DE2632006A1 - 7- eckige klammer auf alpha-amino- omega-(3,4-methylendioxyphenyl)acylamido eckige klammer zu cephalosporansaeurederivate - Google Patents
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-
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIi
ALFREDHOnPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. K-J. WOLFP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
6£S FRANXFURT AM MAI N - HÖCHST
Unsere Nr. 20 562 D/wl
Richardson-Merrell Ine.
Wilton, Conn., V.St.A.
Wilton, Conn., V.St.A.
7-/df Amino- Ιύ - (3, 4-methylendioxyphenyl )acylamid£7cephalos·
poransäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-fö -Amino-61 -(3,4-..
methylendioxyphenyl)acylamido7cephalosporansäurederivate, die
als antibakterielle Mittel brauchbar sind, insbesondere unter
oraler Verabreichung, und Verfahren zu deren Herstellung,
ßephalosporin-artige Verbindungen gehören zu einer bekannten
Klasse von Antibiotika, die in den letzten Jahren in grossem Umfang zur Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt
wurden. Zahlreiche Cephalosporine wurden erhalten durch Verändern der Substituenten in 3- und 7-Stellung des Cephalosporingerüsts.
Die Forschung richtet sich weiterhin auf neue Verbindungen hoher Aktivität und guter Stabilität-
Beim Versuch, die vorliegenden Eigenschaften dieser Verbindungen
zu verbessern und auszudehnen, richteten sich die Bemühungen
6098 86/1 1 5S
2632008
auf eine Verbesserung der Substitution in 7-Stellung des Cephalosporingerüsts.
Es wurde gefunden, dass das Vorhandensein eines o*»-Amino-w-(3,4-methylendioxyphenyl)aeylamidorests in 7-Stellung
eines Cephalosporingerüsts zu bestimmten neuen Cephalosporinderivaten
mit erhöhter Wirkung gegen ein oder mehrere grampositive oder gram-negative Mikroorganismen führt. Als antibakterielle Mittel sind die erfindungsgemässen Verbindungen
therapeutisch wirksam zur Behandlung von Infektionskrankheiten durch gram-positive und gram-negative Bakterien bei Geflügel
und Säugetieren sowie beim Menschen. Diese Verbindungen sind auch als Futterergänzung brauchbar und als Wirkstoff in keimtötenden
Präparaten, die zur Oberflächendesinfektion verwendet werden.
Die halbsynthetische Produktion von 7-Acylamidodesacetoxycephalosporin-Antibiotika
aus Penicillin-Ausgangsmaterialien erhielt Bedeutung durch das Verfahren der US-PS 3 275 626,
die die Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacetoxycephalosporansäureester
beschreibt. Die Herstellung verschiedener 7-(ci»»Amino-oO=»arylacetamido)eephalosporansäuren und der
entsprechenden Desacetoxyverbindungen, bei welchen der Arylrest ein substituierter Phenylrest sein kann, wird zum Beispiel in
den US-PSS 3 489 750, 3 489 751, 3 t*$ 752 und 3 641 021 besehrieben.
Die JA-PS 24428/67 (Farmdoc 29 840 T) beschreibt bestimmte 7τΠ(substituiert )Phenylacylamido/cephalosporansäuren, deren
Phenylrest durch einen Alkylendioxyrest substituiert ist.
Die BE-PS 769 609 (Farmdoc 04557 T) und NL-PS 720693I (Farmdoc
79349 T) beschreiben in allgemeiner Form 7-^Sc-substituiert-o(/-Arylacylamido7cephalosporansäuren.
609886/1158
L
Die BE-PS 776 222 beschreibt 7- (dC-Hydroxy-ok-phenylacetamido)-cephalosporansäuren
und 7-Co^fe^a*»©^P-o{i-phenylacetamido)eephalosporansauren,
deren Phenylrest durch verschiedene Reste substituiert
sein kann wie zum Beispiel die Hydroxylgruppe, Halogen, die Nitro- oder Aminogruppe, den Trifluormethylrest, niedere
Alkyl- und niedere Alkoxyreste.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 7-/©6-Amino- 6J-(3,4-methylendioxyphenyl)acylamid£7cePhalosporansäurederivate
und '"s}in,besondere 7-/öl-Ämino-ΛΙ - (3,^-methylendioxyphenyl)aGylamido7~
eephalosparonsäurederivate, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind und durch folgende Formel wiedergegeben werden können
V \\_z -CH-C-NH-
COOR3
(I)
in der Z eine Sigma-Bindung, den Methylen- oder Ä'thylenrest,
R1 Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, den Pyridiniumrest
oder einen Rest" -S-R2* R2 einen durch Methyl und Äthyl unsubstituierten
oder mono- oder di-substituierten Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-,
Thladiäzolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-,"Oxadiazol-,;Pyrimidinyl-,
Pyrazinyl- oder Pyridazinylrest und R, Wasserstoff, denVEormyloxymethyl-
oder einen Alkanoyloxymethylrest mit einem Alkanoylanteil
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden erhalten durch Kondensation
einer oG-Amino-Ü -0,Λ- me thylendioxyphenyl) alkanearbons äure
der Formel · -
60 9-88 6/1-15 8-
2832006
Z-CH-COOH (11)HHB
mit einer 7-Aminocephalosporansäure der Formel
H2N
LJ
COOR3
(in)·
worin Z, R, und H, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
und B einen t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-# Carbomethoxypropen-2-yl-,
Trifluoracetyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy-
oder p-Nitrocarbobenzoxyrest oder das Salzsäuresalz als Schutzgruppe darstellen. Die Schutzgruppen werden
nach der Kondensation in bekannter Weise entfernt, wobei man die gewünschten erfindungsgemässen 7-/»6-Amino- tO-(3,4-methylendioxyphenyl)acylamido7cephalosporansäurederivate
der Formel I erhält.
Gemäss einer bevorzugten Alternative werden die erfindungsge-.
massen Verbindungen, bei welchen die 3-Stellung des Cephalosporingerüsts
durch eine heterocyclische Thiomethylgruppe substituiert
ist, hergestellt durch Ersatz der 3-Acetoxygruppe der
7-Aminocephalosporansäure durch ein heterocyclisches Thiol gemäss
folgendem Reaktionsschema:
09886/1158
^)-Z-CH-C-NH -r-fS "CH2 Il
NHB /Ac^-CH2-C-C-CH3 —
ο I
COOH
(IV)
R2SH
(V)
worin Z, Rg und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Entfernung der Schutzgruppe führt zu Verbindungen der Formel
Wie aus der obigen Formel I ersichtlich, weisen sämtliche erfIndungsgemässen
Verbindungen einen Ij,j5-Benzodioxolring in Endstellung der 7-ständigen Acylamidoseitenketten des Cephalosporingerüsts
auf. Aus Gründen der einheitlichen Nomenklatur werden jedoch sämtliche vorliegendcbeschriebenen Verbindungen als J9H--Methylendioxyphenylderivate
bezeichnet« Ferner enthalten sämtliche Verbindungen obligatorisch einen Amino-Substituenten
cL-ständig zur Carbonylfunktion der Amidgruppe. -
Die Acylamido-Seitenkette kann entsprechend dem Symbol Z eine
Länge von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Ist Z eine Sigma-Bindung,
so sind die betreffenden Verbindungen 7-/~2-Amino-2-(3*4-methylendioxyphenyl
Jacetamidjoycephalosporansäuren. Unter
einer Sigma-Bindung wird eine gewöhnliche Einfachbindung zwischen
zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung
ihrer Orbitale resultiert, verstanden. Ist Z die Methylengruppe,
so handelt es sich um die 7-^/2-Amino-5- (3* 4-methylendioxyphenyl )->
propionamido7cephalosporansäuren, und wenn Z ein A'thylenrest ist,
um die 7-/~2-Amino-4-(^i4-methylendioxyphenyl)butyramido7cepha-Iosporansäuren.
6 0 9886/1158
Die Erfindung betrifft im wesentlichen die Herstellung und Beschreibung
von verschiedenen Cephalosporansäuren mit 1-/jL -Amino-
(ύ- O* 4—niethylendioxyphenyl )acylamido7-Seitenkette. Diese Derivate
werden leicht erhalten durch Kondensation aus 7-Aminocephalosporin-Zwischenprodukten
in 7-Stellung des ß-Laetamrings.
R, bezeichnet den Substituenten an der J5-Methylgruppe des Cephalosporingerüsts.
Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff bedeutet,
werden als Desacetoxycephalosporansäuren bezeichnet· Bedeutet R, die Hydroxylgruppe, so gehören die entsprechenden Verbindungen
zu den Desacetylcephalosporansäuren. Ist R, die Acetoxygruppe, so handelt es sich um Cephalosporansäurederivate. Bedeutet R,
den Pyridiniurarest, so ist die ^-Stellung durch eine Pyridiniummethylgruppe
substituiert, d.h„ die Bindung zum Pyridinring verläuft
über den heterocyclischen Stickstoff. Ist die 3-Stellung
durch Wasserstoff substituiert, so gehören die entsprechenden Verbindungen zu den Decephalosporansäuren.
