DE2701751A1

DE2701751A1 - Verfahren zur acylierung von 6-aminopenicillansaeure, 7-aminocephalosporansaeure und 7-aminodesacetoxycephalosporansaeure sowie deren derivaten

Info

Publication number: DE2701751A1
Application number: DE19772701751
Authority: DE
Inventors: Alvaro Zugaza Bilbao; Antonio Luis Palomo Coll; Jose Ramon Fernandez Lizarbe; Jose Diago Meseguer
Original assignee: Antibioticos SA; Gema SA
Current assignee: Antibioticos SA; Sandoz Industrial Products SA
Priority date: 1976-01-20
Filing date: 1977-01-18
Publication date: 1977-07-21
Also published as: NL7700570A; ES444470A1; CA1061330A

Description

Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Amino-
cephalosporansäure und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure sowie deren Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Acylierung von 6-Aminopenicillansäure (6-APA), 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ADCA) sowie von deren Derivaten, wie z.B. 3-Thio(2-thiadiazolyl-5-methyl)-7-aminodesacetoxycephalosporansäure (7-ACA-TD), 3-Pyridimethyl-7-aminodesacetoxycephalosporansäuse (7-ACA-Pyridyl) und 6-Aminopenicillansäurbphthalidylester, wobei die entsprechenden Penicilline und Cephalosporine erhalten werden.
Das Verfahren besteht darin, daß eine Lösung einer aktivierten Carbonsäure hergestellt wird, wobei als Ausgangsprodukte unmittelbar vor ihrer Verwendung hergestellte Salze der Carbonsäuren mit tertiären organischen Basen Verwendung finden. Diese werden mit einem Phosphonium- oder Quasiphosphoniumsalz umgesetzt, welches aus 2-Oxazolidinon erhalten wird. Die so gebildete Lösung der aktivierten Säure wird mit einer Aminopenicillansäure- oder Aminocephalosporansäurelösung zu den entsprechenden Penicillinen oder Cephalosporinen umgesetzt. Diese werden dann auf bekannte, in der wissenschaftlichen oder technischen Literatur beschriebene Weise als pharmazeutisch geeignete Säuren, Ester oder nichttoxische Salze isoliert.
Eine allgemein brauchbare Methode für die Durchführung des erfindungsgemäßen Acylierungsverfahrens besteht darin, daß man in Methylenchlorid eine Lösung einer Carbonsäure mit einer äquivalenten Menge einer organischen Base umsetzt und dadurch ein Salz herstellt, welches zu einer Suspension oder Lösung eines in 3-Stellung substituierten 2-Oxazolidinons der nachfolgenden Formel zugefügt wird: in der R1 und R2 niedermolekulare Alkylreste oder Wasserstoffatome sind, X ein Halogenatom darstellt und R einen niedermolekularen Alkylrest, einen Phenylrest, ein Halogenatom oder vorzugsweise eine Dimethylaminogruppe, aber auch ein Aminrest wie eine Diäthylamino-, Phenylamino-, N-Morpholino- oder eine Methylphenylaminogruppe bedeutet. Die so erhaltene Mischung wird mit einer weiteren Lösung umgesetzt, welche 6-APA, 7-ACA' 7-ADCA oder deren Derivate enthält, welche der nachfolgenden allgemeinen Formel entsprechen: in der n 1 oder 2 ist, (H)2 für 0 oder 2 Wasserstoffatome oder einen Methylrest, (H)1 für 0 oder 1 Wasserstoffatom, R4 für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, einen Trimethylsilyl- oder Phthalidylrest und R3 für einen Methyl-, Azidomethyl-, Acyloxymethyl-, Thiomethyl-, Thiadiazolylmethyl-, Cyanomethyl-, Chlormethyl- oder Methoxymethylrest stehen. Auf diese Weise werden die entsprechenden Penicilline oder Cephalosporine erhalten.
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel. I, d.h. brauchbare Phosphonium- oder Quasiphosphoniumsalze (entsprechend der Nomenklatur von Kosolapoff und Maier in Organic Phosphorous Compounds, Wiley Intrs., New York, Band 2, Seite 189 (1972) und Band 6, Seite 579 (1973)) sind insbesondere die Halogenide von 3-Trichlorphosphonium-2-oxazolidinon (CPO), 3-Tribromphosphonium-2-oxazolidinon (BPO) und 3-Tridimethylaminophosphonium-2-oxazolidinon (HPO), welche auch als Phosphorane bezeichnet werden könnten; TPO wäre dann beispielsweise Chlor-N-oxazolidin-triphenylphosphoran. Diese Verbindungen werden in Suspension oder in Lösung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Acetonitril oder Nitromethan eingesetzt.
