DE2752720A1 - Substituierte aminosaeuren - Google Patents
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Description
u.Z.: M 421
Case: M-747 280-S
E.R. SQUIBB & SONS, ING.
Princeton, N.J., V.St.A.
" Substituierte Aminosäuren "
Die Erfindung betrifft substituierte Acylderivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel I
R-(CH)
3 ι m
3 ι m
R4- S— (CH2Jn-
CH-
*
*
•CO
I
CH-CO-R1
CH-CO-R1
(I)
in der
R* eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest \ r ej_n
Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, FL· ein Wasserstoffatom, oder einen niederen Alkylrest
und R^ ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen niederen
Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
X-R,
R - (CH) A 3 , m j
-S-(CH„) CH CO N-
2'n
809823/0662
B
-CH-
-CH-
-CO-R1
bedeutet, A ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Hydroxy-nleder-alkylenrest und B ein Wasserstoffatom,
einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-nieder-alkylen-, Hydroxy-nieder-alkylen-,
Hydroxyphenyl-nieder-alkylen-, Aminonieder-alkylen-, Guanidino-nieder-alkylen-, Imidazolyl-niederalkylen-,
Indolyl-nieder-alkylen-, Mercapto-nieder-alkylen-, nieder-Alkyl-mercapto-nieder-alkylen-, Carbamoyl-nieder-alkylen-
oder Carboxy-nieder-alkylenrest darstellt oder A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel
-(CH2) - bedeuten, der mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom,
an das A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring
vervollständigt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, m den Wert O, 1, 2, 3 oder 4, η den Wert 0 oder 1 und ρ den
viert 3 oder 4 hat, sowie deren Salze mit Säuren.
In der vorstehenden allgemeinen Formel I bedeuten die Sterne Asymmetriezentren.
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_ 8-
Die Verbindungen der Erfindung weisen an den Seitenketten am Kohlenstoffatom in der ß-Stellung zum Stickstoffatom substituierte
Acylgruppen auf. Eine Seitenkette weist eine oder zwei schwefelhaltige Gruppen auf, während die andere Seitenkette eine
Sauerstoff- oder schwefelhaltige Gruppe aufweist. Aufgrund ihrer Eigenschaften sind von den Verbindungen der allgemeinen Formel I
bestimmte Untergruppen bevorzugt.
Allgemein bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die von folgenden Aminosäuren abgeleitet sind oder deren Struktur
einschliessen: Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein,
Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin und Tryptophan.
Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I mit folgenden
Bedeutungen bevorzugt:
R,, bedeutet eine Hydroxylgruppe, Ro ein Wasserstoff atom, einen
niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest (insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Acetylgruppe), R^ ein Wasserstoff
atom oder einen niederen Alkylrest (insbesondere ein Wasserstoff
atom oder die Methylgruppe), R^ ein Wasserstoffatom, einen
niederen Alkanoyl- oder Benzoylrest (insbesondere ein Wasserstoff atom oder die Acetylgruppe \X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
A ein Wasserstoffatom, B einen niederen Alkyl-, Guanidinonieder-aikylenrest
(insbesondere die Guanidinopropylgruppe),
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Amino-nieder-alkylenrest (insbesondere einen Amino-C^-CL-niederalkylenrest)
oder Fhenyl-nieder-alkylenrest (insbesondere die
Phenylinethylgruppe) oder A und B vervollständigen einen 5- oder
hat
6-gliedrigen Ring, m/den Wert O oder 1 und η den Wert O oder 1. Vorzugsweise ist nur ein Alkylsubstituent R, vorhanden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von Prolin ableiten und der allgemeinen Formel II entsprechen,
6-gliedrigen Ring, m/den Wert O oder 1 und η den Wert O oder 1. Vorzugsweise ist nur ein Alkylsubstituent R, vorhanden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die sich von Prolin ableiten und der allgemeinen Formel II entsprechen,
X-R-R,-(CH) /\
3I Il (H)
R4~S —(CH2) n CH CO N CH-CO-R1
wobei die einzelnen Symbole die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" sind vorzugsweise beliebige
geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen von Methyl bis Heptyl zu verstehen,
beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Isopentylgruppe.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylenrest" sind vorzugsweise entsprechende Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Eine entsprechende Bedeutung weisen die niederen Akoxyreste auf, bei denen zusätzlich eine Bindung an Sauerstoff vorliegt. Beispiele
dafür sind die Methoxy-, Äthoxy-, Fropoxy-, Isopropoxy-, .Butoxy-,
Isobutoxy und tert.-Butoxygruppe. Von den vorgenannten Resten
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sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Ein bevorzugter Phenylnieder-alkylenrest
ist die Phenylmethylgruppe. Als niedere Alkoxygruppen
sind die Methoxy- und tert.-Butoxygruppe besonders bevorzugt.
Unter den niederen Alkanoylresten sind vorzugsweise Acylreste von niederen Fettsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu
verstehen. Beispiele dafür sind die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe. Die Acetylgruppe wird besonders bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die bevorzugten Untergruppen lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird eine Aminosäure der allgemeinen
Formel III
A B
I I
HN-CH-COR1 (III)
HN-CH-COR1 (III)
in der A, B und IL die vorstehende Bedeutung haben, mit
einer Säure der allgemeinen Formel IV
I 2 (IV)
R4-S-(CH2)n-CH-COOH
in der IL,, IU, R^, X, m und η die vorstehende Bedeutung haben,
acyliert. Dazu wird ein an sich übliches Verfahren angewendet, bei dem die Säure der allgemeinen Formel IV vor der Umsetzung mit
809823/0662 ι
der Aminosäure der allgemeinen Formel III aktiviert wird, beispielsweise
durch Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters, durch Verwendung
von Woodward-Reagenz K, N,N'-Carbonylbisimidazol, EEDQ (N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin)
oder dergl. Ein Überblick über derartige Methoden findet sich in Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie, Bd. XV, Teile 1 und 2 (1974).