Die bevorzugte Substitution in ^-Methyl-Stellung ist ein heterocyclischer
Thioäther der Formel -SRp. Zu den verschiedenen heterocyclischen Resten, die allgemein unter das Symbol Rp fallen, gehören
5- und 6-gliedrige heterocyclische Ringe aus Kohlenstoffatomen
und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Zu diesen heterocyclischen Resten gehören insbesondere der Pyrazol-,
Dnidazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Thiadiazol-,
Oxazol-, Isoxazol-, Oxadiazole Pyrimidin-, Pyrazin- und Pyridazinrest
und deren verschiedene Isomere. All diese Heterocyclen sind als Thioäther an die 3-Methyl-S te llung gebunden. Sie sind
somit über ein heterocyclisches Kohlenstoffatom an den Thioäther-Schwefel
der J5-Stellung gebunden. Die heterocyclischen Reste R2
können ein oder mehrere niedere Alkylreste am heterocyclischen Ring aufweisen. Unter niederen Alkylresten werden gesättigte einwertige
Kohlenwasserstoffreste mit.-.L bis 4 Kohlenstoffatomen
verstanden, wie zum Beispiel der Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Iso-
609886/1 158
V ' ■ 2632Q06
propyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylrest. Vorzugsweise besteht
der Substituent aus einem Methyl- oder Äthylrest, besonders bevorzugt aus dem Methylrest.
Die 2-Stellung des Cephalosporingerüsts ist durch eine Carboxylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe substituiert, die als
Formyloxymethyl- und Alkanyloxymethylreste bezeichnet werden» Die Alkanoylreste besitzen insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatome, Beispiele
sind der Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy°5 Isobutyryloxy-,
2-Methylbutyryloxy-, 3-Methylbutyryloxy- und 2,2-Dimethylpropionyloxyrest.
Die Ester verleihen dem Molekül verbesserte Absorptionseigenschaften und sind gleichzeitig physiologisch
labil. Diese Ester werden daher vom Magen/Darmtrakt leicht absorbiert und enzymatisch -äu den entsprechenden Cephalosporan«
säuren hydrolysiert, wodurch man eine ausgezeichnete orale Wirksamkeit erzielt.
Zu den pharmazeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der
Formel I gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, die mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten werdeno
Beispielsweise gehören zu diesen Salzen die Salze der Alkalimetalle wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium,
der Leichtmetalle der Gruppe IIIA des periodischen
Systems wie Aluminium, ferner die Salze mit organischen primären, sekundären und tertiären Aminen wie zum Beispiel Trialkylaminen
wie Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, Vinylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin,
Dihydroabietylamin, N-(niedrig)Alkylpiperidin und
weiteren Aminen," die zur Herstellung nicht-toxischer Salze des Benzylpenicillins bereits'verwendet wurden. Diese Salze können in
konventioneller Weise hergestellt werden, indem man zum Beispiel
eine Lösung der Carbonsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge einer Base neutralisiert.
Zu den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen gehören die
nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze
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der basischen Verbindungen der Formel I. Beispiele für anorganische
Säuren, die geeignete Salze bilden, sind Salzsäure,Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.
Beispiele für organische Säure, die geeignete Salze bilden, sind Mono-., Di- und Tricarbonsäuren wie z. B. Essigsäure, Glycolsäure,
Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure.
Die Salze können in hydratisierter oder im
wesentlichen wasserfreier Form vorliegen*
Die Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige Salze" umfasst ausser den nicht-toxischen Carbonsäuresalzen und den nicht-toxischen
Säureadditionssalzen basischer Verbindungen innere Salze oder Zwitterionen von Verbindungen der Formel I, die amphoter sind.
Diese Zwitterionen sind den vorstehend erwähnten nicht-toxischen Carbonsäuresalzen oder den organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen
pharmazeutisch gleichwertig und fallen ebenfalls in den Rahmen vorliegender Erfindung«
Stereoisomerie tritt am asymmetrischen (^-Kohlenstoffatom dieser
Säuren auf. Die bevorzugten und wirksamsten Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind solche mit D-Konfiguration am ct-Kohlenstoffatom
in der 7-ständigen Seitenkette," die aus den entsprechenden D (-) -o6-Amino-£«J-(5,4-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäuren
(II) erhalten werden.
Beispiele für Verbindungen der obigen Formel I sind?
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7-/2-AmIno-2- (3, 4-methylendioxyphenyl )acetamid£7cephalosporansäure,
Pivaloyloxymethyl-7-^-amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamido7-eephalopporanat,
7-//2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid£7desacetoxycephalosporansäure,
Acetyloxymethyl-T-^-arainö-S-(3>
4-methylendioxyphenyl)acetamido7-desacetoxyceplialosporanat,
7-J/^-Amino-2-(5,4-mettQrlendioxyphenyl )acetamido7-desacety±cepha-
losporansäure/ ·
7-^-Απι1ηο-2- (3, 4-me thy leno i oxy phenyl )ace tamIdc>7-2- (pyridinium-
methyl)deeephalosporanat, "
Pormyloxymethyl-7-^-8^1^0-2- (3,4-methylendioxyphenyl )ace tamid£7-
J> -f~ (pyrazol -^^ylthio )me thyl7de eephalosporanat,
7 ~/2.~ Amino -2- (5, 4-methylendioxyphenyl )acetamido7-5-/r-niethylpyrazol-3-ylthlo
Jmethyl^decephalosporansäure,'
7-^-Amino-2-(5,4-methylendioxyphenyl )ace tamidoTZ-^-^CS-athylpyrazol-^-ylthio^ethya/decephalosporansäurei
7 -/β- Amino -2- (j,4-methylendioxyphenyl )acetamid£7-5>*Z~(iraidazol-2-ylthioJmethylTäecephalosporansäurei
-
7-/~2-Amino-2- (3, 4-methylendioxyphenyl )aeetamido7~3--/f" (4-me thylimidazol-2-ylthio)metnyl7decephalosporansäure5
Acetyloxymethyl-7'-2^>-amino-2~(5>4^methylndioxyphenyl )acetamid;o7-
^-/^(l-äthylimidazol^-ylthioJmethylTdecephalosporanat,
7-^-Amino~2- 0,4-methylendioxyphenyl) ace tamid£7-5-/'4"-äthyll,2>3-triazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-J/^-Amino-2- (3, 4-methylendioxyphenyl )acetamid<o7"'5"/i^-niethyl-l, 29 3-triazol^-ylthioJmethylTdecephalosporansäure^
Pivaloyloxymethyl-7-<!^-amino-2- 0S 4=methylendioxyphenyl )acetajnido73-/~(l#
5"dimethyl-l, 2,3-triazol=4-ylthio )methyl7decephalosporanat,
7 -/""2 -Amino -2 - (3, 4-me thy lendioxypheny 1) ace tamid£7-3 -£" (1 -äthy 1 1,2,3*
4-te trazol-5-ylthio JmethyjC/decephalosporansaure,
7-^-Amino-2- (3, 4-methylendioxyphenyl )acetamid£7"'3-/
ylthio^methylTdecephalosporansäurei
609886/11BS
—2- 0, 4- me thylendioxyphenyl )acetamido7-3-^-n
thiazol-5-ylthio)methyl7<iecephalosporansäure,
Forrayloxyme thyl-7-/^"-amino-2- (5, 4—me thylendioxyphenyl )ace tamido7-3'=^*5-diäthyl-thiazol-2-ylthlo)methyl7d.ecephalosporanat,
7-/ß-Amino-2- (j5, 4-me thylendioxyphenyl JacetamidoZ-^-^sothiazol-)me
thyl_7decephalosporansäure,
-2- (;5, 4-me thylendioxyphenyl )acetamido7-3-/0-niethylisothiazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-2^-Amino-2- (3,4-me thylendioxyphenyl )ace ta.mldo7-3-j£Lt 2, J-thiadiazol-5-ylthio)methyl7<äecephalosporansäure,
7«y^-Amino-2- (5, 4-me thylendioxyphenyl )ace tamid^y-^-^-methyl-l, 2,
thiadiazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
Acetyloxymethyl-7-2^-a·mino-2- (3,4-me thylendioxyphenyl )acetamid_o7-
-2- (^, 4-me thylendioxyphenyl Jacetamidjoy-J-z^T-a