Bei der für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Carbonsäure kann es sich um eine aliphatische, alicyclische, aromatische, alkylaromatische, heterocyclische oder alkylheterocyclische Säure einschließlich solcher Säuren mit kondensierten aromatischen Ringen handeln, welche vorzugsweise in Methylenchlorid gelöst werden. Beispiele für geeignete Säuren sind u.a. Tetrazolylessigsäure, Cyanessigsäure, Thienylessigsäure, Pyridincarbonsäure, gel -Carboxyindanyl-phenylessigsäuren, Derivate von Ct -Carboxyphenyl- und 0C ot-Azidophenylessigsäuren, Säuren der Isoxazolyl-4-carbonsäuregruppe, Benzoesäure, Chinoxalin und andere. Als organische Basen sind Triäthylamin, Pyridin, Picoline, Lutidine, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin, Tributylamin, Tripropylamin und ähnliche geeignet, wobei die Auswahl vor allem von wirtschaftlichen Uberlegungen bestimmt wird.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II gehören eine große Anzahl von Substanzen, denen gemeinsam ist, daß sie eine Aminogruppe als Substituenten aufweisen. Dies gilt in gleicher Weise für Verbindungen, welche halbsynthetisch oder vollsynthetisch nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden können. Der Ausdruck "halbsynthetisch" bezieht sich auf Fälle, in denen die Herstellung direkt von Penicillinen oder Cephalosporinen ausgeht, während unter "synthetischen" solche verstanden werden welche von 6-APA, 7-ACA und 7-ADCA oder deren Derivaten, wie z.B. 7-ACA-TD (erhältlich durch Umsetzung zwischen 7-Amino-3-methylthiol-4 t 3-cephem-4-carbonsäure und 2-Chlor-5-methylthiadiazol) oder Phthalidylester der 6-APA (hergestellt durch Umsetzung von 6-APA-Hydrochlorid mit 2-Carboxybenzaldehyd in cyclischer Form als Halbacetal) ausgehen.
Die Umsetzung einer aktivierten Säure mit CPO, BPO, TPO oder HPO und einer Verbindung der Formel II in Form eines Triäthylamin-oder Alkalisalzes bzw. eines Silylesters oder Esterderivats zum Zwecke der Acylierung erfolgt in der Weise, daß die zuvor mit einer Verbindung der Formel I aktivierte Säure langsam zu einer Lösung der Aminopenicillan- oder Aminocephalosporansäure bei einer Temperatur von -15 bis +200C zugefügt wird, wobei der pH-Wert des Systems bei 4 bis 6,8 gehalten wird, indem man eine tertiäre organische Base oder ein Salz, z.B. ein Triäthylaminsalz von Essigsäure, Pivalinsäure oder 2-Äthylhexansäure zufügt. Die Reaktionsdauer beträgt bis zu 120 Minuten.
Unter einer "aktivierten Säure" wird im vorliegenden Zusammenhang.ein durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel I gebildetes Säurederivat verstanden, welches in einer Lösung vorliegt und nachfolgend für das Acylierungsverfahren Verwendung findet, Einige Beispiele für aktive Species sind in den ES-PS 411 867 und 421 660 angegeben, doch wurde in der Zwischenzeit gefunden, daß die Species durch CPO, BPO, TPO und HPO gesteuert werden können, da der Anteil an Säurehalogeniden, N-Acyl-2-oxazolidinon und an 2-Acyloxy- #2-oxazolin (#2-Oxazolinester) von der Struktur des Reagenz und der Säure abhängen. Es ist gelungen, die Anwesenheit dieser Verbindungen durch IR-Spektrum und Isolierung zu beweisen.
Von Säurehalogeniden ist bekannt, daß sie als Acylierungsmittel aktiv sind. Die Aktivität der N-Acyl-2-oxazolidinone ist in der ES-PS 411 867 beschrieben, und es wurde nun gefunden, daß 2-oxazolinester diese Eigenschaft ebenfalls besitzen. Durch die Umsetzung eines Carbonsäuresalzes und einer Verbindung der Formel I wird somit eine Reaktionsmischung erhalten, welche als Acylierungsmittel geeignete aktive Species der Carbonsäure enthält.
So bildet beispielsweise das Triäthylaminsalz von 3,5-Dinitrobenzoesäure mit CP0 zu 80 % ein Gemisch von N-3,5-Dinitrobenzoyl-2-oxazolidinon und 2-(2,5-Dinitrobenzoyloxy)- 2-oxazolin, während mit TPO der Oxazolinester in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten wird. Andererseits gibt CP0 mit Thienylessigsäure und Cyanessigsäure in der Hauptsache die Säurechloride, während # 2-Oxazolinester aus ct-substituierten Phenylessigsäuren und 3- (o-.chlorphenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonsäure erhalten werden. Im allgemeinen bilden TPO und HPO #2-Oxazolinester, während Säurechloride kaum oder überhaupt nicht entstehen.
Diese aktiven Species können aus den Lösungen isoliert werden, welche durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einer Verbindung der Formel I erhalten werden, indem man das Lösungsmittel verdampft oder die Verbindungen ausfällt; in dieser isolierten Form eignen sie sich als Acylierungsmittel. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es jedoch selbstverständlich bevorzugt, die durch Aktivierung der Säure erhaltene Lösung direkt weiter zu verwenden, ohne die Verbindungen zuvor zu isolieren, was zu unnötigen Komplikationen und Ausbeuteverlusten führen kann. Die direkte Verwendung der Lösungen macht das Verfahren wirtschaftlich günstiger, insbesondere in solchen Fällen, in denen sich Mischungen aktiver Species bilden.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens kann für jede bestimmte Carbonsäure eine geeignete Verbindung der Formel I ausgewählt werden, so daß es kaum eine Säure geben dürfte, welche sich auf diese Weise nicht unter außergewöhnlich milden Bedingungen aktivieren läßt. Mit anderen Worten bedeutet dies, daß mit Hilfe des Verfahrens eine große Anzahl von Penicillinen und Cephalosporinen zugänglich sind.
