DE2745320A1

DE2745320A1 - 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung ii

Info

Publication number: DE2745320A1
Application number: DE19772745320
Authority: DE
Inventors: Andreas Dr Huth; Wolfgang Dr Kehr; Dieter Dr Palenschat; Gert Paschelke; Ralph Dipl Ing Dr Schmiechen; Herbert Hans Dr Schneider; Helmut Dr Wachtel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-10-05
Filing date: 1977-10-05
Publication date: 1979-04-19

Description

5-(Subst. phenyl)-oxazolidinone und deren Schwefel-
analoga sowie Verfahren zu deren llerstellung II Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 26 55 369.5) wurden neue 5-(Subst. phenyl)-oxAzolidinone und deren Schwefelanaloga der allgemeinen Formel I R1 niederes Alkyl oder Cycloalkyl R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Racemate als auch als optische Antipoden vorliegen.
Unter niederem Alkyl werden Alkylgruppen mit bis zu 6 C-Atomen verstanden. Genannt sei zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl und Hexyl. Alkenyl und Alkinylgruppen sind 7r.B. l-Propenyl, 2-Propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, Vinyl und Propargyl.
Die niederen Alkylgruppen können auch ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom. Beispiele für halogensubstituierte Alkylgruppen sind 2-Chloräthyl, 3-Chlorpropyl, 4-Brombutyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chloräthyl, 3,3 ,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propyl. Als Substituenten der Alkylgruppen kommen ferner infrage Hydroxygruppen, zum Beispiel als 2-Hydroxyathyl oder 3-Hydroxypropyl, Carboxygruppen zum Beispiel als Carboxymethyl oder Carboxyäthyl, Alkoxygruppen, wobei åede Alkoxygruppe 1 bis 5 C-Atome enthalten kann, zum Beispiel als Athoxymethyl, Isopropoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl, 2-Isobutoxyäthyl, 3-Pentoxypropyl. Die Alkoxygruppen können aber auch ringgeschlossen sein (cyclische Ätherreste), wie z.B. der 3-Tetrahydropyranylrest.
Die niederen Alkylgruppen können auch endständig substituiert sein mit Aminogruppen, bei denen der Stickstoff gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 5 C-Atomen mono- oder disubstituiert sein kann oder Bestandteil eines 4- bis 7-gliedrigen Ringes ist. Beispiele für N-substituierte Alkylgruppen sind Aminomethyl, 2-Methylaminoathyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-thylmethylaminopropyl, Pyrrolidino, Piperidino, N-Methylpiperazino, Hexamethylenimino usw.
Cycloalkyl- bzw. Cycloalkyl-alkylgruppen enthalten vorzugsweise 3 bis 7 C-Atome. Bevorzugte sind die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen.
Als Aryl- oder Aralkylgruppen kommen insbesondere die Phenyl-und die Benzylgruppe infrage, die gegebenenfalls in an sich bekannter Weise substituiert sein können.
Als Acyl kommen an sich alle Reste von physiologisch verträglichen Carbonsäuren infrage. Bevorzugt sind solche, die sich von Alkanoylsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten, wie z.B. monobasische Alkanoylsäuren wie die Ameisensäure, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthylbutter-, Capron-, Triäthylessig-, Gnanth- oder Caprylsäure, oder cyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren, wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylcarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Aryl- oder Aralkylsäuren wie die Benzoe, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
Da der chemische Charakter der Acylgruppe für die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht kritisch ist, solange die Acylgruppe nicht toxisch wirkt, sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substituierte, mono-, di- und polybäsische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geeignet.
Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin- und ß-Cyclohexylpropionsaure, 2.3-, 2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe-, Naphthoe-, 3-Methyl-a-naphthoe-, ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und α-Naphthylessigsäure oder Carbaminsäuren wie die Carbamin-, Phenylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcarbamin-, Diathylcarbamin- und Ällophansäure oder heterocyclische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyrrolidinopropion-, N-Methylpyrrolidino-2-carbon-, 6-Hydroxy-indolyl-3-essig-, N-Methylmorpholino-2-oarbon- und Pyrrol-2-carbonsäure. Die Acylreste können auch ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten seien beispIelsweise folgende Reste genannt : Hydroxy, Aralkoxy, Halo, Alkoxy,gAcyloxy, Sulfonyloxy, Amido, Sulfato, Nitro, Mercapto und Cyano, wie z.B. in den Acylresten der Glgvol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Glucon- und Salicylsäure oder Acylreste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolanino- und Triglykolaminosäure, Methylglycin, Dimethylglycin, Diäthylglycin. Genannt seien weiter die Acylreste der p-Aminosalicyl-, p-Aminobenzoe-, Äthylmercaptoessig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-, Trichloroessig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2.3.4-Trimethoxyben zoe-, Phenoxyessig- und α-Naphthyloxyessigsäure. Weiterhin seien genannt die alkoxylierten und aralkoxylierten Acylreste der Ameisensäure ie z.B. Carbätoxy und Carbobenzyloxy.
In weiterer Ausbildung dieser Erfindung wurde nun gefunden, daß 5-(3.4-Subst. phenyl)-oxazolidinone insbesondere dann gut biologisch wirksam sind, wenn auch die 4-Stellung am Oxazolidinring substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine weitere Ausbildung der Erfindung gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 26 55 369.5) neue 5-(Subst. phenyl)-4-R5-oxazolidinone der allgemeinen Formel IV worin R1 4 sowie X die in Formel I angegebene Bedeutung haben und R für niederes Alkyl oder Niederalkoxycarbonyl steht.
5 Unter niederem Alkyl bzw. niederem Alkoxy sind Gruppen mit bis zu 6 C-Atomen zu verstelien, wie sie bereits oben genannt wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IV besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen zentral-depressive, antidopaminerge, antinoziceptive und antikonvulsive Wirkungen und haben damit eine gewisse Ähnlichkeit zu Neuroleptika wie Chlorpromazin oder Ilaloperidol. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den klassischen Neuroleptika durch eine andersartige Beeinflussung rezeptorabhängiger, monoaminerger Rückkopplungsmechanismen (Verringerung der extrapyramidalen Nebenwirkungen).
Außerdem besitzen die erfindungsrremäßen Verbindungen starke phosphodiesterasehemmende Eigenschaften und beeinflussen damit den Stoffwechsel cyclischer Nukleotide. Da kontrolliertes Zellwachstum entscheidend von cyclischen Nukleotiden reguliert wird (Pastan et al., 1975) und in unkontrolliert proliferierendem Gewebe cyclische Nukleotide z. T. vermindert sind (Ryan und Heidrick, 1974, Voorhees et al., 1974), eignen sich die Verbindungen zur Behandlung hyperproliferativer und mit unkontrolliertem Zellwachstum einhergehende Erkrankungen wie der Psoriasis, der Polycythämia vera, des Neuroblastoms, immunologischen Erkrankungen, wie des Asthma bronchiale und thromboembolischer Erkrankungen, bei denen eine Störung im Stoffwechsel cyclischer Nukleotide vorliegt (Tateson, J.E.; Trist, D.G.Inhibition of adenosine-3', 5'-cyclic monophosphate phosphodiesterase by potential antiallergic compoundsi Life Sci. 18, 153-162, 1976; De Gaetano, G.
Pharmacology of platelet aggregation; Pharmacol. Res. Commun.
7, 301-309, 1975).
Aufgrund der beschriebenen Wirkungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form pharmazeutischer Präparate zur Behandlung der vorgenannten Erkrankungen angewendet werden.