-3~ylthio )methy3/7decephalospoi'ansäure,
-2- 0S 4-me thylendioxyphenyl )acetamid£7-5-ylthiojmethyl/clecephalosporansäurej,
7-=^2-Amino-2- (3i 4-me thylendioxyphenyl )aeetamid£7-J5-d/r4-methyloxazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure 3
7=^-Amino-2= (^5 4-me thylendioxyphenyl Jacetamidoy-^-ZT^» 5-diäthyloxazol-2-ylthio
Jmethyl/decephalosporansäure, PiTaloyloxyme thyl-7-2^-amino-2- (3, 4-me thylendioxyphenyl )ace taE5id£7-3-/T2~ine'thyloxazol-4-ylthio)methyl7deGephalosporanatJ,
Y-j2-Amino-2- (J>, 4-me thylendioxyphenyl )acetamid£7-5-/Xisoxazol-3-ylthi'o)methyl7deeephalosporansäure,
7=^-Amino-2- (J>, 4-me thylendioxyphenyl )acetamidjo7-3-Zr4-methylisooxazol-5-ylthio)methyl7<äecephalosporansäures
J"/2-Am±ixo-2- {J, 4-me thylendioxyphenyl )acetamido7-^-^0-äthylisooxazol-4-ylthio
)me thy l7cie cephalosporans äure,
Formyloxymethyl-7-i/^~amino~2~ (5>
4-me thylendioxyphenyl )acetamid£7~ 3"2^L, 2,5-oxadiazol-4-ylthio Jmethyiydeeephalosporanat,
7~2<2:-Amino-2- {J, 4-me thylendioxyphenyl )acetamido7-3-/^f-niethyl-l, 2,
oxadiazol-5-ylthio)methyl7<äecephalosporansäure,
609886/1158
-2-(3,4-methylendioxyphenyl)aeetamido7~3-/Cl>2* 5-oxadiazol-3-ylthio)methy]J7decephalosporansäure,
,
7 -/2.- Amino -2- (3,4-methylendioxyphenyl )acetamid£7-3-/C4-äthyl-ls, 2* 5
oxadiazol-^-ylthioJmethyl/ciecephalosporansäure,
7-^-Amino-2-("5,4-methylendiöxyphenyl )acetamid£7-5-i/Ti<-methylpyi'imidin-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
-j/^-amino-S- (J, 4-methylendioxyphenyl )acetamldoy-
* 6-diäthylpyrimidin--2-ylthio")methy^decephalosporanati
-2- (?, 4-methylendioxyphenyl
-2·- (3, 4-methylendioxyphenyl )ace
ylthio)methyl7decephalosporansäure£
7-^-Amino-2- (J, 4-me thylendioxyphenyl)acetamid_o7-5-/D5 5-dimethylpyrazin-2-ylthio)methyl7decephalosporansäurei
Pivaloyloxymethyl^-,,/^'3^^110"2- (3* 4-me thylendioxyphenyl )acetamid£7e
3 -j/TS -me thylpyraz in-3 -y lthio )me thyl7de cephalosporanat s
7-^~Amino~2"" (5* 4-me thylendioxyphenyl )acetamido7"3-/Tpyrä.dazin=3-ylthio)methyl7deeephalosporansäures
~' ■ "7~/β-ΑτηΐΏ.ο-2*- 0,4-methylendioxyphenyl )acetamido7a3-/r5-äthy lpyrid azin-3-ylth.io)methyl.7decephalosporansäure,
Formyloxymethyl-7-l^-alnino-2- 0,4-methylendioxyphenyl )acetamido7~
3-J/r6-methylpyridazin-4.-ylthio)methyl7decephalosporanat,
7-^2-Amino-j3- (3>
4-methylendioxyphenyl Jpropionamid^cephalosporan-
säure, ' ·
Pivaloyloxymethyl-7-^-amino-3- (3*4 -me thylendioxyphenyl )propion~
amido/cephalosporanat,
7-^-Amino-3-(3* 4-methylendioxyphenyl)propionamido7desacetoxy~
cephalosporansäure, "
7-^/2-Amino-3- (3* 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7desacetyl-
cephalosporansäure, -
Acetyloxymethyl-7-^-amin°-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propionamido7desacetoxyeephalosporanat,
7-/2-Amino-3-0,4-methylendioxyphenyl)propionamid£7-3-(pyridinium-
methyl)decephälosporanat, "
609886/1158
7-/2- Amino -3- (3>, 4-methylendioxyphenyl )propionamido7"3-/Tpyi'azol
4-#lthio Jmethyi/decephalosporansäure,
-^- (3» 4-methylendioxyphenyl )propion-
-2- (3j 4-methylendioxyphen
pyrazol-4-ylthio JmethyJj/decephalosparansäure, 7'-^-Amino-3- (3* 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-;>-/rimidazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
pyrazol-4-ylthio JmethyJj/decephalosparansäure, 7'-^-Amino-3- (3* 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-;>-/rimidazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-J2.~ Amino -J- (5, 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-\5-/(2-äthylimidazol-4-ylthio)methyl_7decephalosporansäure,
Acetyloxyme thyl-7-^2-amino-3- (3* 4-methylendioxyphenyl JpoopionamidO/·
-me thyl imidazol -4-yl thio )me thyl/de cephalosporanat,
-J- (3, 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-3-/ri* 2, 4-triazol-5-ylthio)methyl7decePnalesPoransäure>
7-2^-Amino-5- (^, 4-methylendibxyphenyl)propionamid£7<"3-/D-äthyl-1,2,4-triazol-5-ylthio)methyl7deeephalosporansäurei
7 -^-Amino -3- (3 j 4-me thylendioxyphenyl) pr opionamid£7-\3 -/JH—me thyl 1,
2j 4-triazol-5-ylthio )methy3-7ciecePhalosporansäure>
J-j/pi-Amlno-J- 03 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7""3-/l-niethyl-1,2,4-triazol-5-ylthioJmethyl/decephalosporansäure^
Formyloxymethyl-7-^-amino-3- (5, 4-methylendioxyphenyl )propion-1
j 2> ~5* 4-tetrazol-5-yl thio )me thy^^eephalosporanat,
-Jj- 0, 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-3-i/Xl-me'thyl-I,
2,5, 4-tetrazol-5-ylthio 5methy3.7decePhalosPoransäUIiei
7-/2-Amino-3-(3i 4-methylendioxyphenyl)propionamido7-3-/rtniazo1-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure,:"
7-2^-Amino-5- (3, 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-3-/T4i 5-dimethylthiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
Pivaloyloxymethyl-7-/2"-amino-3- 0» 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-3-/r5-äthylthiazol-4-ylthio)methy3-7decephalosporanat,
7-2^-Amino-3- (J>, 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-3-J/Tj5-niethylthiazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäureJ
7-/2-Amino-3-Os4-methylendioxyphenyl)propionamid£7-3-/Tis°-
thiazol^-ylthiojmethyl^aecephalosporansaurej,
609886/1158
äthylisothiazol-4-ylthlo)methyl7decephalosporansäure,
Acetoxymethyl-7-^--arnino--3-(3*4-':nethylendiGxyphenylp7r
3-/ri,2,4-thidiazol-3-yithio)methyl7decephalosporanatJ
1,2,4~thiadiazol-5-ylthio)methy^7decephalosporansäure,
7-^-Amino-j5- 0,4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-3-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure>
Pivaloyloxymethyl-T-^-amino-^-0»4-methylendioxyphenyl)propionamido7decephalosporanat,
^-^."kailxior^- (3,4-rae thylendioxyphenyl )propionamid;o7-3-i/roxazoi~
4-ylthio)methyl7deeephälosporansäure,
7 -■/%-Amino -J - (5* 4-me thylendioxyphenyl )prop ionamid£7-!5 =/Γ5 -me thy 1 oxazol^-ylthiojmethyl^decephalosporansaure^
r Formyloxymethyl-7-/~2-amino-3-(5,4-methylendioxyphenyl)propion-4-dimethyloxazol-5-ylthio
)me thyljdecephalosporanat^
~3-(3j4-methylendioxyphenyl)propionamido7-5-/(ii254-oxadiazol-^-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-^-Amino-5- O* 4-me thylendioxyphenyl )propiönamid£7-5-/r5c-äthyl-1,
2, 4-oxadiazöl-3-yl'thio JmethylTdecephalosporansaure,
Acetyloxymethyl-7-^-amino-^-(3,4-methylendioxyphenyl)propion-
-3-^lj>!5# 4-oxadiazol-2-ylthio )methyl7decephalosporanat,
-5» {J>9 4-me thylendioxyphen
1, 5* 4-oxadiazol-2-ylthio )methyl7
7-^-Amino-3- (^, 4-me thylendioxyphenyl )propionamid£7-3-j/C2=äthyl-1, 3* 4-oxadiazol-5-ylthio )methyl7decephalosporansäure j, Pormyloxymethyl-7-^-SmInO-J-(3,4°methylendioxyphenyl)propion-
7-^-Amino-3- (^, 4-me thylendioxyphenyl )propionamid£7-3-j/C2=äthyl-1, 3* 4-oxadiazol-5-ylthio )methyl7decephalosporansäure j, Pormyloxymethyl-7-^-SmInO-J-(3,4°methylendioxyphenyl)propion-
-5- (3,4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-3-<
dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl7decePi:lalosporansäure, '
Pivaloyloxymethyl-7-^-amino-3-(3i 4-methylendioxyphenyl )propionamid£7-3"/r6-äthylpyrimidin-4-ylthio)methyl7decephalosporanat,
7-^-Amino-5- 0, 4-methylendioxyphenyl )propi
2-ylthio )methyl7deeephalosporansäurej,"
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-" Amino -;5- 0,4-methylendioxyphenyl )propionamido7-5-/0j 5-dimethylpyrazin-2-ylthio
Jmethyl/faeeephalosporansäure,
7-^-Amino-5- (5* 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-5-^2-methyl