Bei empfindlichen oder optisch aktiven Säuren wurden keine Veränderung, Zersetzung oder Racemisierung beobachtet. Bei Verwendung von b i2-Oxazolinestern läßt sich darüber hinaus die Acylierung bei Temperaturen von 0 bis 200C durchführen, so daß die Energie für eine Aufheizung der Reaktionsmischungen gespart wird. Darüber hinaus wird in diesen Fällen keine weitere tertiäre organische Base verbraucht, weil im Reaktionsmedium keine starken anorganischen Säuren freigesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist darüber hinaus hervorragend geeignet, um die ständig strenger werdenden Anforderungen an die Reinheit von Antibiotika einzuhalten; insbesondere können Verunreinigungen vermieden werden, welche direkt aus den Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Penicilline und Cephalosporine stammen und welche möglicherweise gesundheitsschädlich sind. Alle Verbindungen, welche durch die Umsetzung mit CPO, BPO und HPO entstehen, sind wasserlöslich und lassen sich daher leicht entfernen; die Phosphorverbindungen sind leicht abbaubar und das 2-Oxazolidinon selbst ist harmlos. Im Falle von TPO ist das Triphenylphosphinoxid äußerst löslich in Methylenchlorid, während sich das Antibiotikum als Natriumsalz in Wasser löst, so daß beide Phasen leicht voneinander getrennt werden können.
Alle diese Ergebnisse sowie die besonderen Vorteile beruhen auf den neuen aktiven Species, den A 2-Oxazolinestern, welche sich nicht mittels herkömmlicher Verfahren herstellen lassen.
Nachfolgend soll die Erfindung anhand einer Reihe von Beispielen näher erläutert werden, ohne daß die Erfindung auf diese beschränkt ist. In einigen der Beispiele erfolgte eine Isolierung der 2-Oxazolinester, um die Wirksamkeit dieser neuen aktiven Species, welche bei der Aktivierung der Säuren gebildet werden, für die Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen nachzuweisen. In den nachfolgenden Beispielen handelt es sich bei CP0 um das Chlorid und bei BPO, TPO und HPO jeweils um das Bromid. Falls ein anderes Halogenid vorlag, ist dies ausdrücklich angegeben, z.B. HPO-Chlorid oder TPO-Chlorid.
Beispiel 1 Herstellung von D(-) OL -Azidobenzylpenicillin mit Hilfe von CP0 Eine Lösung von 3,543 g (2 cMol) D(-) i -Azidophenylessigsäure und 2,80 ml (2 cMol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wurde langsam unter Kühlen auf -100C zu einer Suspension von 2,590 g (1 cMol) CP0 in 20 ml Methylenchlorid zugefügt. Die Temperatur der Mischung stieg langsam auf Zimmertemperatur an, wobei 120 Minuten lang weitergerührt wurde. Anschließend wurde der pH-Wert mit Triäthylamin (ungefähr 1,5 ml) auf 4 gebracht.
Danach wurde die Lösung langsam innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 4,347 g (2 cMol) 6-APA, 2,80 ml (2 cMol) Triäthylamin, 5,0 ml 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon (TMSO) und 3,06 g (3 cMol) Pivalinsäure in 30 ml Methylenchlorid zugefügt, wobei letztere Lösung vor Beginn der Acylierung auf -150C heruntergekühlt worden war.
Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Zugabe der aktivierten Säure bei -15 bis -100C und der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei 4 bis 5 gehalten. Anschließend wurde die Mischung 90 Minuten lang bei OOC gerührt.
Die gebildete Lösung wurde mit 15 ml Wasser gewaschen, durch Zugabe von 1,5 bis 2,0 ml Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht, die organische Phase wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde eine Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml MIC (44 %) zugesetzt, wodurch die Ausfällung eingeleitet wurde. Die gebildete Masse wurde bei 400C mit 400 ml n-Heptan unter gutem Rühren verdüniit. Nach 15 Minuten wurde das weiße Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit n-Heptan gewaschen und getrocknet, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung in einer Ausbeute von 7,34 g (93 %) erhalten wurde. Die optische Drehung ZcL 7D betrug +180,50 (c = 1 % in H20). Das IR-Spektrum entsprach dem einer authentischen Probe.
Beispiel 2 Herstellung von OC - (N ,O-Methylphenylcarbamoyl) -benzylpenicillin mit Hilfe von CP0 Zunächst wurden 5,386 g (2 cMol) Phenylmalonsäure-semi-o-toluid und langsam 2,80 ml (2 cMol) Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid zu einer gemäß Beispiel 1 hergestellten Suspension von 1 cMol CPO zugefügt. Nach Ansteigen der Temperatur auf Zimmertemperatur (2O0C) wurde ds Rühren 120 Minuten lang fortgesetzt.
