-igen Acetonitrile zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt die Mischung abkühlen und klärt sie durch Filtration mit CeIite. Der Filterkuchen

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und

wird mit einer Hexan-Dichlormethan-Mischung gewaschen, die Lösung mit einer 5M/«wäßrigen Ammonium-Acetat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel werden abgedampft. Zurück bleibt ein dunkles öl, das beim Anreiben mit η-Hexan fest wird und 2-{3-Dimethylaminopropionyl)-1 - (o-f luorbenzyl)-Pyrrol liefert.

d) Durch die Reduktion von 2-(3-Dimethylaminopropionyl)-1 - (o-f luorbenzyl)-Pyrrol nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren erhält man 1-/T- (o-f luorbenzyl) -2-pyrryl7~2- (3-dimethylaitiino) 1-Propanol.

e) Durch die Kondensierung und Aufarbeitung von 1-^T-(o-Fluorbenzyl)-2-pyrryl7~2-(3-dimethylamino)-1-Propanol nach dem in Beispiel 1d beschriebenen Verfahren erhält man 4-(Dimethylaminoäthyl)-4H,10H-pyrrol/2,1-c7ZT,47-Benzoxazepin.

Beispiel 15

a) Zu einer Lösung von 4- (Diäthylairünomethyl) -4H, 10H-pyrrol/2 ,1 -c/ /T,47-Benzoxazepin und Natriumbicarbonat in Benzol wird bei Raumtemperatur nach und nach Chlorameisenüäure-phenylester gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 5 Stunden stehen und entfernt das Benzol. Zurück bleibt 4-/(N-Kthyl-N-phenoxycarbonyl)aminoäthyl7-4H,10H-pyrrol/2,1-c?Ö,4/_Benzoxazepln.

b) Zu einer Lösung von 4-/"(N-Xthyl-N-phenoxycarbonyl )-ami nomethyl7-*»H, 10H-pyrrol/2, 1-c7/ 1 , 'i/Benzoxazepin in n-Propanol \Ί±τύ Kaliumhydroxyd Lösung gegeben, vorauf man das Reaktionsgernisch 5 Stunden stehen läßt. Die Mischung wird gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel abgetrennt. Zurück bleibt l»-(Xthylaminomethyl)-4H, IOH-pyrrol/2, 1-c7/1,'!/-Benzoxazepin.

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Claims

HOE 76/F 205

Patentansprüche

1. Eine Verbindung der Formel

(CH) -N

²ⁿ \ 3

worin Y Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder substituiertes Amino ist;

1 2

R ist Wasserstoff oder niederes Alkyl; R ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Phenylalkyl der Formel C₆H₁. C H- -, oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Α-Atomen oder eine Gruppe -COR , worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkylalkyl mit 4-6 C-Atomen, Phenoxy oder niederes Alkoxy ist; R ist Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Phenyl, Cycloalkyl mit 3 - 6 C-Atomen, Phenylalkyl der Formel C,H,- C H₂ oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 C-Atomen; m ist die Zahl 1 oder 2

und η ist die Zahl 1, 2 oder 3 oder eines ihrer physiologisch verträglichen sauren Additionssalze.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Wasserstoff oder Halogen ist.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin m die Zahl 1 ist.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin m die Zahl 2 ist.

5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Wasserstoff oder Chlor ist; R ist Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl; R² ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen; R³ ist Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Phenalkyl der Formel C₄-Ht-(CIU)₁T oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen.

709835/0945 ORIGINAL INSPECTED

d, HOE Jo/F 205

6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin η gleich 1 ist.

7. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin η gleich 2 ist.

8. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin η gleich 3 ist.

9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R gleich Wasserstoff und η gleich 1 ist.

10. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Wasserstoff oder Halogen und R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen ist.

11. Eine Verbindung nach Anspruch 10, worin η gleich 1 ist.

12. 4- (Äthylaminomethyl) -4H, 10H-pyrrol^2 ,1 -c7/[T, 47ßenzoxazepin.

13. 4- (Methylaminoäthyl) -4H, 10H-pyrrol^2 ,1 -c/β, 4_7Benzoxazepin.

14. 4- (Cyclopropylaminomethyl)-4H,10H/2,1-c7/T,4/Benzoxazepin.

15. 4-(Dimethylaminomethyl)-4H,10H-pyrrol^2,1-c7/T,47Benzox»zepin.

16. 4- (Diäthylaminomethyl)-4H,10H-pyrrol^2,1-g7 /T,47Benzoxezepin.

η Ψ. —E-tne -ee— S—die—coh=. net, daß dem Patienten eine pharmazeutisch wirks.arae^Menge einer in Anspruch 1 definierten Verbindung verabreicht wird.

18. Eine Methode, das Zentrale Nervensystem zu hemmen, dadurch ausgezeichnet, daß dem Patijwfien eine pharmazeutisch wirksame Menge einer in Anspruch 1 definierten Verbindung verabreicht wird. ..^

19. Eine Methode zur Behandlung von Zuckungen.· dadurch gekennzeichnet, daß dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer

^ -ii- /

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' * HOE 76/F 205

.2). Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

OH R²

C(ClU) Ν , ^ η ν „j

12 3

cyc.lisiert, worin Y, R , R , R , m und η die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls eine Verbindung

2
nach Anspruch 1, worin R nicht Wasserstoff ist, mit einem Chlorameisensäure Alkyl oder Arylester umsetzt zu einer Verbin-

4 dung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R Alkoxy oder Aryloxy ist, und diese zu einer Verbindung nach Anspruch 1 hy-

2
drolysiert, worin R Wasserstoff ist, oder gegebenenfalls eine

2
Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist, mit einer

4 4

Verbindung der Formel R COX umsetzt, worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl, Cycloalkylalkyl mit 4-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen und X Brom, Fluor oder Chlor ist, und das gebildete Amid zu einer Verbindung nach Anspruch 1 reduziert, worin R Alkyl mit 2-5 C-Atomen, Phen-

alkyl der Formel ^C2^H5^^CH2^n~' ^cy^cl°^alkYl ^mit 4~⁶ C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 5-7 C-Atomen ist.

JlX. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in ein für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.

2-2'. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.

25. Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I als Arzneimittel in Arzneimitteln.

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