pyrazin-3-ylthio)methyi7decephalosporansäure,
Forray loxymethyl-7-^-amino-5- 0, 4-methylendioxyphenyl )propionamid<gi7-3-/rpyridazin-3-ylthio)methyl.7decephalosporanat,
7-^-Amino-3- (3j 4-methylendioxyphenyl )propionamido_7-3-pyridazin-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7~/2.-ίίχα1τίθ-^- 0,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7
säure,
Acetyloxymethyl-^-ZS-amino^- (J>, 4-methylendioxyphenyl Jbutyraraido^-
cephalosporanat,
7«2^-Amino-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7desacetoxacephalo—
sporansäure,
Pivaloyloxymethyl-7-J/^-amino-4- (3,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7desacetoxycephalosporanat,
1-/2-AmInO-H-- (£, 4-methylendioxyphenyl )butyramido7desacetylcephalosporansäure,
7=^-Amino-4- (3,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3- (pyridinium-Biethyl
)deeephalosporanat,
Pormyloxymethyl-7=^°amino=4- {J>s 4-methylendioxyphenyl )butyra
mido7-3-w/rpyrazol-5-ylthio )me thylTdecephalosporanat,'
7-^-Amino-4- O, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-!5-/rji-i 5-dime
thylpyrazol-^-ylthi οJme thy17de cephalosporansäure,
Acetyloxyme thyl-7-^-amino-4- 0, 4-methylendioxyphenyl )butyramido7~
-me thy lpyrazol-4-yl thio )methy]L7decephalosporanat,
mino-4- 0,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/r5-äthyl-
pyrazol-4-ylthio)methyl7<iecePhalosPoransäure*
7-^-Amino-4- 0,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-!5-/Tl-methylpyrazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-2^-Amino-4- 0,4-me thylendioxyphenyl )butyramido7'-3-/r5-methylpyrazol-3-ylthio
)methyl7decephalosporansäi2rej, 7-/2"-AmInO^- 0,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/C4-äthylimidazoM-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure#
609886/1158
Pivaloyloxymethyl-7-//2-amino-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramidc>7°
3-/Tl >
4-dimethylimidazol-5-ylthio)methyl7decephalösporanat,
7-/2-Amino-4- (3,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/P-* 2-dimethylimidazol-4-ylthio)metbyl:7decephalosporansäure,
-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )b\ityramido/'~^-
7 -^/2-Amino -4- (3>
4-methylendioxyphenyl ) 1,2,3-triazol-5-ylthioJmethyl/deeephalosporansäure,
Pormyloxyraethyl-7-2^-aroino-4-(3* 4-raethylendioxyphenyi)butyranido7-3-/r5~äthyl-l,
2,4~triazol-5*ylthio )me thy3.7decephalosporanat
7-/2-Amino-4- (3* 4-methylendioxyphenyl )butyramid^-3-ifT!
Γ,2,4-triazol-5-ylthio)methyi7decephalosporansäure,
7-^/2-Airiino~4- (3, 4-me thylendioxyphenyl) butyramido7-3-1,
2, 3j 4-tetrazol-5-ylthio JmethynJZdecephalosporansäure*
Ace tyloxymethyl-7-i/^-amino-4- (3* 4-methylendioxyphenyl )butyramido7~
,5-diäthylthiazol-2-ylthio )methyl7decephalosporanatJ,
ino-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramldo7-3-J/r2-methylthiazol-4-ylthio)methy].7decephalosporansäure,
7 -^-Amino-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramido7-3-/r2|-"ä'fcJiy1~
thiazol-5-ylthio)methy]:J7d6cephalosporansäureJ)
7-/2-Amino-4- (3* 4-methylendioxyphenyl )butyramido7-3-/('4i 5-di°
methylisothiazol-3-ylthio)methy]/7decephalosporansäureV
7-/2-Amino-4- (3, 4-me thylendioxyphenyl )butyramido7-3-/r5^äthyliso=
thiazol-4-yltHio)methy]L7äecephalo5poransäure,
1,2, 3-thiadiazol-5-ylthio Jmethyljdecephalosporansäure,'
7-/^-Amino-4- (3,4-methylendioxyphenyl )butyramido7-3-Zr
1,2,4-thiadiazol-3-ylthioymethy^decephalosporansaure,
7-J/^-Amino-4-(3, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/r3-me thyl-1,2,
5-"thiadiazol-4-ylthio )me thyl7decephalosporansäure,
Pivaloyloxymethyl-7-^-amino-4- (3,4-methylenoxyphenyl )butyramido7-3-/C5-äthyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporanats
7-J/^-Amino-4- (3* 4-methylendioxyphenyl )bu
oxazol-2-ylthxo)methyl7decephalosporansäure,
609886/1 158
7-^/2-Amino-4- (3,4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/T2, 4-dimethyloxazol-5-ylthio)methyJlJ7decephalosporansäure,
7 -/2- Amino -4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramidj^-3-/T5"-äthylisooxazol-3-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
•^-^-Amino-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£/-5-/T5, 4-diäthylisoxazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
Formyloxymethyl-7-^2-amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyrl#
2,j5-oxa.diazol-lf-ylthio )methy]L7decephalosporanat,
-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/T5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-/2- Amino -4- (J, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/T2i— äthyl-1,2,5-oxadiazol-3-ylthio)methyl/^cephalosporansäure,
7~/^"-Amino-4- (3, 4-me thylendioxyphenyl )butyramid£7"3-/r5~me thyll,3i
4-oxadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäurei
-4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/T5-äthyl-
-4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyramido7-3-/~(2-methylpyrimidin-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
Acetoxymethyl-7-^-amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyramido7-3-/"(
5-methylpyrazin-2-ylthiο)methyl7decephalosporanat,
7-/2-Amino-4-(3> 4-methylendioxyphenyl)butyramid^7~3-/T5* 6-dime
thylpyrazin-2-y1thio)me thyl7decephalosporansäure,
7 -/2- Amino -4- (3, 4-methylendioxyphenyl )butyramid£7-3-/Tii— äthylpyridazin-3-ylthio)methy3.7deeephalosporansäure,
7-^-Amino-4- (3, 4-me thy lendiocyphenyl )butyramid£7-3-/T5-me thylpyridazin-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
Die erfindungsgemässen Produkte werden hergestellt, indem man
7-Aminocephalosporansäure (III) oder ein Derivat davon mit einer ©C-Amino- W-(3,4-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäure (II) umsetzt.
Die als Ausgarfematerialien verwendeten 7-Aminocephalosporansäuren
sind bekannte Verbindungen, die kürzlich in der Literatur beschrieben wurden.
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Die Hydrolyse von Cephalosporin C führt zur 7-Aminocephalosporansäure
(Lo-:der et, al., Biochem. J. 22, 408-1.6 (I961) der Formel
H2N
CH2OCCH3
Die 7-Aminodesaeetoxycephalosporansäure der Formel
1 COOH
(VIII)
wird durch katalytisehe Reduktion von Cephalosporin C und anschliessen.de
hydrolytische Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkette
gemäss der US-PS 3 129 224 dargestellte
Die Behandlung von Cephalosporin C mit einer aus Orangenschalen
gewonnenen Acetylesterase führt zur 3~Hydroxymethyl-7-amlnodecephalosporansäure
oder Y-Aminodesaeetylcephalosporansäure (IX),
s. Jeffery et al., Biochem. J., 8l, 591 (196I) der folgenden
Formel
H2N
(IX) . J
Die Behandlung von Cephalosporin C mit Pyridin und anschliessende
saure Hydrolyse ergibt die 7-Amino-5"(pyridiniummethyi)decephalo. ■
Sporansäure (X), s. z.B. die US-PS 3 117 126 und GB-PS 932 644,
957 570 und 959 054: "
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COO
(χ)
Die 3-thiomethylierten 7-Aminocephalosporansäuren werden hergestellt,
indem man 7-Aminocephalosporansäure mit dem entsprechenden Thiol gemäss der US-PS J5 516 997 oder 3 664 021 umsetzt. Der Ersatz
der AeetoxÄ/gruppe in den Cephalosporansäuren durch eine Thiolgruppe ist eine bekannte Umsetzung, die in wässriger Lösung
ο bei einer Temperatur von etwa 25 bis 150 C und Reaktionszeiten
von etwa 15 Min. bis 24 Std. in Gegenwart einer milden Base wie
Natriumbicarbonat durchgeführt werden kann. Vorzugsweise wird das Thiol im Überschuss eingesetzt.