Nachfolgend wurde das Verfahren genau wie in Beispiel 1 fortgeführt und auf diese Weise das Natriumsalz der Titelverbindung als weißes Festprodukt in einer Ausbeute von 9,40 g (94 %) er- 20 halten. Die optische Drehung [α]20 betrug +142,00 (c = 1 % D in H20); das IR-Spektrum stimmte dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 3 Herstellung von 3 (0-Chlorphenyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicillin mit Hilfe von CPQ Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 4,752 g (2 cMol) 3(0-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonsäure anstelle der D(-) OL -Azidophenylessigsäure, wurde die Titelverbindung hergestellt, wobei der pH-Wert nach 120 Minuten auf 5,2 bis 5,5 eingestellt wurde. Nach Verdünnen mit n-Heptan und Abtrennen des weißen Niederschlages wurde das Natriumsalz der Titelverbindung in einer Ausbeute von 9,03 g (96,8 %) erhalten. Optische Drehung nach Umkristallisieren aus MIC 20 [α] = +170,30 (c = 1 % in DMSO); das IR-Spektrum stimmte D mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 4 Herstellung von dL -Carboxy-5-indanylbenzylpenicillin mit Hilfe von CP0 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2, jedoch unter Verwendung von 5,928 g (2 cMol) Phenylmalonsäure-5-indanylhalbester anstelle der dort verwendeten Säure, wurde eine Lösung hergestellt, deren pH-Wert auf 4,9 bis 5,2 eingestellt wurde. Diese Lösung wurde langsam zu einer wie in Beispiel 1 hergestellten Lösung von 6-APA zugefügt. Zur Isolierung des Penicillins wurde nicht mit n-Heptan verdünnt, sondern es wurden 250 ml Isopropanol zugefügt, und das Gemisch wurde nach Abziehen des Methylenchlorids unter vermindertem Druck über Nacht stehengelassen. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 8,29 g (80 %) erhalten wurde.
20 Die optische Drehung tC; 7 betrug +170,00 (c = 1 % in H20); D das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 5 Herstellung von i-Carboxyphenylbenzylpenicillin mit Hilfe von BPO Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels 4 angewendet, wobei jedoch 5,120 g (2 cMol) Monophenylphenylmalonat anstelle des Phenylmalonsäure-5-indanylmonoesters und 4,360 g (1 cMol) BPO anstelle des CP0 verwendet wurden. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet und mit Natrium-2-äthylhexanoat auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Die Lösung wurde anschließend bei vermindertem Druck eingeengt und mit n-Heptan verdünnt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung in fast qqantitativer Ausbeute (9,20 g) erhalten wurde.
Das fR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 6 Herstellung von 7- (Phenoxyacetamido) -desacetoxycephalosporansäure mit Hilfe von BPO Eine Lösung von 4,560 g (3 cMol) Phenoxyessigsäure mit 3,033 g (3 cMol) N-Methylmorpholin in 20 ml Methylenchlorid wurde langsam zu einer Suspension von 6,540 g (1,5 cMol) BPO in 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei das Gemisch auf -150C gekühlt wurde. Anschließend wurde das Kühlen nicht mehr fortgesetzt, so daß die Temperatur auf Zimmertemperatur anstieg, wobei das Rühren 120 Minuten lang fortgesetzt wurde. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 4 durch Zugabe von Methylmorpholin wurde die Lösung zu einer Lösung von 6,429 g (3 cMol) des Trimethylsilylesters von 7-ADCA in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Anschließend wurden 2,25 ml Essigsäure und 4,2 ml Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid zugefügt, und das Rühren wurde 60 Minuten lang bei einer Temperatur von 0 bis 5 0C fortgesetzt. Anschließend wurden 20 ml Wasser zugegossen, und der pH-Wert der Mischung wurde mit HCl auf 1 gebracht. Die organische Phase wurde abdekantiert, 3-mal mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wurden 25 ml Äthylacetat zu der gebildeten Lösung zugesetzt, welche dann eingeengt wurde, um die Kristallisation einzuleiten. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren in praktisch quantitativer Ausbeute (9,409 g) isoliert. Fp. 170 bis 1840C, nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 184 bis 1860C. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 7 Herstellung von 7-( d -Chlorphenylacetamido) -cephalosporansäure mit Hilfe von BPO Nach der Arbeitsweise des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung einer Lösung von 1,705 g (1 cMol) « -Chlorphenylessigsäure und 1,132 g (1 cMol) N-Äthylpiperidin in 10 ml Methylenchlorid und einer Suspension von 2,180 g (0,5 cMol) BPO in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff, wurden 3,040 g (1 cMol) 7-ACA in 30 ml Methylenchlorid acyliert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen, Einengen unter vermindertem Druck und Verdünnen mit n-Heptan bis zur beginnenden Trübung wurde das Gemisch zur Kristallisation stehengelassen. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 4,00 g (87,6 %) erhalten, Fp 88 bis 900C. Neutralisationsäquivalent berechnet 424,5, gefunden 415. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 8 Herstellung von 7-( -Chlorphenylacetamido) -desacetoxycephalosporansäure mit Hilfe von BPO Es wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 verfahren, wobei jedoch 5,115 g (3 cMol) oL-Chlorphenylessigsäure und 5,560 g (3 cMol) Tributylamin anstelle von Phenoxyessigsäure und N-Methylmorpholin verwendung fanden. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen und mit 90 ml Wasser geschüttelt, worauf Ammoniumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion gegenüber Phenolphthalein zugesetzt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgezogen und mit HCl behandelt, wodurch ein weißer Feststoff ausfiel, welcher abfiltriert und getrocknet wurde. Es handelte sich um die Titelverbindung in einer Ausbeute von 9,90 g (86,4 %), Fp.