Wenn man als Produkt einen Ester erhält, beispielsweise wenn R^, die tert.-Butoxygruppe bedeutet, lässt sich dieser Ester
in die freie Carboxylgruppe überführen, indem man ihn mit Trifluoressigsäure und Anisol und anschliessend mit einer Base, wie
Natriumhydrogencarbonat, behandelt. Umgekehrt kann die freie Säure nach üblichen Verfahren verestert werden.
Die Säuren der allgemeinen Formel IV, in der η den Wert 1 hat,
lassen sich nach verschiedenen Verfahren synthetisieren. Ein bevorzugtes Verfahren besteht in der Addition von Thiolessigsäure
an eine substituierte Acrylsäure der allgemeinen Formel V
CH
CH2 CO2H
Wenn η den Wert 0 hat, lassen sich die Säuren der allgemeinen
Formel IV durch Umsetzung eines a-Halogenderivats der allge-
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meinen Formel VI
X-R
(VI)
V(f>»
Halogen-CH-COOH
mit einer Thiolessigsäure oder Thiobenzoesäure herstellen,
wobei man eine Säure der allgemeinen Formel VII
f"R2 (VII)
R6-CO-S-CH-CO2H
in der Rg einen niederen Alkylrest, vorzugsweise die Methylgruppe,
oder einen Fhenylrest bedeutet.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 0 hat, besteht in der
Acylierung einer Aminosäure der allgemeinen Formel III mit einer Säure der allgemeinen Formel VI unter anschliessender Verdrängung
mit Thiolessigsäure oder Thiobenzoesäure.
Die Disulfide der allgemeinen Formel I, in der R. einen Rest
der allgemeinen Formel
X-R2
VCCH)m AB
VCCH)m AB
-S-(CH-) -CH-CO-N-CH-COR1 2 η J-
ill
-CH-CO-N-CH-C bedeutet, erhält man durch Oxidation einer Verbindung der
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allgemeinen Formel VIII
X-R
I 2
1 (VIII)
R-(CH) a B
3 I ra I I
HS- (CH2Jn-CH-CO-N-CH-COR1
beispielsweise mit einer alkoholischen Jodlösung.
£in weiteres Verfahren zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel IV besteht in der Umsetzung eines Halogenderivats
der allgemeinen Formel IX
Halogen
I (IX)
R1-(CH) 3 ι m
Halogen-CH2-CH-C02H
oder der allgemeinen Formel X
(X)
Halogen-CH2-CH-C02H
mit Thiolessigsäure oder p-Methoxybenzylmercaptan unter Bildung
einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
S-R5
R,-(CH)m (XI)
R,-(CH)m (XI)
R5-S-CH2CH-CO2H
bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
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X-R2
R3"((j:H)m (XII)
R5-S-CH2CH-CO2H
wobei R,- einen niederen Alkanoylrest, beispielsweise die Acetylgruppe
oder den Rest CH_-^Q VcH2- bedeutet. Nach der Kupplungsreaktion der Säuren der allgemeinen Formel XI oder XII an die
Aminosäure der allgemeinen Formel III wird der niedere Alkanoylrest durch Ammonolyse, beispielsweise mit konzentriertem Ammoniak,
/■■
und die CH..O-/OV-CH - -Gruppe durch Acidolyse, beispielsweise
mit Trifluormethansulfonsäure, entfernt.
Gegenstand der Erfindung sind auch intramolekulare Disulfide, wobei die beiden Schwefelatome, wenn X ein Schwefelatom bedeutet,
einen Dithiolanring bilden. Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel XIII
S CH (XIII)
1 I A B
H2C CH-CO-N-CH-CO-R
H2C CH-CO-N-CH-CO-R
auf, in der R^, A und B die vorstehende Bedeutung haben. Diese
Verbindungen lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III auf die vorstehend beschriebene Weise
mit 1,2-Dithiolan-4-carbonsäure acyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben 2 oder 3
asymmetrische Kohlenstoffatome, die wie vorstehend erwähnt,
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in der eingangs angegebenen Formel durch Sterne gekennzeichnet
sind. Diese Verbindungen existieren demgemäss in diastereoisomeren
Formen oder als racemische Gemische. Sämtliche dieser Formen fallen unter den Gegenstand der Erfindung. Die vorstehend
erwähnten Synthesen können unter Verwendung der Racemate oder eines der Enantiomeren als Ausgangsprodukte durchgeführt werden.
Bei der Verwendung eines racemischen Ausgangsmaterials können die im Produkt enthaltenen Stereoisomeren nach üblichen chromatographischen
Verfahren oder durch übliche fraktionierende Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen wird das im
bezug auf das Kohlenstoffatom der Aminosäure L-Isomere bevorzugt.
Die Verbindungen der Erfindung bilden mit verschiedenen anorganischen
und organischen Basen Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Beispiele für derartige Salze sind
Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie die bevorzugten Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium und Magnesiumsalze,
Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, Benzathine, N-Methyl-D-glueamine, Hydrabaminsalze und Salze mit
Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Bevorzugt werden die nicht toxischen physiologisch verträglichen Salze, wenngleich auch
die anderen Salze wertvolle Produkte darstellen, beispielsweise bei der Isolierung oder Reinigung der Produkte.
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- l6 -
Die Salze werden auf an sich übliche Weise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten einer entsprechenden
Base, die das gewünschte Kation liefert, in einem Lösungsmittel oder einem Medium, in dem das Salz unlöslich ist,
oder in Wasser unter anschliessender Entfernung des Wassers durch Gefriertrocknen hergestellt. Durch Neutralisation der
Salze mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscherharz in der Wasserstofform, beispielsweise das PoIystyrol-Sulfonsäure-Harz
Dowex 50 (vgl. Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand, 1961, S. 256),
oder mit einer wässrigen Säure und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlormethan,
erhält man die freien Säuren, worauf gegebenenfalls andere Salze hergestellt werden können.