Geeignete heterocyclische Thiole sind unter anderen folgende 5« oder 6-gliedrige Verbindungen aus Kohlenstoff und 1 bis 4
Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen, wie zum Beispiel das
Pyrazol-3-thiol, 5-Methylpyrazol-j5-thiol, j5,5-Dimethylpyrazol-4-thiol,
Imidazol-2-thiol, Imidazol-4-thiol, l-Äthylimidazol-2-thiol,
l,2,3-Triazol-4-thiol, 5-Methyl-l,2,3-triazol-4-thiol,
ls23 4-Triazol-5-thiol, 5-Äthyl-l,2S 4-triazol-^-thiol, Tetrazol-5-thiol,'l-Äthyltetrazol-S-thiol,
Thiazol-2-thiol, 2,4-Dimethyltriazol-5-thiol,
Isothiazol-3-thiol, 3,4-Diäthylisothiazol-5-thiol,
1,2,3-Thiadiazol-4-thiol, 5-Methyl-1,2,4-thiadiazol-3-thiol,
1, 2, 5-Thiadiazol-^-thiol, 1,3,4-Thiadiazol-*2- thiol, 5-Me thyl-1,3, 2J--thiadiazol-2-thiol,
Oxazol-2-thiol, 2-Sthyl-oxazol-4-thiol, Isoxazol-j5-thiol,
3, ^-Dimethylisoxazol-S-thiol, 1,2,^-0xadiazol-4-thiol,
5-Metnyl-l,2,4-oxadiazol-3-thiol, 1,2,5-Oxadiazol-^-thiol, 3-Methylpyrazin-2-thiol,
Pyradazin-3-thiol und 3-Methylpyridazin-4-thiol.
Die oi-Amino- aJ-(j5,4-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäuren sind bekannte
Verbindungen. Die 2-Ämino-4-(5, 4-methylendioxyphenyl)buttersäure
wird erhalten aus 3~(j5>4—Methylendioxyphenyl)propionaldehyd,
den man in das entsprechende Hydantoinderivat überführt, das dann
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hydrolysiert wird, wie in Beispiel 2 illustriert. Die Trennung der
racemischen ol-Amino- W- (3t 4~methylendioxyphenyl )alkancarbonsäuren
unter Bildung der optisch aktiven Isomeren erfolgt durch Umwand·=
lung in die Chloracetamidoderivate und deren Hydrolyse mit einem
Acylasepräparat aus Schweineniere, wie in Beispiel 1 beschriebene
Die oC-Amino-iJ-^j^-inethylendioxyphenyiyalkancarbonsäuren werden
zur Kupplung im allgemeinen in Form funktioneHer Äquivalente verwendet, die Acylierungsmittel für die primäre Aminogruppe darstellen.
Das Symbol B bezeichnet eine Schutzgruppe der i&rt, wie sie
bei Peptidsynthesen oder bei einer der zahlreichen Synthesen von
^-Aminobenzylpenieillin aus 2-Phenylglycin eingesetzt werden,. Zu
den besonders nützlichen Schutzgruppen gehören ein Proton wie zum Beispiel im ck-Amino-hydrochloridsalz. Ferner kann man einen
ß-Diketoester wie zum Beispiel den Acetessigsäuremethylester verwenden, vergleiche die" GB-PS 1 123 ^535· Die blockierte Aminosäure
wird in ein gemischtes Anhydrid überführt, zum Beispiel mit Chlorameisensäureäthylester, und dann mit einer 7~Aminocephalosporan~
säure der Formel III kondensiert. Vorzugsweise besteht die Schutzgruppe B aus dem t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Carbomethpypropen-2-yl-,'
Trifluoraeetyl-, TrichlorO&y&ärbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy-
oder p-Nitrocarbobenzoxyrestr oder dem Hydrochloridsalz.
·
Nach der Kupplung werden die Sehutzgruppen in bekannter Weise ent=
fernt, wobei man die erfindungsgemässen Verbindungen erhält. Die t-Butyloxycarbonylgruppe kann beispielsweise mit Trifluoressigsäure
oder Ameisensäure entfernt werden, der Benzyloxycarbonylrest
oder p-Methoxycarbobenzoxyrest mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur und der p-Nitrocarbobenzoxyrest durch katalytische Hydrierung. Selbstverständlich können auch andere Sehutzgruppen für die
öG-Aminogruppe verwendet werden, die als in den Rahmen vorliegender
Erfindung fallend betrachtet werden.
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Zu den zur Kupplungsreaktion geeigneten funktioneilen Derivaten der
oO-Amino-iJ -O, 4-me thylendioxyphenyl )alkancarbonsäuren gehören die
entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride und gemischten Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit stärkeren Säuren.
Ferner können ein Säurea id oder ein aktiver Ester oder Thioester wie zum Beispiel mit p-Nitrophenol, Thiophenol oder Thioessigsäure
verwendet werden.
Die freien ck-Amino-£J- (^, 4-me thylendioxyphenyl )alkancarbonsäuren
können auch an die 7-Aminocephalosporansäuren (III) gekuppelt werden, indem man zunächst die Alkancarbonsäure mit NjiN'-Dimethylchlor'-formiminiumchlorid,
H, N1 -Carbonyldiimidazol, N,Nf-Carbonylditriazol
oder einem Carbodiimid umsetzt. Besonders geeignete Carbodiimide sind N,Nf-Dieyclohexylearbodiimid, N,Nl-Diisopropylearbodiimid
und N-^clohexyl-N1-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid.
Die 7-Aminocephalosporansäuren III können als freie Säuren gekuppelt
werden. Vorzugsweise kondensiert man sie jedoch in Form geeigneter Salze oder leicht hydrolysierbarer Ester. Zu den geeigneten
Salzen gehören die Natrium- oder Trialkylammoniumsalze, deren Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist. Geeignete Ester
sind diejenigen der US-PS J> 284 451 oder Silylester gemäss der
US-PS J5 249 622. Nach der Kupplungsreaktion werden die Estergruppen
im allgemeinen entfernt, so dass man die erfindungsgemässen Predukte
erhält. Gewöhnlich wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Aceton, Dioxan, Chloroform,
Äthylenchlorid oder Tetrahydrofuran ausgeführt. In bestimmten
Fällen können Gemische aus Wasser und einem mischbaren organischen Lösungsmittel mit Erfolg verwendet werden. Die Temperatur bei
der Kupplungsreaktion liegt zwischen -3>0 und 100 C, wobei sich
der bevorzugte Temperaturbereich bei oder nahe unterhalb Raumtemperatur befindet. Die Reaktionszeit beträgt 15 Min. bis J>6 Std.,
und vorzugsweise werden Reaktionszeiten von 1 bis 8 Stunden angewandt. Nach der Kondensationsreaktion werden die Produkte in konventioneller
Weise isoliert und gereinigt.
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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel VI sind diejenigen mit einem Methylthioheterocyclus in ^-Stellung des Cephalosporingerüsts.
Statt durch Kondensation oder Acylierung, wie vor·>·■
stehend beschrieben, können diese Verbindungen hergestellt werden
durch Ersatz der 3-Aeetoxygruppe einer ^—^,-Αχαΐτιο-ίύ- (j5,4-methylendioxyphenyl
)acylamido7cephalosporansäure, in welcher die c^-Aminogruppe
blockiert oder unbiockiert sein kann. Der Ersatz oder die Solvolyse erfolgen mit einem substituierten oder unsubstituierten
heterocyclischen Thiol (V) der vorstehend beschriebenen Art, Der
Ersatz der Acetoxygruppe auf vorstehend beschriebene Weise erfolgt
in Wasser oder gepufferten wässrigen !lösungen bei einer Temperatur
von etwa 25 bis 15Ο °C. Vorzugsweise verwendet man einen Temperaturbereich von 50 bis 100 °C und einen pH-Wert von etwa 4,0 bis
9,0. Geeignete wässrige Lösungen sind Lösungen aus Wasser oder einer wässrigen Lösung von Aceton, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.
- - "
Wie bereits erwähnt, wird die Solvolyse mit einer 7-/d>-Amino-£J-(j5,4-me
thylendioxyphenyl )aoylamido[7cephalosporansäure der Formel IV
ausgeführt, derenot-Aminogruppe blockiert oder unbiockiert sein kann»
Geeignete blockierende Schutzgruppen sind die oben erwähnten, mit dem Symbol B bezeichneten Reste. Ein bevorzugtes Verfahren zur .
Durchführung der Solvolyse besteht in der Verwendung einer blockierten Verbindung der Formel (IV)-, wobei die Reaktion im wesentlichen
in gleicher Weise ausgeführt wird. Die nachfolgende Entfernung der
Schutzgruppe wird nach bekannten Methoden durchgeführt.
Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören verschiedene GephaV
losporansäuren, falls das Symbol R, Wasserstoff bedeutet, und verschiedene
Ester davon, wie zum Beispiel die Formyloxymethyl- und
Alkanoyloxymethylester mit Alkanoylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Die bevorzugten erfindungsgemässen Ester sind die Formyloxymethyl-, Acetyloxymethyl- und Pivaloyloxymethylester. Diese
Ester werden im allgemeinen erhalten, indem man eine Q^Amino-0 -(3,4-methylendioxyphenyl)alkanearbonsäure
(II) mit dem betreffenden
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7-Aminocephalosporansäurester der Formel (III) kondensiert. Die
genannten Ester können nach den Verfahren von Binderup et al. .
Journal of Antibiotics 24, 767 (1971) dargestellt werden.