152 bis 1540C. Neutralisationsäquivalent berechnet 366,5, gefunden.367. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 9 Herstellung von 7- (1- (1H) -Tetrazolylacetamido) -cephalosporansäurenatriumsalz mit Hilfe von CP0 Die Umsetzung wurde ähnlich wie in Beispiel 6 unter Verwendung von 3,885 g (1,5 cMol) CPO, 3,840 g (3 cMol) 1-(1H)-Tetrazolylessigsäure, 2,700 g (3 cMol) ß-Picolin und 9,120 g (3 cMol) 7-ACA anstelle von BPO, Phenoxyessigsäure, N-Methylmorpholin und 7-ADCA durchgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Isopropanol und 100 ml Wasser verdünnt, worauf der pH-Wert auf 2,2 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abdekantiert, und das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Nach dem Einengen wurde eine Lösung von Natrium-2-hexanoat zugefügt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol/Wasser (80 %) gewaschen und schließlich getrocknet, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 11,17 g (90,0 %), Fp. 175 bis 1790C (Zers.) erhalten wurde. Das,IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 10 Herstellung von 7-(1- (1H)-Tetrazolylacetamido)-3-(5-methyl-1 3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl)- 4 3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe von CPO Eine Lösung von 3,840 g (3 cMol) 1-(1H)-Tetrazolylessigsäure und 4,20 ml (3 cMol) Triäthylamin in 60 ml Methylenchlorid wurde schnell unter gutem Rühren zu einer Suspension von 3,885 g (1,5 cMol) CP0 in 60 ml Methylenchlorid bei -150C zugefügt. Nach 60 Minuten bei 250C wurde diese Lösung langsam zu einer Lösung von 10,333 g (3 cMol) 7-ACA-TD (7-Amino-3- (5-methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl)- =23-cephem-4-carbonsäure) in Form des Trimethylsilylesters (hergestellt mit Hilfe von .3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon) in 60 ml Methylchlorid zugesetzt, wobei die vorgelegte Lösung mit Hilfe eines Eisbades gekühlt wurde. Das Rühren wurde 60 Minuten lang fortgesetzt, und während des Verlaufes der Umsetzung wurde der pH-Wert mit Hilfe von Triäthylaminpivalatlösung auf 4 gehalten. Das gebildete Gemisch wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Wasser sowie Natriumhydroxid extrahiert, worauf die Wasserphase abgezogen wurde. Die wäßrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt, mit HCl versetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 12,0 g (88,0 %) erhalten wurde. Fp. (nach Umkristallisieren) 196 bis 1990C (Zers.). Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Das 7-ACA-TD wurde durch Erwärmen einer Lösung von 11,96 g (3 cMol) 7- ( -Chlorphenylacetamido) -3-thiomethyl- cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester und 4,035 g (3 cMol) 2-Chlor-5-mehylthiadiazol in Dimethylformamid auf 700C erhalten, wobei der pH-Wert mit Chinolein eingestellt wurde. Das 7-ACA-TD wurde anschließend mit Thioharnstoff freigesetzt, wobei das Verfahren der ES-PS 431 585 Anwendung fand.
Beispiel 11 Herstellung 7-(Thienylacetamido)-cephalosporansäure mit Hilfe von CP0 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 unter Verwendung von 4,323 g (3 cMol) Thienylessigsäure anstelle der Tetrazolylessigsäure und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein Niederschlag erhalten, welcher nach Isolierung mittels Filtrieren die Titelverbindung in einer Ausbeute von 10,20 g (85,2 %), Fp. 169 bis 1720C (Zers.) ergab. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Beispiel 12 Herstellung von 7-(Thienylacetamido)-3-pyridylmethyl)- 4 3 cephem-4-carboxylat mit Hilfe von CP0 1,442 g (1 cMol) Thienylessigsäure wurden mit 0,5 cMol CP0 gemäß Beispiel 11 aktiviert. Anschließend wurde die Säure zu 2,913 g (1 cMol) 7-ACA-Pyrimidyl (7-Amino-3-pyridylmethyl)-3-.cephem-4-carboxylat) in 30 ml Methylenchlorid unter Rühren in einem Eisbad und unter Einstellung des pH-Wertes auf 5 zugesetzt. Nach 60 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde zunächst mit feuchtem Methylisobutylketon und dann mit 7 ml Wasser behandelt und danach zum Kristallisieren in einem Eisbad stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, und die Behandlung wurde mit der Mutterlauge wiederholt, wobei die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,05 g (73,2 %) erhalten wurde. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein. Die optische Drehung betrug +47,0 (c = 1 % in H20).
Beispiel 13 Herstellung von 7-(2, 5-Dinitrobenzoylamido) -3-azidomethylcephem-4-carbonsäure mit Hilfe von TPO 3 Eine Lösung von 2,121 g (1 cMol) 3,5-Dinitrobenzoesäure und 1,42 ml (1 cMol) Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid wurde zu einer Losung von 4,282 g (1 cMol) TPO in 20 ml Methylenchlorid unter Kühlen in einem Eisbad zugesetzt. Das Rühren wurde 15 Minuten fortgesetzt, worauf die Lösung zu 7-Amino-3-acetomethyl- #3 cephem-4-carbonsäuretrimethylsilylester zugefügt wurde, welcher aus 2,552 g (1 cMol) des 3-Azidoderivats der 7-ADCA und 2,5 ml 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon in 20 ml Methylenchlorid unter Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von 6 mit Hilfe von Triäthylaminacetat erhalten worden war. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur (200C) 30 Minuten lang gerührt. Die gebildete Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2 gebracht und mehrmals mit 10 ml Wasser gewaschen, worauf die organische Phase mit weiteren 10 ml Wasser extrahiert wurde, worauf Ammoniumhydroxid bis zur alkalischen Reaktion gegenüber Phenolphthalein zugesetzt wurde. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden in einem Eisbad gekühlt, und es wurde mit verunter Salzsäure ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 4,10 g (91,2 %) erhalten wurde. Das IR-Spektrum zeigte die charakteristischen Banden für den ß-Lactamring sowie die Azido-und Nitrogruppen bei den bekannten Werten.