Weitere experimentelle Details ergeben sich aus den nachstehenden Beispielen, die auch als Modelle für die Herstellung von
anderen Verbindungen der Erfindung dienen.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die Umwandlung des Decapeptids
Angiotensin I in Angiotensin II. Sie sind daher wertvolle Wirkstoffe zur Senkung oder Behebung von durch Angiotensin
bedingter Hypertension. Durch die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, einem Pseudoglobulin im Blutplasma, wird
Angiotensin I gebildet. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) zu Angiotensin II umgewandelt.
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Das letztgenannte Produkt ist eine aktive Pressorsubstanz, die bei verschiedenen Arten von Hypertension bei verschiedenen
Arten von Säugetieren,wie beim Menschen sowie bei Ratten und Hunden, als Verursacher verwickelt sind. Die Verbindungen
der Erfindung wirken in die Reaktionsfolge Angiotensinogen —£
Angiotensin I —^ Angiotensin II ein, indem sie das Angiotensin
Converting Enzyme hemmen und die Bildung der Pressorsubstanz Angiotensin II vermindern oder ganz unterdrücken. I
Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme durch die Verbindungen
der allgemeinen Formel I kann in vitro mit isoliertem Angiotensin Converting Enzyme aus Kaninchenlungen gemäss dem
Verfahren von Cushman und Cheung (vgl. Biochem. Pharmacol., Bd. 20 (1971), S. 1637) und mit isoliertem glatten Muskel
(vgl. I.O'Keefe und Mitarb., Federation Froc, Bd. 31 (1972),
S. 511) gemessen werden. Dabei zeigen die Verbindungen der
Erfindung eine starke Hemmwirkung auf die kontrahierende Aktivität von Angiotensin I und eine potenzierende Wirkung auf die
kontrahierende Aktivität von Bradykinin.
Durch eine Verabfolgung von Präparaten mit einem Gehalt an einer
oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Salzen an Patienten oder Säugetiere
mit Hochdruck wird dieangiotensinabhängigeHypertension verringert*
Dabei sind zur Blutdrucksenkung Einzeldosen oder vorzugsweise 2- bis 4-fach unterteilte tägliche Dosen auf der Basis von etwa
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5 bis 1000 mg und vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg pro kg und
Tag geeignet. Die von S.L. Engel, T.R. Schaeffer, M.H. Waugh und
B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 143 (1973), S. 483,
beschriebenen Tierversuche geben dafür wertvolle Anhaltspunkte.
Vorzugsweise werden die Präparate oral verabfolgt. Es kann auch eine parenterale Verabfolgung, beispielsweise auf subkutanem,
intramuskulärem, intravenösem oder intraperitonealem Weg erfolgen.
Die Verbindungen der Erfindung können zur oralen Verabfolgung zu Arzneipräparatenjwie Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder
zur parenteralen Verabfolgung zu sterilen Lösungen oder Suspensionen verarbeitet werden. Dazu werden etwa 10 bis 500 mg
einer Verbindung oder eines Gemisches aus Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche
Salze mit einem physiologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator,
Aromastoff oder dergl. nach üblicher pharmakologischer Praxis
zu den jeweiligen Dosiseinheiten verarbeitet. Die Wirkstoffmenge in diesen Präparaten wird so gewählt, dass eine geeignete
Dosierung innerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs erzielt wird.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1
2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure
Eine Lösung von 3 »36 g (40 mMol) Thiolessigsäure in 40 ml
1 η Kaliumhydroxidlösung wird tropfenweise zu einer Lösung von 2-Brommethyl-3-brompropansäure in 20 ml 1 η Kaliumhydroxidlösung
gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester
extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in das
Dicyclohexylammoniumsalz vom F. 116 bis 1180C übergeführt. Das
Salz wird durch Verteilung zwischen Essigsäureäthylester und lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung wieder in die freie
Säure 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure zurückverwandelt.
1-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
tert.-butylester
2,36 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure werden
zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,71 g L-Prolintert.-Butylester,
1,35 g Hydroxybenzotriazol und 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem
Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffs wird das Filtrat bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
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-.20 -
Man erhält 3,7 S 1-/"2-^cetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoylT-L-prolin-tert.-butylester
als schweres Öl vom Rf-Wert 0,7 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 7:1).
Beispiel 3
1-/~( 2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
1-/~( 2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
A) 2,7 g 1-/~(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl)-L-prolin-tert.-butylester
werden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur aufbewahrt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Diese wässrige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester rückextrahiert. Diese zweite organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung eines
Gemisches aus Benzol und Essigsäure (7:1) chromatographiert.
Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,3 g
1-^~(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl_7-L-prolin
als öl vom R^-Wert 0,3 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 75:25).
B) Eine Lösung von 1,44 g L-Prolin und 2,7 g Natriumcarbonat in
25 ml Wasser wird auf einem Eisbad mit 3,9 g 2-(Acetylthio-
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methyl)-3-(acetylthio)-propansäurechlorid (hergestellt aus
2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure und Thionylchlorid)
versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester
wird die wässrige Phase angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 1-^~(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
wird gemäss dem unter A) angegebenen Verfahren chromatographiert.
1-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
1,2 g 1-/~(2-Acetylthiomethy])-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 20 Minuten wird
das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das als kristalliner Niederschlag ausgefallene 1-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,63 g Produkt vom F.138 bis 1400C.
Beispiel 5
2,3-(Diacetylthio)-propansäure
2,3-(Diacetylthio)-propansäure
Man verfährt wie in Beispiel 1 und verwendet 2,3-Dibrompropansäure
anstelle von 2-Brommethyl-3-brompropansäure. Man erhält 2,3-(Diacetylthio)-propansäure in Form eines Öls vom R^-
0,4 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 7:1)·
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Beispiel 6
1-/"2,3-(Diacet7^1thio)-propanoyl7-L-prolin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 2,3-(Diacetylthio)-propansäure
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure. Man erhält 1-/~2,3-(Diacetylthio)-propanoyl7-L-prolin-tert.-butylester
in Form eines Öls vom R„-Wert 0,5 (Kieselgel, Chloroform/Methan 98:2).