In gewissen Fällen führt die Beseitigung der Acetoxygruppe an der Methylgruppe in 3-Stellung zur Wanderung der Doppelbindung nach
der ^-Stellung des ß-Lactamrings. Die alte Stellung der Doppelbindung
kann wieder hergestellt werden durch Oxydation des ringständigen Schwefels zum Sufoxid mit Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid,
Natriummetl,.aperjodat oder einer organischen Persäure.
Die anschliessende Reduktion des Sulfoxids durch katalytisehe Hydrierung oder mit Natriumdithionit führt zum gewünschten Cephalosporimderivat,
das in 2-Stellung des ß-Lactamrings ungesättigt ist.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind oral und parenteral
wirksam und besitzen gute antibakterielle Wirkung. Sie sind daher als antimikrobiell Mittel mit breitem Wirkungsspektrum in vitro
gegen übliche Laboratoriumsmikroorganismen brauchbar, die zur Auslese von Wirkstoffen gegen pathogene Bakterien eingesetzt werden.
Das antibakterielle Spektrum typischer erfindungsgemässer Verbindungen
wird in standardisierter Weise ermittelt anhand der Agarverdünnungs-Plattentechnik,
die üblicherweise zum Testen neuer Antibiotika verwendet wird.
Die Anwesenheit der ο(# -Aminogruppe in den erf indungsgemässen Verbindungen
liefert den Vorteil, dass das Spektrum der antimikrobiellen Wirkung gegen bestimmte gram-negative Mikroorganismen vergrössert
und verstärkt wird. Ausserdem erteilt die oG-Aminogruppe dem Molekül bestimmte wünschenswerte pharmakologische Eigenschaften, sodass
die orale Wirkung erhöht wird.
Die hohe antibakterielle Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen
in vitro macht diese nicht nur per se als pharmakologische Mittel brauchbar, sondern auch als Additive für Tiernahrung und als
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- 23 - ■■■■■■■-.
Additive für Produkte, die einer mikrobiellen Zersetzung ausgesetzt
sind, wie Schneidöle und Brennstofföle. Die Verbindungen
eignen sich auch aufgrund ihrer antibakteriellen Wirkung in Seifen,
Shampoos und topischen Präparaten zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen·
D-\5j 4-Me thylendioxyphenylglyc in
Eine Probe von 3,4-Methylendioxyphenylglyein wird nach dem Verfahren
von E. Fisher, Ber., 57, 2486 (1904) in das Chloracetamidoderivat
überführt. Nach dem Verfahren von Birnbaum et al., <T.Biol·
ehern»(194, 455 (1952) wird die öhloraeetylierte Aminosäure dann
in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wird mit 2 η-Lithiumhydroxidlösung auf 7,5 eingestellt. Die Lösung wird
bei yj C mit einem Acylaf0räparat aus Sehweineniere inkubiert,
bis die Hydrolyse des L-Stereoisomeren beendet ist. Der pH-Wert des Reaktionsgemische wird auf 5*O eingestellt und das sich abscheidende
L-Isomer wird abfiltriert· Der pH-Wert des Filtrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt und das
FiItrat wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Chloraeetylderivat des D-Isomeren erhält.
Die Chloracetylgruppe wird durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure entfernt, der pH-Wert des Hydrolysengemisehs wird auf 5*5
eingestellt und das D-3*4-Methylendioxyphenylglyein wird abfiltriert.
Nach obigem Verfahren werden auch racemische Gemische aus 5,4-Methylendioxyphenylalanin
und 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-buttersäure in die D- und L-Isomeren zerlegt. .
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2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)buttersäure
Eine Probe von 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propionaldehyd (Mosetig,
Ber., 62, 1274 (1929))wird nach dem Verfahren von Henze und Speer,
J, Am.Chem.Soc, 64, 522 (1942) durch Behandlung mit Ammoniumcarbonat
und Kaliumcyanid in das entsprechende Hydantoinderivat überführt. Das Hydantoin wird mit Bariumhydroxid nach der Vorschrift
aus J.Chem.Soc, 1944, 629 hydrolysiert, wobei man die 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)buttersäure
erhält,
N-t-Butyloxycarbonyl-3,4-methylendioxyphenylglycin
Eine Lösung von 1,7 ml t-Buty'loxycarbonylajsid in 16 ml Dioxan wird
zu einer Lösung von 2 g 3i 4-Methylendioxyphenylglycin (hergestellt
nach dem Verfahren von C. Lorenz, Ber., 14, 785 (l88l))in einem
Gemisch aus 4,2 ml Triäthylamin und l6 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit
50 ml Wasser versetzt, dann wird mit A'ther extrahiert und die
wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten
Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben
und filtriert, wobei 2,3 g N-t-Butyloxycarbonyl-3>4-methylen
dioxyphenylglycin vom P. ISO bis 123 °C erhalten werden.
3, 4<-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid
3,4-Methylendioxyphenylalanin, s. Ber., 59, 2952 (I926) wird mit
Chlorwasserstoff und Phosphorpentachlorid nach dem Verfahren von Hartcastle et al., J. Org. Cheap 31 » 897 (1966) zur Herstellung
von Phenylglycylchlorid-hydrochlorid umgesetzt, wobei man das
3*4-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid erhält.
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7-/2"-Amino-2- (3, 4-methylendioxyphenyl )acetamido7desacetoxycephalosporansäure
Ein Gemisch aus 2,7 g t-Butyl-T-amiüodesacetoxycephalosporanat,
s. Ber. J.Med.Chem., 2t 2^ (!96O) * 2,95 g N-t-Butyloxycarbonyl-3,4-methylendioxypheny!glycin
(siehe Beispiel 5) und 2,5 g N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin
in 50 ml Chloroform wird etwa 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit
verdünnter wässriger Salzsäure und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und■schliesslich mit Wasser extrahiert.
Die Chloroformlösung wird dann über wasserfreiem Natrium-.sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird
in 25 ml kalter Trifluoressigsäure gelöst und das Gemisch wird etwa 20 Min. gerührt, dann wird die !Lösung bei vermindertem Druck
eingeengt, wobei man einen weissen Feststoff erhält, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Dabei werden 4 g
des Trifluoracetatsalzes des gewünschten Produktes erhalten. Dieses Salz wird in 200 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit der basichen
Form eines Ionenaustauscherharzes versetzt, um die Trifluoraeetat-Schutzgruppe
zu entfernen. Das Gemisch wird gerührt, bis der pH-Wert der Lösung 5*0 erreicht.· Dannwird das Harz abfiltriert
und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der
Rückstand wird mit Äthanol verrieben und filtriert, wobei 1,2 g 7-/2-Amino-2-(5,4-methylendioxyphenyl)acetamid£7äesacetoxycephalosporansäure
erhalten werden.
das
Wiederholt man obige Verfahren, jedoch mit 2-N-t-Butyloxycarbonyl- J>, 4-methylendioxyphenylalanin und 2-N-t-Butyloxycarbonylamino-4-(3*4-methylendioxyphenyl)buttersäure anstelle des 2-N-t-Butyloxycarbonyl~3j4--methylendioxyphenylglycins, so erhält man die 1-/2-Amino-5-{3»4-methylendioxyphenyl)propionamido7desacetoxycephalosporansäure und Y^/^-Amino-H-^^y^
desacetoxyeephalosporansäure.
Wiederholt man obige Verfahren, jedoch mit 2-N-t-Butyloxycarbonyl- J>, 4-methylendioxyphenylalanin und 2-N-t-Butyloxycarbonylamino-4-(3*4-methylendioxyphenyl)buttersäure anstelle des 2-N-t-Butyloxycarbonyl~3j4--methylendioxyphenylglycins, so erhält man die 1-/2-Amino-5-{3»4-methylendioxyphenyl)propionamido7desacetoxycephalosporansäure und Y^/^-Amino-H-^^y^
desacetoxyeephalosporansäure.
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7-^-Amino-^- (3, 4-methylendioxyphenyl )propionaraido7cephalosporan-
Zu einer Aufschlämmung aus 0,01 Mol 7-Aminocephalosporansäure in
50 ml Chloroform werden 4 ml N, O-Bis-trimethylsilylacetamid zugegeben.
Das Gemisch wird gerührt, bis sich sämtlicher Feststoff gelöst hat, dann werden 0,02 Mol N,N-Dimethylanilin zugegeben. Die
Lösung wird auf 5 °C abgekühlt, worauf 0,01 Mol J>, 4-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid
zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei 5 bis 10 0C etwa 2 Std. in Stiekstoffatmosphäre gerührt, dann
werden 50 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert des Gemischt wird mit
wässriger iTatriumbiearbonatlösung auf 2,0 eingestellt. Die wässrige
Phase wird abgesondert, mit Entfärbungskohle entfärbt und filtriert und der pH-Wert des Filtrats wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung
auf 4,0 eingestellt. Die resultierende Lösung wird
abgekühlt und das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man
die 7-^/2-Amino-35-(3,4-methylendioxyphenyl)propionamid.o/cephalosporansäure
erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 3*4-Methylendioxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid
und 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyrylchlorid-hydrochlorid,
so entstehen die 7-^-Amino-2-(^i
4-methylendioxyphenyl )acetamid£7cePiialosP°ransäure und 1-/2.-Amino-4-
(J>, 4-methylendioxyphenyl )butyramido7cephalosporaiisäure.