Beispiel 14 Herstellung von 7- (3 ,5-Dinitrobenzoylamino) -desacetoxycephalosporansäure mittels 2-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)- 6 2-oxazolin Es wurden zuerst Triäthylaminpivalat (aus 0,545 g (0,5 cMol) Pivalinsäure und 0,70 ml Base hergestellt) und danach 2,812 g (1 cMol) 2-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-#2-oxazolin (hergestellt aus CP0 und 3,5-Dinitrobenzoesäure-2,4-lutidinsalz) zu einer Lösung von 2,142 g (1 cMol) 7-ADCA in Form des Trimethylsilylesters in 30 ml Methylenchlorid zugefügt. Nach 15-minütigem Rühren bei 200C wurde Wasser zugesetzt, die organische Phase wurde abdekantiert und mit wäßriger Ammoniumhydroxidlösung extrahiert. Letztere wurde abgekühlt, und die Titelverbindung wurde mit HCl in einer Ausbeute von 3,074 g (75,3 %) ausgefällt. Das Produkt wurde anhand seines IR-Spektrums identifiziert, es zeigte die für den ß-Lactamring und die Nitrogruppen typischen Banden.
Beispiel 15 Herstellung von 6/3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carboxamido/-penicillansäure-natriumsalz mit Hilfe von 2/3-(2,6-Dichlorphenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyloxy]-#2-oxazolin Eine Lösung von 2,162 g (1 cMol) 6-APA in Form des Trimethylsilylesters wurde in 10 ml Methylenchlorid mit Hilfe von 1,4 ml (1 cMol) Triäthylamin und 2,0 ml 3-Trimethylsilyl-2-oxazolidinon hergestellt. Anschließend wurden 1,10 g (1 cMol) Pivalinsäure und danach.3,411 g des in der Uberschrift erwähnten t -Oxazo-2 linesters zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 200C gerührt. Die gebildete Lösung wurde zunächst mit Wasser gewaschen, dann auf einen pH-Wert von 2 gebracht, worauf die organische Phase abdekantiert wurde. Schließlich wurde getrocknet und durch Zusatz von 4 bis 5 ml einer 44 %-igen Natrium-2-äthylhexanoatlösung in Methylisobutylketon auf einen pH-Wert von 6,5 gebracht. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wurden die Lösungen zunächst mit Isopropanol und anschließend mit 200 ml n-Heptan verdünnt, wodurch ein weißer Niederschlag ausfiel, welcher abgetrennt und gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung in fast quantitativer Ausbeute von 4,770 g erhalten. Die optische Drehung betrug +1340 (c = 1 % in H20), nach Umkristallisieren aus Methylisobutylketon Fp.
212 bis 2140C (Zers.). Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Der t 2-Oxazolinester, welcher sich aus der Umsetzung zwischen HPO und dem Triäthylaminsäuresalz isolieren läßt, weist einen Fp. von 209 bis 211 0C und zeigt im IR-Spektrum charakteristische intensive Banden bei 1785 und 1728 cm (KBr).
Beispiel 16 Herstellung von 6L3- (2-Chlorphenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carboxamido7-penicillansäure-natriumsalz mit Hilfe von 2/3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonyloxy]-# 2-oxazolin Mit Hilfe der Arbeitsweise des Beispiels 15 unter Ersatz des #2-Oxazolinesters durch 3,066 g (1 cMol) des oben genannten Esters wird das oben genannte Penicillin in vergleichbarer Ausbeute erhalten. Das IR-Spektrum stimmt mit dem einer authentischen Probe überein. Der ti 2-Oxazolinester, Fp. 115 bis 119°C, zeigt im IR-Spektrum intensive Banden bei 1795 und 1730 cm (KBr).
Beispiel 17 Herstellung von 6/3- (2-Fluor-5-chlorphenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carboxamido7-penicillansäure-natriumsalz mit Hilfe von 2L3- (2-Fluor-6-chlorphenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyloxy]-#2-oxazolin Nach der Arbeitsweise des Beispiels 15 unter Ersatz des #2-Oxazolinesters durch 3,247 g (1 cMol) des oben genannten Esters wurde das Penicillin mit entsprechender Ausbeute erhalten. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein.
Der #2-Oxazolinester zeigt im IR-Spektrum intensive Banden bei 1795 und 1729 cm (KBr).