1-/^2,3-(Diacetylthio)-propanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3 A, verwendet aber 1-/~2,3-(Diacetylthio)-propanoyl7-L-prolin-tert.-butylester
anstelle von 1-/~( 2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl7-L-prolin-tert.-butylester.
Man erhält 1-/~2,3-(Diatecylthio)-propanoyl7-L-prolin
vom Rf-Wert 0,45 (Kieselgel, Benzol/Essigsäure 75^25).
Beispiel 8
1-/^"2,3-Dimercaptopropanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 4, verwendet aber 1-/~2,3-(Diacetylthio)-propanoyl7-L-prolin
anstelle von 1-/"(2-Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin.
Man erhält 1-/~2,3-Dimercaptopropanoyl7-L-prolin.
Dieses Produkt wird nach Ansäuerung des Reaktionsgemisches durch iixtraktion mit Sssigsäureäthylester
in Form eines Öls vom R^-Wert 0,43 (Kieselgel, kein Indikator, Benzol/Essigsäure 75:25) gewonnen.
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Beispiel 9
2-Brom-5-(4—methoxybenzylmercapto)-propansäure
Verwendet man im Verfahren von N. Izumiya, Chemical Abstracts, Bd. 47, 3236, 3-(4-Methoxybenzyl)-cystein anstelle von S-Benzylcystein
so erhält man 2-Brom-3-(4-methoxybenzylmercapto)-propansäure.
3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propansäure
Eine Lösung von I5 g 2-Brom-3-(4-methoxybenzylmercapto)-propansäure,
3 g Methylmercaptan und 4,6 g Natriumhydroxid in 25 ml
95prozentigem Äthanol wird 12 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Natriumbromid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in V/asser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propansäure.
Beispiel 11
1-/~3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propanoyl7-L-
1-/~3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propanoyl7-L-
prolin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propansäure
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure.
Man erhält 1-/~3-(4-Me thoxybenzylmercapto)-2-(methyl thio )-propanoyl7'-L-prolin-tert.-
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butylester.
Beispiel 12
1-/^-Mercapto-(2-methylttiio )-propanoyl7-L-prolin
0,5 g 1-/~3-(4-Methoxybenzylmercapto)-2-(methylthio)-propanoyl7-L-prolin-tert.-butylester
werden unter Argon in einem Eisbad in einem Gemisch aus 2 ml Dichlormethan und 1,1 ml Anisol gelöst.
Nach Zugabe von 1 g Trifluormethansulfonsäure wird das
Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Entfernen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureäthylester verteilt.
Die organische Phase wird 6 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält
1-/~3-Mercapto-2-(methylthio)-propanoyl_7-L-prolin.
Beispiel 13
Äthyl - 2-me thyl thi om e t hyl ac ry 1 at
Äthyl - 2-me thyl thi om e t hyl ac ry 1 at
Eine Lösung von 4-,8 g Methylmercaptan und 2,3 g Natrium in
75 ffll wasserfreiem Äthanol wird tropfenweise zu einer Lösung von
19,3 g Äthyl-2-brommethylacrylat in 2p ml Äthanol gegeben.
Nach 2 Stunden wird mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält Äthyl-2-methylthiomethylacrylat.
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Beispiel 14
(2-Methylthiomethyl)-acrylsäure
(2-Methylthiomethyl)-acrylsäure
5 g Äthyl-2-methylthioacrylat werden 1 Stunde mit 100 ml 10prozentiger
Schwefelsäure auf 800C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird
die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert. Man erhält (2-Methylthiomethyl)-acrylsäure.
3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propansäure
Ein Gemisch aus 5,5 g 2-(Methylthiomethyl)-acrylsäure und 5 ml
Thiolessigsäure wird auf einem Dampfbad erwärmt, bis das NMR-Spektrum das Verschwinden des Vinylprotons anzeigt. Sodann wird
das Gemisch zur Entfernung von überschüssiger Thiolessigsäure eingeengt. Man erhält 3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propansäure.
1-^*3-Acetyl thio )-2-methyl thiomethyl )-propanoyl7-I*-prolin
Eine Lösung von 1,44 g L-Prolin und 2,7 g Natriumcarbonat in
25 ml Wasser wird auf einem Eisbad mit 3,6 g 3-(Acetylthio)-2-(methylthiomethyl)-propansäurechlorid
(hergestellt aus der Säure von Beispiel 15 und Thionylchlorid) versetzt. Das Gemisch wird
2 Stunden heftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die wässrige Phase angesäuert und mit
Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
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_ 26 _
1-/~3-(Acetylthio )-2-(methylthiomethyl )-propanoyl7'-L-prolin.
Beispiel 17
1-/^3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7-L-prolin
1,2 g 1-/~3-(AcetyltMo)-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7'-L-prolin
werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 20 Minuten wird das
Reaktionsgemisch angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne
eingedampft. Man erhält 1 -/~3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7-L-prolin.
Beispiel 18
2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propansäure
2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propansäure
A) Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-acrylsäure
(vgl. J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S.2835) anstelle von 2-(Methylthiomethyl)-acrylsäure. Man erhält
2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propansäure.
B) Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-(Hydroxymethyl)-acrylsäure
(vgl. J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S.2835) anstelle von 2-(Methylthiomethyl)-acrylsäure. Das erhaltene
Produkt wird mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Man erhält 2-Hyj±roxymethyl-3-(acetylthio)-propansäure und 2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propansäure.
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Beispiel 19
1-/r~2-(Acetoxymethyl)-3- (acetyl thio )-propanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 16, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propansäure
anstelle von 3-Acetylthio-2-methylthiomethylpropansäure.
Man erhält 1-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin.
1-(2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
1,5 g 1-/~2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-prolin
werden unter Argon in einem Gemisch aus 12 ml Wasser und 12 ml konzentriertem Ammoniak gelöst. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch
in etwa zur Trockne eingedampft und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird auf eine mit dem Katianenaustauscherharz
Dowex 50 in der Wasserstofform gepackte Säule aufgesetzt.