Die Herstellung der Präparate erfolgt mit den für die enterale oder parenterale Applikation üblichen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Wasser, Alkohol, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykol usw. Die Präparate können in fester Form als Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 26 55 369.5) durch eine an sich bekannte Umsetzung von 2-knino-1-(3.ls-disubst. phenyl)-4-R -äthanolen 5 der allgemeinen Formel V 11 5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlen-1-5 säure- oder Thiokohlensäurederivat der allgemeinen Formel III X und Y für OR, Chlor1 Brom oder Imidazol (mit R in der Bedeutung von Alkyl1 Aryl1 Aralkyl und gemeinsam als Alkylen) stehen, in einem inerten Lösungsmittel in der Wärme in Gegenwart eines basischen Katalysators und ggf. anschliessend die Abspaltung einer anwesenden araliphatischen Äthergruppe mit Raney-Nickel oder mit einem Edelmetallkatalysator oder Alkylierung einer freien liydroxygruppe oder Austausch des Ringsauerstoffs und/oder des Sauerstoffs der 2-Carbonylgruppe gegen Schwefel oder, falls R3 Wasserstoff bedeutet, N-Acylierung oder N-Alkylierung.
Die Ringschlußreaktion bei Verbindungen der Formel V kann an sich mit allen Kohlen saure- bzw. Thickohlensäurederivaten der allgemeinen Formel III ausgeführt werden. R kann gleich oder verschieden sein. So bedeutet es niederes Alkyl oder Aralkyl wie z.B. methyl, Äthyl und Benzyl. R kann aber auch einen Alkylenrest, wie z.B. Propylen- oder iso-Butylen, bedeuten.
Die verwendeten Lösungsmittel sind zweckmißigerweise gegenüber den Reaktanten inert. Genannt seien beispielsweise Äther wie Diäthyläther, Glykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol und Mesitylen, aber auch Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol sowie Dimethylsulfoxid, Glykolmonomethyläther und Diäthylenglykolmonomethyl äther.
Dic Reaktion wird zweckmäßigerweise in der Wärme ausgeführt.
Die Temperatur sollte oberhalb Raumtemperatur liegen und reicht bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wobei der Temperaturbereich 60 - 2000, vorzugrsweise 100 - 1600C, angewendet wird.
Die Cyclisierungsreaktion wird in Gegenwart eines basischen Katalysators ausgeführt. Geeignete basische Katalysatoren sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate und besonders -alkoholate wie Natriummethylat und Kaliumcarbonat. Geeignet sind aber auch organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, ins-oder Y besondere für den Fall, daß X4Ialogen ist. Für den Fall, daß X und Y Halogen sind, wie z. B. Chlor, kann der Zusatz eines basischen Katalysators auch entfallen. Wenn X und Y Imidazolreste sind wird vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet, wobei als Lösungsmittel Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid geeignet sind. Die sich ggf. anschließende reduktive Abspaltung einer araliphat-ischen Äthergruppe, wie der Benzylgruppe, erfolgt an sich mit allen gängigen Metallkatalysatoren, wie z.B. Platin, Palladium, Rhodium oder Nickel, sowohl in reiner Form als auch auf Trägermaterialien wie Kohle, Calciumcarbonat und Bariumsulfat. Als Lösungsmi-ttel lassen sich alle solche verwenden, die gegeniiber den Reduktionsmitteln unter den erfindungsgemäßen Bedingungen inert sind. Genannt seien beispielsweise organische Sauren wie Essigsaure und Propionsäure, niedere Alkohole wic Methanol und Äthanol, Ester wie Essigester, aliphatische, cycloaliphatische und aromaische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan und Benzol.
Dic sich ggf. anschließende O-Alkylierung (R3 bedeutet Wasserstoff) erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit dem entsprechenden R3-halogenid, -mesylat oder -tosylat durchgeführt. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Zur Alkylierung wird die Hydroxyverbindung der Formel V beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart einer Base mit dem Alkylierungsmittel auf Temperaturen zwischen 30 und 1500C erhitzt. Als Basen sind beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Natriumähtylat, Kaliumbutylat und Kalium-tert.-butylat, geeignet. Als Lösungsmittel kommen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Dimethyl sulfoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylisobutylketon, sowie Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, infrage.
Der Austausch des Carbonylsauerstoffs oder des Ringsauerstoffs in Verbindungen der Formel IV gegen Schwefel wird nach an sich bekannten Methoden wie z. B. nach Scheeren et al. Synthesis 1973, 149 ausgeführt.