Beispiel 18 Herstellung von 7Z1-(1H)-Tetrazolylacetamido7-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-thiomethyl) - 3-cephem-4-carboxylsäure-natriumsalz mit Hilfe von 2[1-(1H)-Tetrazolylacetyloxy]- #2-oxazolin Eine Lösung von 10,332 g (3 cMol) 7-ACA-TD wurde in 50 ml Wasser hergestellt, und Natriumhydroxid wurde zugegeben, bis die Lösung gegenüber Phenolphthalein alkalisch reagierte. Danach wurden 50 ml Äthanol und 5,916 g (3 cMol) des oben genannten =2-Oxazolinesters zugesetzt. Das Gemisch wurde unter gutem Rühren 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 100C gehalten und dann mit weiteren 75 ml Äthanol vereinigt, worauf das Gemisch in einem Eisbad der Kristallisation überlassen wurde. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung in einer Ausbeute von 10,75 g (75,1 %), Fp. 1850C erhalten wurde. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein. Der 42-Oxazolinester zeigte charakteristische intensive Banden im IR-Spektrum bei 1800 und 1730 cm 1 (KBr>.
Beispiel 19 Herstellung von 7-(Cyanacetamido)-cephalosporansäure-natriumsalz mit Hilfe von 2-(Cyanacetyloxy)- 2-oxazolin Nach der Arbeitsweise des Beispiels 18 unter Ersatz des 7-ACA-TD gegen 8,166 g (3 cMol) 7-ACA, des Äthanols gegen Isopropanol und des 42-Oxazolinesters durch 4,623 g (3 cMol) des oben genannten Esters wurde die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute erhalten. Das IR-Spektrum stimmte mit dem einer authentischen Probe überein. Der flüssige #2-Oxazolinester zeigte im IR-Spektrum charakteristische Banden bei 1798 und 1732 cm 1 neben der auf die Nitrilgruppe zurückgehenden Bande.
Beispiel 20 Herstellung von 7-(3,5-Dinitrobenzoylamido)-3-methylthiol-# 3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe von 2-(3,5-Dinitrobenzoyloxy)-#2-oxazolinester Nach der Arbeitsweise des Beispiels 14 unter Ersatz des 7-ADCA durch 2,463 g <1 cMol) 7-Amino-3-methylthiol-#3-cephem-4-carbonsäure wurde die Titelverbindung in vergleichbarer Ausbeute hergestellt. Die Identifikation erfolgte mit Hilfe des IR-Spektrums. Der 2-Oxazolinester weist einen Fp. 2160C auf und zeigt im IR-Spektrum charakteristische intensive Banden bei 1805 und 1745 cm 1 (KBr) neben der der Nitrogruppe entsprechenden Bande.
Die 7-Amino-3-thiomethyl-a 3-cephem-4-carbonsäure wurde entweder durch Umsetzung des entsprechenden Chlormethylderivats mit Natriummonosulfidlösung in Dimethylformamid oder alternativ durch Behandlung der 7-( & -Chlorphenylacetamido)-3-chlormethyl- #3-cephem-4-carbonsäure in Acetonitril mit Thioharnstoff wie in der ES-PS 431 585 beschrieben hergestellt, wobei das entsprechende Thiomethylderivat freigesetzt wird.
Beispiel 21 Herstellung von 7-(α-Bromphenylacetamido)-3-chlormethyl-#3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe von HPO-Chlorid Mit Hilfe der Arbeitsweise des Beispiels 13 unter Ersatz der 3,5-Dinitrobenzoesäure durch 2,150 g (1 cMol) oL-Bromphenylessigsäure, des TPO durch 2,847 g (1 cMol) HPO-Chlorid und der 7-Amino-3-azidomethyl- 4 3-cephem-4-carbonsäure durch 2,487 g (1 cMol) des entsprechenden 3-Chlormethylderivats wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,660 g (82,1 %) erhalten und durch das IR-Spektrum identifiziert. Das Neutralisationsäquivalent und die jodometrische Bestimmung zeigten eine Reinheit von 98,2 t.
Beispiel 22 Herstellung von 7-(Cyclohexylcarboxamido)-3-methoxymethyl-22 3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe von 3-Trisdimethylaminophosphonium-4-methyl-2-oxazolidinon (HPO-4-methyl)bromid Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 13 und Ersatz der 3,5-Dinitrobenzoesäure durch 1,281 g (1 cMol) Cyclohexancarbonsäure, des TPO durch 3,431 g (1 cMol) HPO-4-methyl und der Azidomethylcephalosporansäure durch 2,442 g (1 cMol) 7-Amino-3-methoxymethyl-ii 3-cephem-4-carbonsäure wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,481 g (70,0 %) erhalten und anhand ihres IR-Spektrums identifiziert, welches den ß-Lactamring anzeigte.
Die jodometrische Bestimmung zeigte eine Reinheit von 94,3 %.
Beispiel 23 Herstellung von 7- (Chinoxalin-2-carboxamido) -3-cyanmethyl- a 3-cephem-4-carbonsäure mit Hilfe von 3-Trisdimethylaminophosphonium-5-methyl-2-oxazolidinonchlorid (HPO-5-methyl)chlorid Es wurde gemäß Beispiel 6 gearbeitet, wobei jedoch das BPO durch 2,987 g (1 cMol) (HPO-5-methyl)chlorid, die Phenoxyessigsäure durch X,741 g (1 cMol) Chinoxalin-2-carbonsäure und die 7-ADCA durch 7-Amino-3-cyanmethyl-du 3-cephem-4-carbonsäure ersetzt wurden.