Das wässrige üluat wird auf ein geringes Volumen eingeengt und
gefriergetrocknet. Man erhält 1-(2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin.
2-Ac e ty11hiome thy1-5-oxo-6-methylheptansäure
Man verfährt wie in Beispiel 15» verwendet aber 2-Methylen-5-oxo-6-methylheptansäure
(vgl. Agr. Biol. Chem., Bd. 37 (1973), S.2365)
anstelle von (2-Methylthiomethyl)-acrylsäure. Man erhält 2-Acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptansäure.
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Beispiel 22
1-/*"2-(Acetylthiomethyl)-^-oxo-6-methylheptanoyl7-L-prolintert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 2-Acetylthiomethyl-5-oxo-6-methylheptansäure
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropansäure.
Man erhält 1-/~2-ß.cetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyi7-L-prolin-tert.
-butylester.
Λ-/~2- (Acetyl thiomethyl )-5-oxo-6-methylheptanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3* verwendet aber 1-/~2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl7-L-prolin-tert.-butylester
anstelle von 1-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl7-L-prolin-tert.-butylester.
Man erhält 1-/~2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylhep
t anoyl7-L-pr öl in.
1-/~2-( Acetyl thiomethyl)-3-hydroxy-6-methylheptanoyl7-Ir-prolin
1,5 g 1-/~2-(Acetylthiomethyl)-5-oxo-6-methylheptanoyl7-L-prolin
werden in 10 ml kaltem Methanol gelöst und mit 0,12 g Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit
100 ml Wasser verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-/~2-(Acetylthiomethyl)-5-hydroxy-6-methylheptanoyl7-L-prolin.
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Beispiel 25
i-Z^-Hercaptomethyl-^-hydroxy-e-methylheptanoylZ-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 17» verwendet aber 1-/~2-(Acetylthiomethyl)-5-hydroxy-6-methylheptanoyl7'-L-prolin
anstelle von 1 -/""3- Acetyl thio-2- (methyl thiomethyl )-propanoyl7-L-prolin.
Man erhält 1-^~2-Mercaptomethyl-5-hydroxy-6-methyl-heptanoyl7-L-prolin.
Beispiel 26
1-A*2-Benzoylthio-3-Methoxybutanoyl7-Ii-prolin
Eine Lösung von 5,75 g L-Prolin in 50 ml 1 η Natriumhydroxidlösung
wird in einem Sisbad gekühlt und unter heftigem Rühren mit 25 ml 2 η Natriumhydroxidlösung und 10,7 S 2-Brom-3-methoxybuttersäurechlorid
(hergestellt aus 2-Brom-3-methoxybuttersäure
(vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), S. 1096) und Thionylchlorid)
versetzt. Nach 3 Stunden werden 7,5 g Benzoesäure und 4,8 g Kaliumcarbonat zugegeben. Sodann wird das Gemisch über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch
angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von Benzol und Essigsäure chromatographiert. Man erhält 1-/~2-Benzoylthio-3-methoxybutanoyl7-L-prolin.
1 -/^-Mercapto-3-methoxybutanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 17, verwendet aber 1-/~2-Benzoylthio-
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3-methoxybutanoyl_7-L-prolin anstelle von 1-/~3-Acetylthio-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7-prolin.
Man erhält 1-/?-Nercapto-3-methoxybutanoyl7-L-prolin.
Beispiel 28
1-/~2-Benzoylthio-3- (methyl thio)-propanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 26, verwendet aber 2-Brom-3-(methylthio)-propansäure
(vgl. Chemical Abstracts, Bd. 47, 3236) anstelle
von 2-Brom-3-methoxybuttersäure. Man erhält 1-/~2-Benzoylthio-3-(methylthio)-propanoyl7-L-prolin.
1-/~2-Mercapto-3-(methylthio)-propanoyl7-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 17, verwendet aber 1-/~2-Benzoylthio-3-(methylthio)-propanoyl7-L-prolin
anstelle von 1-/~3-Acetylthio-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7'-L-prolin.
Man erhält 1-/~2-Mercapt 0-3-(methyl thio)-propanoyl7-L-prolin.
1,1-/r~Dithiobis-/r~2-(methylthiomethyl )-3-propanoyl7' 7-bis-L-prolin
2,0 g 1-/~3-Mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7-L-prolin
werden in 40 ml 0,5 η Natriumhydroxidlösung gelöst. Sodann wird
eine äthanolische Jodlösung bis zur beständigen Gelbfärbung zugesetzt, wobei der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von 1 η
Natriumhydroxidlösung im Bereich von 5 bis 7 gehalten wird. Die gelbe Farbe wird durch Zusatz einer geringen Menge Natriumthio-
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sulfat beseitigt. Nach Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert.
Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,1 '-^"Di thiobi s-2f~2-( methyl thiomethyl )-3-propanoyl7[_7-bis-L-prolin.
1,1 '-/^Dithiobis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl)7-bis-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 30, verwendet aber 1-(2-Hydroxymethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
anstelle von 1-/~*3-mercapto-2-(methylthiomethyl)-propanoyl7-Ij-Prolin.
Man erhält 1,1 '-^/"Dithiobi
s- ( 2-hydroxymethyl-3-propanoyl )__7-bi s-L-prolin.
1 -/~2-Merc ap t ome thyl- 3-merc ap t oprop anoyl7-pipecölinsäure
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber Pipecolinsäuretert.-butylester
anstelle von L-Prolin-tert.-butylester. Das Pro-
von Beispiel dukt wird anschliessend den Verfahren/3 und H- unterworfen. Man
erhält 1 -/~2- (Acetyl thiomethyl )-3- ( acetyl thio )-propanoyl7-pipecolinsäure-tert.-butylester,
1-^~( 2-Acetyl thiomethyl )-3-(acetylthio)-propanoyl_7-pipecolinsäure
und 1-^ captopropanoylZ-pipecolinsaure.