Für diesen Zweck ist beispielsweise ein Polysulfid wie Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgetnisch in Gegenwart einer Base geeignet. Die Umsetzung kann auch in einer Suspension vorgenommen werden. Geeignete Lösungs- bzw. Susnensionsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Glykoldimethyläther und Pyridin. Als Basen sind Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat usw. geeignet. Die Unsetzung ist bei 30 bis 120 0C nach etwa 3 bis 24 Stunden beendet.
Die sich ggf. anschließende N-Acylierung bzls.N-Alkylierung (R3 = H) erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. So wird die Aminoverbindung in einem polaren Lösungsmittel gelöst und in Gegenwart eines Salzbildners mit einem Alkyl- oder Aryl-bzw. Acylhalogenid oder Acylanhydrid auf 40 bis 150 0C erhitzt.
Als polare Lösungsmittel können Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Detrahydrofuran, Dioxan, sowie Alkohole, wie Äthanol und Butanol, verwendet werden. Geeignete Salzbildner sind zum Beispiel Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Alkalialkoholate, wie Natriumäthylat, Kallum-tert. -butylat usw. Die Umsetzung mit Halogenaryl, beispielsweise Jodbenzol, kann auch ohne Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferpulver, durchgeführt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2-oxazolidininon 5,5 mMol 2-Amino-1-(3.4-dimethoxyphenyl)-propanol werden in 50 ml Chlorofor gelöst und mit 1,05 g (6,5 mMol) Carbonyldiimidazol 2 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss geriihrt.
Nach Stehenlassen über Nacht wird gegen 50 ml destilliertes Wasser extrahiert, getrocknet, filtriert und eingeengt.
Nach Chromatographie des Rückstandes über 50 S Kieselgel mit Chloroform/Methanol (95:5) als Laufmittel und Utnlcristallisation aus Essigester/Petroläther erhält man in 24%iger Ausbeute 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2-oxazolidinon vom Schmelzpunkt 98-99 °C.
Das Ausgangsmaterial 2-Amino-1-(3.4-dimethoxy)-propanol wurde wie folgt hergestellt: Zu 100 mM 3.4-Dimethoxypropiophenon in 160 ml Methylenchlorid werden 10 ml Sulfurylchlorid in 80 ml Methylenchlorid tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugefügt. Anschliessend wird bei Raumtemperatur 3,5 Stunden weitergerührt. Nach Abziejien des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan/Petroläther gewinnt man in 89%iger Ausbeute 2'-Chlor-3.4-dimethoxypropiophenon vom Schmelzpunkt 56-57 °C.
Je 43,86 mM 2'-Chlor-3.4-dimethoxypropiophenon in 230 ml Aceton gelöst, mit 437 mg Kaliumjodid und 87,72 mt1 Dibenzylamin werden unter Feuchtigkeitsausschluß 7 Tage gerührt. Der Ansatz wird auf 1 1 Lösung mit Diäthyläther verdünnt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und das Kieselgel zunäciist mit Chloroform und anschliessend mit Äthanol ausgerührt und jeweils abgesaugt. Die Chloroformphase wird über 500 S Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatogrphiert und ergibt in 49%iger Ausbeute 2'-N,N-Dibenzylamino- 3. 4- dirne thoxypropiophenon als 01.
12,39 g (31,8 mMol) 2'-N,N-Dibenzylamino-3.4-dimethoxypropiophenon werden in, 75 ml Isopropanol gelöst und mit 1133 g (35,05 mMol) Natriumboranat versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird 2 Stunden am Rückfluß crhitzt. Nach Erkalten wird der Ansatz abgesaugt und der Rückstand mit Essigester ausgekocht. Nach Filtrieren kristallisiert aus dem Filtrat in 59%iger Ausbeute 2'-(N,N-Dibenzylamino)-1-(3.4-dimethoxyphenyl)propanol vom Schmelzpunkt 151-152°C aus.