Es wurde die Titelverbindung in fast quantitativer Ausbeute von 3,954 g erhalten. Das IR-Spektrum zeigte das Vorhandensein des ß-Lactamringes und der Nitrilogruppe an. Das Neutralisationsäquivalent und die jodometrische Bestimmung (diese erforderte mehr Zeit als gewöhnlich während der Behandlung mit Alkali, nämlich 90 Minuten).
Beispiel 24 Herstellung 6- 6-(Pyridin-3-carboxamido)-penicillansäurephthalidylester mit Hilfe von 3-Trichlorphosphonium-4-methyl-2-oxazolidinonchlorid (CPO-4-methyl) 1,231 g (1 cMol) Nikotinsäure wurden mit 1,415 g (0,5 cMol) CPO-4-methyl in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, worauf langsam 1 cMol 6-Aminopenicillansäurephthalidylester (isoliert aus 3,848 g des Hydrochlorids) in 40 ml Methylenchlorid unter Kühlung mit einem Eisbad zugefügt wurden. Nach 60 Minuten langem Rühren wurden 10 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert wurde auf 6 gebracht, die organische Phase wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chlorwasserstoff gesättigt, mit n-Heptan verdünnt und im Eisschrank stehengelassen. Das Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, mit n-Heptan gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung wurde in Form des Hydrochlorids in einer Ausbeute von 4,223 g t80,3 %) erhalten. Die Identifizierung erfolgtemit Hilfe des IR-Spektrums, welche die charakteristischen Banden für den ß-Lactamring, den aromatischen Ring und den Pyridinring zeigte. Die jodometrische Bestimmung zeigte eine Reinheit von 94,6 % und die biologische Wirkungsprüfung 895 Der 6-APA-Phthalidylester wurde durch Umsetzung von 5,438 g (2 cMol) 6-APA-Hydrochlorid in 40 ml Methylenchlorid mit 3,753 g (2,5 cMol) des cyclischen Halbacetals des 2-Carboxybenzaldehyds unter Rühren in einem Eisbad während 120 Minuten erhalten. Anschließend wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet. Die Reinheit wurde mit Hilfe standardisierter Natriumhydroxidlösung bestimmt.
Beispiel 25 Herstellung von 6- (5-Nitrofuryl-2-carboxamido) -penicillansäurenatriumsalz mit Hilfe von 3-Trichlorphosphonium-4,5-dimethyl-2-oxazolidinonchlorid (CPO-4,5-dimethyl) Es wurde genau wie in Beispiel t gearbeitet, wobei jedoch das CP0 durch 3,070g (1 cMol) CPO-4,5-dimethyl, die Ot -Azidophenylessigsäure durch 3,141 g (2 cMol) 5-Nitro-2-furfurylsäure und das Triäthylamin durch Pyridin ersetzt wurden. Es wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 7,409 g (98,2 %) erhalten.
Die Charakterisierung erfolgte durch das IR-Spektrum und Dünnschichtchromatografie (Entwicklung des Chromatogramms mit konzentrierter NaOH-Lösung in Methanol/Aceton), wobei sich der Rf-Wert von dem einer authentischen Probe nicht unterschied.

Claims

Patentansprüche Verfahren zur Acylierung von Aminopenicillansäure, Aminocephalosporansäure und Aminodesacetoxycephalosporansäure sowie deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste sind, X ein Halogenatom darstellt und R ein niedermolekularer Alkylrest, ein Phenylrest, ein Halogenatom oder ein Dimethylaminrest ist, mit dem Salz einer Carbonsäure mit einer tertiären organischen Base in Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -15 und +200C während einer Zeitspanne von 15 bis 120 Minuten zu einem Gemisch von aktiven Species mit unterschiedlichen Gehalten an Säurehalogenid, N-Acyl-2-oxazolidinon und 2-Acyloxy-#2- oxazolin umsetzt und dieses in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel reagieren läßt in welcher n 1 oder 2 ist, (H)2 für 0 oder 2 Wasserstoffatome oder einen Methylrest, (H)1 für 0 oder 1 Wasserstoffatom, R4 für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, einen Trimethylsilyl- oder einen Phthalidylrest und R3 für einen Methyl-, Azidomethyl-, Acyloxymethyl-, Thiomethyl-, 5-Methylthiadiazolyl-2-thiomethyl-, Cyanomethyl- oder Methoxymethylrest stehen, und auf diese Weise ein Penicillin oder Cephalosporin gewinnt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 und R2 Wasserstoffatome sind und X und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Salz einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, alkylaromatischen, heterocyclischen oder alkylheterocyclischen Säure mit Pyridin, Picolinen, Lutidinen, Triäthylamin, Tributylamin, N-Äthylpiperidin oder N-Methylmorpholin umsetzt und das gebildete Gemisch mit einer Lösung einer Verbindung der Formel II in Methylenchlorid reagieren läßt, und so ein Penicillin oder Cephalosporin gewinnt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man -eine Verbindung der Formel I, in der R1 und R2 Wasserstoffatome sind und X und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Salz einer tertiären organischen Base mit Benzoesäure, Phenylessigsäure, Essigsäure, Pyridincarbonsäure, Chinoxalincarbonsäure oder Isoxazolylcarbonsäure umsetzt und das gebildete Gemisch mit einer Lösung einer Verbindung der Formel II in Methylenchlorid reagieren läßt und so ein Penicillin oder Cephalosporin gewinnt.