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Beispiel 33
1-/^2-Hydroxymethyl-3-inercaptopropanoyl7-pipecolinsäure
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber Pipecolinsäure
anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren
von Beispiel 20. Nan erhält 1-/~2-Acetoxymethyl-3-(acetylthio)-propanoyl7-pipecolinsäure
und 1-/~2-Hydroxymethyl-3-niercaptopropanoyl_7-pipecolinsäure.
Beispiel 34-
N-/~2-(Mercaptomethyl )-3-mercaptopropanoyl7-L-leucin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Leucin anstelle
von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren von
Beispiel 4. Man erhält 1-/~(2-Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl7-L-leucin
und 1-/~(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-leucin.
N-/~2-(Mere aptomethyl)-3-niercapt op ropanoyl7-L-phenyl alanin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Phenylalanin anstelle von L-Prolin und unterwirft dann das Produkt dem Verfahren
von Beispiel 4. Man erhält 1-/~2-^Ä.cetylthiomethyl)-3-acetylthiopropanoyl7-L-phenylalanin
und 1-2f"~2-(Mercaptomethyl)-J-mercaptopropanoyiy-L-phenylalanin.
1^-/"2-C Acetyl thiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-arginin
8,7 g L-Arginin werden in 50 ml 1 η wässriger Natriumhydroxid-
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lösung gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. Sodann werden 25 ml 2 η Natriumhydroxidlösung und hierauf
15,6 g 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropansäurechlorid zugesetzt.
Das Gemisch wird vom Eisbad weggenommen und 2 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird auf eine mit dem Kationenaustauscherharz Dowex 50 in der Wasserstofform
beschickte Säule aufgesetzt. Nach Waschen mit Wasser, um saures Material zu eluieren, wird mit fyridin-Essigsäure-Puffer
vom pH-Wert 6,5 N0c-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-arginin
eluiert.
N0c-/^'2-Mercaptomethyl ^-mercaptopropanoylT-L-arginin
1 g Na-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-arginin
wird in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 5 ml konzentriertem
Ammoniak gelöst. Nach 30 Minuten wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf eine mit Dowex 50 in der
Wasserstofform gepackte Säule aufgesetzt. Nach Waschen mit Wasser
zur Entfernung von saurem Material erhält man durch Elution mit Pyridin-Essigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 N0c-/~2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyiy-L-arginin.
Beispiel 38
Noc-/"2-(Acetylthiomethyl )-3-(acetylthio)-propanoyl-N -tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber N -tert.-Butyloxy-
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carbonyl-L-lysin-tert.-butylester anstelle von L-Prolin-tert.-"butylester.
Man erhält l/*-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthiο)-propanoylT'-l^-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester.
Beispiel 39
Koc-/r"2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-lysin
3 g Noc-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-^cetylthio)-propanoyl_7-N -tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester
werden in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Trifluoressigsäure
unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die wässrige Phase
wird auf eine mit Dowex 50 gepackte Säule aufgesetzt. Nach dem
Auswaschen von sauren Bestandteilen mit Wasser erhält man durch Elution mit Pyridin-Sssigsäure-Puffer vom pH-Wert 6,5 Na-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthio)-propanoyl7-L-Lysin.
!^-/^-Mercapt ome thyl^-mercaptopropanoylT-L- lysin
Man verfährt wie in Beispiel 37, verwendet aber N-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-lysin
anstelle von Na-/~2-( Acetyl thi omethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7'-L-arginin.
Man erhält rja_/r~2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl_7'-L-lysin.
809823/0662
Beispiel 4-1
H-/~~2- (Mercaptomethyl )-3-mercaptopropanoyl7-glycin
Nan verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber Glycin anstelle von L-Prolin lind unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel
4·. Man erhält N-^~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7rglycin
und N-/~2-(Mercaptomethyl)-3-ittercaptopropanoyl7-glycin.
N-/^2-(Mercaptometh.yl)-3-mercaptopropanoyl7-L-Rlutamin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Glutamin anstelle
von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel
4-, Man erhält N-/"~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthiο)-propanoyl
)-L-glutamin und 1-/~2-^lercaptomethyl)-3-niercaptopropanoyl7-L-glutamin.
Beispiel 4-3
N-/^"2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl7·-L-threonin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Threonin
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4·. Man erhält N-^"~2-( Acetyl thiomethyl )-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-threonin
und 1-^(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoylZ-L-threonin.
1-/~2-(Mercaptomethyl)- 3-mercaptopropanoyl7-4—hydroxy-L-prolin
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber 4-Hydroxy-L-prolin
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anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren
von Beispiel 4. Man erhält 1 -/~2-(Acetylthiomethyl )-3-(acetylthio)-propanoyl_7-4-hydroxy-L-prolin
und 1-/~2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl_7-4-hydroxy-L-prolin.
Beispiel 45
]f'-/~2- (Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-hi st idin
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber L-Histidin anstelle
von L-Arginin und unterwirft das Produkt dem Verfahren
von Beispiel 37- Man erhält Noc-/~2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-hi
stidin.
Beispiel 46
N- /~2-(Mercaptomethyl)-3-JPercaptopropanoyl7- L- tryptophan
Man verfährt wie in Beispiel 3 B, verwendet aber L-Tryptophan
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 4. Man erhält N-/~2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl
)-L-tryptophan und N-/~2-(Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl_7-L-tryptophan.
Beispiel 47
N00-/~2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-arginin
Man verfährt wie in Beispiel 36, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propansäurechlorid
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl )-3-(acetylthio)-propansäurechlorid und unterwirft das
Produkt dem Verfahren von Beispiel 37. Man erhält K<x-/~2-(Acet-
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oxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-arginin und 1^-/""2-droxymethyl)-3-niercaptopropanoyl7-L-arginin.