1312 mMol der Dibenzylverbindung werden in 50 ril Äthanol p.a. mit 2,64 g Palladium/Kohle (10%) 3 Stunden bei 90 °C unter 10 atü Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Absaugen wird eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert. Das ergibt in 64%iger Ausbeute 2-Alnillo-1-(3.4-dimethoxyphenyl)-propanol vom Schmelzpunkt 131-132 OC.
Beispiel 2 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäureäthylester 6 mMol 2-Amino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-propionsäure äthylester werden mit 12 mEI Carbonyldiimidazol in 60 ml Chloroform für 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Anschliessend wird 1mal gegen 50 ml Wasser extrahiert, über Nacht über Silicagel getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird über 130 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol (90:10) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Umkristallisation aus Essigester/Äthanol liefert in 34%iger Ausbeute 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-2-oxooxazolidin-4-carbonsäureäthyl ester vom Schmelzpunkt 188-189 OC.
Das Ausgangsmaterial 2-Amino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3 hydroxy-propionsaure-äthylester wurde wie folgt hergestellt: 44,37 mMol 3.4-Dimethoxyglycidsäureäthylester (hergestellt nach W.Schneider et al., Arch.Pharm.299,817(1966)) werden mit 97,61 mPl Dibenzylamin in 100 ml Äthanol für 4,5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß am Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen über 3 Tage bei Raumtemperatur wird der Ansatz eingeengt und der Rückstand über 400 g Kieselgel mit Chloroform/Dlethanol (98:2) als Elutionsmittel chromatographiert. Nochmalige Chromatographie der entsprechend zusammengefaßten Fraktionen ergibt 2-N,N-Dibenzyl-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsäure-äthylester als Öl in 89%iger Ausgeute.
22,2 mMol 2-N,N-Dibenzylamino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsäureäthylester werden mit 4,44 g Palladium/Kohle 10%ig in 100 ml unvergalltem Äthanol 3 Stunden bei 90 °C unter 10 atii Wasserstoffdruck hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird eingeengt. Umkristallisation aus unvergälltem Äthanol ergibt in 80,%'iger Ausbeute 2-Amino-4-(3.4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropionsäureäthylester vom Schmelzpunkt 211-212 OC (Zersetzung).

Claims

Patentansprüche Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 26 55 369.5) zur Herstellung von 5-(Subst. phenyl)-oxazolidinonen und deren Schwefelanaloga der allgemeinen Formel IV R1 niederes Alkyl oder Cycloalkyl, n2 Wasserstoff, niederes Alkyl1 Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkenyl, n Wasserstoff, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, 3 Aralkyl oder Acyl, R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R5 niederes Alkyl und Niederalkoxycarbonyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Amino-l-(3.4-disubst. phenyl)-äthanole der allgemeinen Formel V R1-5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäure- oder Thickohlensäurederivat der allgemienen Formel III X und Y für OR, Chlor, Brom oder Imidazol (mit R in der Bedeutulls von Alkyl, Aryl, Aralkyl und gemeinsam als Alkylen) stehen, in einem inertem Lösungsmittel in der Wärme in Gegenwart eines basiscl)en Katalysators umsetzt und ggf. ansc1iliessend eine anwesende araliphatische Äthergruppe reduktiv mit Raney-Nickel oder mit einem Edelmetallkatalysator abspaltet oder eine freie Hydroxygruppe al]cyliert oder den Ringsauerstoff und/oder Sauerstoff und/oder Sauerstoff der 2-Carbonylgruppe gegen Schwefel austauscht oder falls 113 Wasserstoff bedeutet, N-acyiiert oder N-alkyliert.
2. 5-(Subst. phenyl)-oxazolidinone und deren Schwefelanaloga der allgemeinen Formel V R1 niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkenyl oder heterocyclische Reste, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Acyl, 3 R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl R niederes Alkyl und Niederalkoxycarbonyl und 5 X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
3. 5-(3.4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-2-oxazolidinon 4. 5-(3.
4-Dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon-4-carbonsäureäthylester
5. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2-4.