Beispiel 4-8
Ua-/^"2-^iytiroxymethyl)-3-niercaptopropanoyl7-L-lysin
Man verfährt wie in Beispiel 38, verwendet aber 2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propansäure
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure
und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 39 und 40. Man erhält !^-/^-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-N£-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysintert.-butylester,
N0C-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-Lysin
und Ma-/~2-(Hydroxymethyl)-3-iaercaptopropanoyl)-L-lysin.
Beispiel 4-9
N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-Klycin
Man verfährt wie in Beispiel 19ι verwendet aber Glycin anstelle
von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel
20. Man erhält N-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl_7-glycin
und N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-glycin.
N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-leucin
Man verfährt wie in Beispiel 19» verwendet aber L-Leucin anstelle
von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel
20. Man erhält N-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-leucin
und N-/~2-Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-
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L-leucin.
Beispiel 51
N-/r~2-(Hydroxymethyl)-3-niercaptopropanoyl7-L-phenylalaiiin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Phenylalanin
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren
von Beispiel 20. Man erhält N-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-phenylalanin
und N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyiZ-L-phenylalanin.
Beispiel 52
N-/""2-(Hydroxymethyl)-3-Hiercaptopropanoyl7-L-serin Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Serin anstelle
von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von
Beispiel 20. Man erhält N-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-serin
und N-/~2-(Hydroxymethyl )-3-mercaptopropanoyi7'-L-serin.
N-/"*2-(Hydroxymethyl )-3-niercaptopropanoyl7-L-cystein Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber S-Äthylcarbamoyl-L-cystein
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-/j?-(kcetoy:ymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-S-äthylcarbamoyl-L-cystein
und N-/""2-(Hydroxymethyl )-3-mercaptopropanoyl7-L-cystein.
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Beispiel 5^-
N-/~2- (Hydroxymethyl )-3-mercaptopropanoyi7-L-methionin
Man verfährt wie in Beispiel 19» verwendet aber L-Methionin
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren
von Beispiel 20. Man erhält N-^f~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-methionin
und N-^~2-(Hydroxymethyl)-3-niercaptoprop
anoyj/-L-me thi onin.
N-/~2- (Hydroxymethyl )-3 -mere aptopropanoyl7-L-asp ar agin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Asparagin anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von
Beispiel 20. Man erhält N-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-asparagin
und N-^~2-(Hydroxymethyl)-3-niercaptopropanoylZ-L-asparagin.
N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-glutaminsäure
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Glutaminsäure
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-^-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl7-L-glutaminsäure
und N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-niercaptopropanoyl7"-L-glutaminsäure.
N-/~2- (Hydroxymethyl)- 3-mercaptopropanoyl7·- L- tyrosin
Man verfährt wie in Beispiel 19, verwendet aber L-Tyrosin an-
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stelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem Verfahren von
Beispiel 20. Man erhält N-/~2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthiomethyl)-propanoyl7-L-tyrosin
und N-/~2-(Hydroxymethyl)-3-(mercapto )-propanoyl7- L- tyrosin.
Beispiel 58
N,N'-/~Dithiobis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl) 7- bis-L-
N,N'-/~Dithiobis-(2-hydroxymethyl-3-propanoyl) 7- bis-L-
phenyl al anin
Man verfährt wie in Beispiel 30, verwendet aber N-/~2-( Hydroxymethyl)-3-mercaptopropanoyl7-L-phenylalanin
anstelle von 1-/~"3-Mercapto-2-methylthiopropanoyl7-L-prolin.
Man erhält N,N'-/~Dithiobi
s- ( 2-hydroxymethyl)-3-propanoyl7-bi s-L-phenylalanin.
Beispiel 59
2-Acetoxy-3-acetylthiopropansäure
2-Acetoxy-3-acetylthiopropansäure
Man verfährt wie in Beispiel 15, verwendet aber 2-Acetoxyacrylsäure
anstelle von 2-(Methylthiomethyl)-acrylsäure. Man erhält 2-Acetoxy-3-acetylthiopropansäure.
Man verfährt wie in Beispiel 38, verwendet aber 2-Acetoxy-3-(acetylthio)-propansäure
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-(acetylthio)-propansäure
und unterwirft das Produkt dem Verfahren von Beispiel 39 und 40. Man erhält Noc-/~2-Acetoxy-3-(acetylthio)-propanoyl7-N
-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester,
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Na-/~2-Acetoxy-3-(acetylthio)-propanoyl-L-lysin und ^-(2-Hydroxy-3-mercaptopropanoyl)-L-lysin.
Beispiel 61
1-/"~(1,2-Dithiolan-4~-yl )-carbonyl7-L--prolin
Man verfährt wie in Beispiel 2, verwendet aber 1,2-Dithiolan-4-carbonsäure
anstelle von 2-(Acetylthiomethyl)-3-acetylthiopropansäure und unterwirft das Produkt dem Verfahren von
Beispiel 3· Man erhält 1-^~(1 ,2-Dithiolan-4-yl)-carbonyl7-L-prolin-tert.-butylester
und 1-/~(1,2-Dithiolan-4-yl)-carbonyl7~
Ir-prolin.
Beispiel 62
^/^2- ( Hydr oxyme thyl)- 3-mer c ap t oprop anoyl7-N-me thyl -3>phenyl al anin
Man verfährt wie in Beispiel 19» verwendet aber N-Methyl-L-phenylalanin
anstelle von L-Prolin und unterwirft das Produkt dem
Verfahren von Beispiel 20. Man erhält N-/2-(Acetoxymethyl)-3-(acetylthio)-propanoyl/-N-inethyl--L-phenylalanin
und N-/~2-(Hydroxyme thyl )-3-mercaptopropanoyi7--N-methyl-L-phenylal anin.
Die racemischen Formen der Endprodukte der vorstehenden Beispiele werden gebildet, wenn man von den jeweiligen Ausgangsaminosäuren
anstelle der L-Form die DL-Form verwendet.
In entsprechender Weise erhält man die Endprodukte in der D-Form, wenn man Ausgangsaminosäuren in der D-Form anstelle der L-Form
einsetzt.
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Beispiel 63
Aus folgenden Bestandteilen werden 1000 Tabletten mit jeweils
100 mg 1-(2-Mercaptomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin hergestellt:
1-(2-Mercaptomethyl-3-mercapto-
| propanoylj-L-prolin | 100 | g | g |
| Maisstärke | 50 | g | |
| Gelatine | 7 | ,5 | g |
| mikrokristalline Cellulose (Avicel) |
25 | g | |
| Magnesiumstearat | 2 | ,5 | |
Das 1-(2-Mercaptomethyl-3-niercaptopropanoyl)-L-prolin und die
Maisstärke werden mit einer wässrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver
zermahlen. Anschliessend wird das Granulat mit der mikrokristallinen Cellulose und dem Magnesiumstearat vermischt. Sodann wird
das Gemisch zu 1000 Tabletten mit jeweils 100 mg Wirkstoffgehalt verpresst.
Zweiteilige Gelatinekapseln Nr. 1 werden jeweils mit einem Gemisch
aus folgenden Bestandteilen gefüllt:
1-(2,3-Dimercaptopropanoyl)-L-
prolin 250 mg
Magnesiumstearat 7 mg
Lactose (USP) 193 mg
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Beispiel 65
Gemäss Beispiel 63 werden unter Verwendung von 1 -/""2-Me rc apt ο-methyl-J-mercaptopropanolT'-pipecolinsäure
anstelle von 1-(2-Mercaptomethyl)-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg hergestellt.
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Claims (3)
- VOSSIUS · VOSSIUS · MILTL · TAUCHNERPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE ♦ · BOOO MÖNCHEN ββ - PHONE: (Οββ) 47 4Ο78 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX β-Ββ «β» VOPAT Ou.Z.: M 421Case: M-747 280-SE.H. SQUIBB & SCWS, INC.Princeton, N.J., V.St.A." Substituierte AminosäurenPriorität: 3. Dezember 1976, V.St.A., Nr. 747 280PatentansprücheSubstituierte Aminosäuren der allgemeinen Formel IX-R2^1n A B CH CO-N-CH-CO-R30 in derR1 eine Hydroxylgruppe oder einen niederen Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, Rj ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Rj1 ein Wasserstoff atom, eine Benzoylgruppe, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel809823/0662X-R2R^-(CH) A B3 , m ,-S—(CH2)^ CH CO-Ν —CH—CO-Rjbedeutet, A ein Wasserstoffatom,einen niederen Alkyl- oder einen Hydroxy-nieder-alkylenrest und B ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, Phenyl-, Phenyl-nieder-alkylen-, Hydroxy -nieder-alkylen-, Hydroxyphenyl-nieder-alkylen-, Aminonieder-alkylen-, Guanidino-nieder-alkylen-, Imidazolyl-nieder-alkylen-, Indolyl-nieder-alkylen-, Mercapto-nieder-alkylen-, nieder-Alkyl-mercapto-nieder-alkylen-, Carbamoyl-niederalkylen- oder Carboxy-nieder-alkylenrest darstellt oder A und B zusammen einen zweiwertigen Rest der allgemeinen Formel -(CH2) - bedeuten, der mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom, an das A und B gebunden sind, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring vervollständigt, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Bi den Viert 0, 1, 2, 3 oder 4, η den Wert 0 oder 1 und ρ den Wert 3 oder 4 hat, sowie deren Salze.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IIX-R2R3-(CH)m r^s| ^11)R4—S—(CH2)^ CH CO-N CH-CO-R1in der R1, R2, R^, R^, X, m und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze.
30 - 3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der der Rest ^ g-N-CH-CO-R1einen von Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein,809823/0662Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure, Prolin, Hydroxyprolin, Fhenylglycin, Tryptophan oder N-Me thylphenyl al anin abgeleiteten Best bedeutet.1W Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A und B zusammen den Rest -(CHp)1.- bedeuten und somit einen 6-gliedrigen Ring vervollständigen.5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanoylrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rj. ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkanoyl- oder Benzoylrest, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, B einen niederen Alkyl-, Guanidino-nieder-alkylen-, Amino-nieder-alkylen-oder Phenyl-nieder-alkylenrest bedeutet, m den Wert 0 oder 1 und η den Wert 0 oder 1 hat.6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel 1, in 20der Rj. einen Rest der allgemeinen FormelX-R2R3-«[H>m I j»-S (CH2)Ii CH CO-N-CH-CO-R1bedeutet.7* Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das R1, R2, R?, Rj., X, m und η die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung haben.3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet. 359. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in809823/0662Γ "1der X ein Schwefelatom bedeutet.10. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel II, in der R1, R_, R, und R^ jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom bedeutet und m und η Jeweils den Wert 1 haben.11. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel II, in der R1, R-, R, und R^. jeweils ein Wasserstoffatom und X ein Schwefelatom bedeutet und m den Wert 0 und η den Wert 1 hat.12. Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIS CH9' 2 " v (XIII)H2C CH-CO-N-CH-CO-R1in der R1, A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.13· Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel XIII, in der R1 eine Hydroxylgruppe und A und B zusammen die Gruppe-(CH2),- bedeuten.
2514, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^, ein Wasserstoffatom, eine Benzoylgruppe oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel III _A BΙ ι
HN CH COR1 (HI)in der R1, A und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben,809823/0662Γ Πmit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVX-R2R5-S-(CH2)Jj CH COOHin der R-, R,, R1., X, in und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktivem Derivat umsetzt,b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ den Rest der allgemeinen FormelΓ*2R7-(CH)n, A B3I Il-S -(CH2) CH CO-N—CH-CORjbedeutet, das vorstehend unter (a) erhaltene Produkt oxidiert undc) gegebenenfalls die vorstehend unter (a) oder (b) erhaltenen Verbindungen in ein Salz überführt.15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit l,2-Dithiolan-1»-car-bonsäure umsetzt.
2516. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHaHN CH CO-mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt»17. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hypertension.L 809823/0862
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