7-i^~N"'fc~Bu'tylo;xycarbony"lamino~2- (3* 4-methylendioxyphenyl )acetaraido7cephalosporansäure
Eine Lösung von 0,05 Mol N-t-Butyloxycarbonyl-3,4-methylendioxyphenylglycin
und 6,9 ml (0,005 Mol) Triäthylamin in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren auf -10 0G abgekühlt, dann werden
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6,5ml (0,05 Mol) Chlorameisensäureisobutylester zugesetzt. Die
Lösung wird etwa 10 Min=, bei -10 bis -5 °C gehalten, so dann wird
unter Rühren eine kalte Lösung von 0,05 Mol des Triäthylammoniumsalzes
der 7-Aminocephalosporansäure in l80 ml 50 $igem wässrigem
Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Jleaktionsgemisch wird bei 5 °C etwa
1 Std. gerührt und dann im Verlauf einer weiteren Stunde auf Raumtemperatur
erwärmen gelassen. Das Tetrahydrofuran wird dann abgedunstet und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml Wasser
und 100 ml Äthylacetat gelöst« Die organische Phase wird abgesondert und verworfen, die wässrige Phase wird auf etwa 5 C abgekühlt
und mit weiteren 300 ml Äthylacetat versetzt. Das Gemisch
wird mit wässriger 10 $iger Salzsäure auf pH 3»0 angesäuert. Dieses
Gemisch wird filtriert, die Äthylacetatphase wird abgesondert und
die wässrige Phase wird erneut mit 150 ml Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockene eingeengt. Das zurückbleibende öl wird mit einem Gemisch
aus Äther und Petroläther verrieben, bis es sich verfestigt. Beim
Kristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Äther und Petroläther erhält man die gewünschte 7r^-N-t-Butyloxycarbonylamiric
,2-(3, 4-methylendioxyphenyl )ace taraido7cephalosporansäure.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 2-N-t-Butyloxycarbonyl-2,4-methylendioxyphenylalanin
und 2-N-t-Butyloxyearbonylamino-4-(3*4«-methylendioxyphenyl)buttersäure
anstelle des N-t-Butyloxycarbonyl-3,4-methylendioxyphenylglycins,
so erhält man die 7-^-N-t-Butyloxycarbonylamino-3-(3i2l·-methylendioxyphenyl)-propionamido7cephalosporansäure
und 7-J/^~N-t-Butyloxycarbonylanino-4-0S 4-methylendioxyphenyl)butyramido/cephalosporansäure.
7-^-Amino-2-(3,4-methylehdioxyphenyl)aeetamido7cephalosporan-
säure .'■_■■'-
. 5 g 7-/^-N-t-Butyloxycarbonylamino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-
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acetamid^cephalosporansäure (Herstellung siehe Beispiel 7) werden
in 4-0 ml wasserfreier Trifluoressigsäure, die vorgängig auf 5 °C
abgekühlt worden war, gelöst. Die resultierende Lösung wird etwa 10 Min. gerührt und dann in wasserfreien Äther gegossen. Das sich
bildende Trifluoressigsäuresalz wird abfiltriert und dann in Wasser gelöst und die resultierende Lösung wird mit einem mild
basischen Ioneneustauscherharz gerührt, bis der pH-Wert der Lösung
5*0 erreicht. Das Harz wird dann abfiltriert und das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol
verrieben und 1 Std. abgekühlt, die dabei resultierende 7-/2-Amino-2-(j5>4-methylendioxyphenyl
Jacetamidc^/Oephalosporansäure wird
abfiltriert.
Pivaloyloxymethyl-7-^'-amino-3- (j5,4-methylendioxyphenyl )propionamid£7cephalosporanat-hydrochlorid
0,01 Mol Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanat-hydrochlorid
wird unter ausreichendem Rühren in 50 ml wasserfreiem Chloroform von etwa 0 0C suspendiert. Dann werden 2,2 g Natriumbicarbonat
und danach 0,01 Mol J>9k-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid
zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 4 Std. bei 0 0C gerührt
und dann filtriert, das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei
man das gewünschte Pivaloyloxymethyl-7-J/2-a-mino-3-(5i^~inethylenoxyphenyl)propionamid£7cephalosporanat-hydrochlorid
erhält.
man .
Wiederholt im wesentlichen das obige Verfahren, jedoch mit Formyloxymethyl-7-aminocephalosporanat-hydrochlorid,
Acetyloxymethyl-7-
o
aminocephalospranat-hydrochloricfc und Propionyloxymethyl-γ-amlnocephalosporanat-hydrochlorid anstelle des Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanat-hydrochlorids, so erhält man das Formyloxyme thyl-7-/2~amino~J5- (3 t 4-me thylendi oxyphenyl )propionamid£7cePna~ losporanat-hydrochlorid, Acetoxymethyl-7-^-amin°-3~(5*^-methylendioxyphenyl)propionamido7cephalosporanat-hydrochlorid und Propionoxymethyl-7-^-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl )propionamidc>7cephalosporanat-hydrochlorid.
aminocephalospranat-hydrochloricfc und Propionyloxymethyl-γ-amlnocephalosporanat-hydrochlorid anstelle des Pivaloyloxymethyl-7-aminocephalosporanat-hydrochlorids, so erhält man das Formyloxyme thyl-7-/2~amino~J5- (3 t 4-me thylendi oxyphenyl )propionamid£7cePna~ losporanat-hydrochlorid, Acetoxymethyl-7-^-amin°-3~(5*^-methylendioxyphenyl)propionamido7cephalosporanat-hydrochlorid und Propionoxymethyl-7-^-amino-3-(3,4-methylendioxyphenyl )propionamidc>7cephalosporanat-hydrochlorid.
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7-/2-Amino-2 -(3>
4-me thylend ioxyphenyl)ace tamidcyfaesace tylcephalosporansäure,
Natriumsalz
Eine Suspension von 7-/^-Amino-2-(5^4-methylendioxyphenyl)acetamid£7cephalosporansäure
(Herstellung siehe Beispiel 8) in 100 ml Wasser wird mit 0,2 n-Natriumhydroxidlösüng auf pH I3 1 eingestellt
und mit Esterase aus Orangenschalen beim pH 7*0 behandelt. Der pH-Wert
des Reaktionsgemischs wird durch Titration mit 0,2 n-Natriumhydroxidlösung
konstant bei 7,0 gehalten· Nach etwa 4 Std. wird
die resultierende Lösung mit Aktivkohle behandelt und durch ein
Bett aus Diatomeenerde filtriert· Die Diatom&enerde wird mit
wässriger 80 Jiiger Acetonlösung extrahiert und der Extrakt wird im
Vakuum vom Aceton befreit. Die resultierende wässrige Lösung wird lyophilisiert und ergibt dabei das gewünschte Natriumsalz der
7-J/p"-Amino-2- (3, 4-^me thy lendioxyphenyl )acetamid_o7desacetyleephalosporansäure.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 7-^-
methylendioxyphenyl)propionamido7eephalosporansäüre und 7-2/^-
4-(3*4-methylendioxyphenyl)butyramldo7cephalosporansäure anstelle
der 7-^**Araino~2- (?>
4-methylendioxyphenyl)aeetamid£7GePnal°sPo:i'ansäure,
so erhält man die Natriumsalze der 7-^/2-Amino-3- 0t 4-methylendioxyphenyl
)propionamido7desacetylcephalosporansäure und 7-/2.-
Amino-4-(J, 4-methylendioxyphenyl) butyramidc^/desacetyicephalosporansäure.
-.-".".
Beispiel 11 . . -
7-^-Amino-2- (3, 4-methylendioxyphenyl )acetamid£7-!5- (pyridiniummethyl)decephälosporanat
" '■[■■'
N-t-Butylox5Γca3?bonylamino-3,4-methylendioxyphenylglycin, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel J, wird in Triäthylamin enthaltendem
trockenem Tetrahydrofuran gelöst· Die Lösung wird in
INSPECTED
6 0 9 8 8 6 / 1 1 5 8
einem Eisbad abgekühlt und Chlorameisensäureisobutylester in trockenem !Tetrahydrofuran wird unter Rühren zugefcropft. Nach etwa
20 Min. wird eine kalte wässrige Lösung der 7-Amino-3-(pyridiniummethyl
)deeephalosporansäure im Verlauf von 34 Min. zugetropft, dann
wird das Gemisch unter Kühlen 3 Std. gerührt· Sodann wird kaltes Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran wird im Vakuum entfernt.
Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Äthylacetat überschichtet und mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die wässrige
Phase wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der amorphe Rückstand wird in Methanol gelöst, die Lösung wird filtriert und eingeengt,
um die Kristallisation einzuleiten. Das so erhaltene Produkt wird mit Trifluoressigsäure behandelt, um die N-t-Butyloxycarbonylaminoschutzgruppe
zu entfernen, wobei man das gewünschte 7-/2-Amino-2-(3,
4- methylendioxyphenyl) acetamido/7-]?- (pyridiniummethyl) decephalösporanat
erhält.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit 2-N-t-Butyloxycarbonyl-3,4-methylendioxyphenylalanin
und 2-N-t-Butyloxycarbonyl-4-(3*4-methylendioxyphenyl)buttersäure
anstelle des 2-N-t-Butyloxycarbonyl-3,4-methylendioxyphenylglycins,
so erhält man das 7-^/2-Amino-3- (3* 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-3- (pyridiniummethyl
)decephalosporanat und 7-,/2-Αιηίηο-4- 0S 4-methylendioxyphenyl)-butyramidoi7-3-(pyridiniummethyl
)decephalosporanat.
7-Amino-3-/^l-methyl-l, 2,3,4-tetrazol-5-ylthio )methyl7decephalos-
poransäure ^ ~
Zu einem Gemisch von 7-Aminocephalosporansäure und 1-Methyl-l, 2,3,4·
tetrazol-5-thiol in 50 #igem wässrigem Aceton wird Natriumbicarbonat
zugegeben, bis sämtliche Reaktionsteilnehmer vollständig gelöst
sind. Die resultierende Lösung wird etwa 6 Std. bei 60 0C gerührt
und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH-Wert der resultierenden
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Lösung wird mit 10 $£iger Salzsäure auf 4* O eingestellt, wobei ein
Niederschlag entsteht, der abfiltriert und mit Alkohol gewaschen
wird. Dabei erhält man die gewünschte■ 7-Amino-3-/^l-methyl-1,2*3* 4
tetrazol-5-ylthio)methy37äecephalosporajisäuree
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit-5-Methyr-l,3,4--thiadiazol-2-thiol,
1,2>3-ΤτΙβζο1-5-^1ο1, 5-Mettiylrimidazol^2--thiol
und l,3r4-0xadiazol-2-thiol anstelle des l-Methyi-1,2,3,4.-tetrazol-5-thiols,
so erhält man die 7-Amino-3-^5-methyl~l.,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
'7-AmInO^-Zt-U 2,3
triazol-5-ylthio)methy]L7decephalosporansäure, 7-Amino-3-/(5-methyl
imidazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure und 7-Amino-3-/Tii'3j
oxadiazol-2-ylthio)methyJ^deeephalosporansäure. .
7-2^-Amino-3- (3, 4-methylöndioxyphenyl )propionamido7-3-^[l, 2, 3-triazol-5-ylthio)methyl7deeephalosporansäure
Zu einer auf 5 ± 2 0C gekühlten Suspension von 0,05 Mol 7-Amino-3a
^l,2,3-triazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure werden unter
Rühren 150 ml Methylenchlorid, 13,5 ml (0>.092 Mol) Triäthylamin,,
15 ml (0,018 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 19,1 ml (0,15 Mol) Trimethylchlorsilan'
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Minβ
gekühlt und dann im Verlauf von etwa 25 Min. auf seine Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5 0C werden 0,061 Mol
3* 4-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei etwa 10 0C gerührt, dann werden
150 ml Wasser zugesetzt, danach wird nochmals 15 Min. gerührt und
das Gemisch wird filtriert. Die wässrige Phase wird abgesondert und ihr pH-Wert wird mit 10 #iger wässriger Natriumhydroxidlösung
auf 2,0 eingestellt. Dann wird die wässrige Lösung filtriert und
der pH-Wert des FiItratswird mit 10 ^iger Natriumhydroxidlösung
auf 4,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert,
nach Trennung der Phasen filtriert und mit 50'"ml Acetonitril versetzt.
Das Gemisch wird "abgekühlt und die sich abs cMdende
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7-/^-Amino-3- (3* 4-me thylendioxyphenyl )propionamid£7-3-/iTlj 2, 3-triazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Wiederholt man das Verfahren, Jedoch mit 7-Amino-3-/Tl'-Inefchyll,2,3j^-tetrazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-Amino-3-/{5-inethyl-l,3,^-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-Amino-3-/f5-methylimidazol-2-ylthio)methy3j7methyli7d.ecephalosporansäure
und 7-Amino-3-/1*1* 3.»4·-oxadiazol-2-ylthio )methyl7decephalosporansäure
anstelle der 7-Amino-3-/Tl,2,3-triazol~5-ylthio)-methyl7decephalosporansäure,
so erhält man die 7-^-Amino-3- '
(3, 4-methylendioxyphenyl )propionamido7-3 -j/Cl-methyl-1, 2,3, 4-tetrazol-5-ylthio
)methyl7decephalosporansäure5 7-£?■ -Amino-3- (3* 4-methylendioxyphenyl
Jpropionamido/^-^/TS-methyl-l, 3, 4-thiadiazol-2-ylthio
)methyl7decephalosporansäure, 7-/2"-Amino-3- (3,4—methylendioxyphenyl
)propionamid£7-3-/T5-methylimidazol-2-ylthio )methyl/(iecephalosporansäure
und 7-^'-Amino-3-(3,ii—methylendioxyphenyl)propionamid£7-3-J/Tl*3j^-oxadiazol-2
-ylthio )me tYiYX/d&c^h&i.o^ovB.Tisäure.
Verwendet man 3*4—Methylendioxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid
und 2-Amino-4-(3,K-methylendioxyphenyl)butyrylchlorid-hydroChlorid
anstelle des 3*iii—Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorids,
so erhält man die 7-^-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamido7·
3-/Tl#2i3-'triazol-5-ylthio)methyl7<äecephalosporansäure und Ί-/2-Amirio-4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyramido7-3-/Tli
2,3-triazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure.
7-Jß-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid£7-3-Zt5-methyl-1*
3* 4-thiadiaz'ol-2-ylthio )methyl7decephalosporansäure
Ein Gemisch aus 0,036 Mol 7-/^-N_t-Butyloxycarbonylamino-2-(3,4
methylendioxyphenyl)acetamido7cephalosporansäure, 0,038 Mol
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2-Merkapto-5-methyl-l,3j4~thiadiazole 0,038 MoI Natriumbicarbonat
und 33 ml Phosphatpuffer (pH 6,2) wird etwa 23 Std. auf 57 0C erwärmt.
Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthylaeetati
extrahiert,- die wässrige Phase wird auf 5 °C abgekühlt
und mit weiterem Äthylacetat versetzt und das Gemisch wird unter Rühren mit3n-Salzsäure auf pH 3*0 eingestellt. Die organische
Phase wird abgesondert und die wässrige Phase wird erneut mit
Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in wässriger 5 #iger Natriumbicarbonatlösung
gelöst, die Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert und angesäuert, wobei man das N-t-Eutyloxycarbonylderivat
des gewünschten Produktes erhält. Dieses wird in kalter Trifluoressigsäure
(10 g Säure/g Verbindung) gelöst und die Lösung wird
etwa 15 Min." stehengelassen. Dann wird die saure Lösung in das 10-fache ihres Volumens an wasserfreiem Äther gegossen und das sich
abscheidende Trifluoracetatsalz wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Salz wird in der geringstmöglichen Wassermenge gelöst
und der pH-Wert dieser Lösung wird mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung auf 4,0 eingestellt. Die sich dabei abscheidende. 7-i/p1-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl
)acetamid£7-3-/T5-methyl-l,3* 4-thiadiazol-2-ylthio)methy]L7decephalosporansäure
wird abfiltriert und getrocknet. ■■■■■----
Wiederholt man obiges Verfahren, jedoch mit 5-Merkapto-l-methyl-1,2,3,4-tetrazol,
4-Merkapto-l,2,3-triazol, 2-Merkapto-5-methylimidazol
und 2-Merkapto-l,3>4-oxadiazol anstelle des 2-Merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazols,
so erhält man die 7-j/^-Amino-2-(3,4-me
thylendioxyphenyl Jacetamid^y^-j/ri^me thyl-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-^-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl )acetamid£7-3-/Tl* 2,3-triazol-5-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-^-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acetamid£7-3-/r5-methylimidazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure
und J-/2-Amino-2·^
(3, 4-methylendioxyphenyl)aeetamido7-3-/ri* 3* 4-oxadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure.
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Wiederholt man ferner das obige Verfahren mit 7-/2-N-t-Butyloxycarbonylamino-3-(3,
4-methylendioxyphenyl$propionamidc>7eephaloJ' Sporansäure
und 7-^-N-~t-Butyloxycarbonylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyramid£7cephalosporansäure
anstelle der 7-/2-N-t~ Butyloxycarbonylamino-2- (3, 4-me thylendioxyphenyl )ace tamido7cepha-Iosporansäure,
so erhält man die entsprechenden 7-^?6-Amino- W (3,
Ψ-methylendioxyphenyl )acylamid£7cephalosporansäuren.
Das folgende Beispiel illustriert die Wirkung erfindungsgemässer Verbindungen in vitro.
Zweifache Serienverdünnungen der Testverbindung werden in Trypticase-Sojabrühe
hergestellt. Eine Reihe von die Brühe enthaltenden Reagenzröhrchen mit verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung
werden mit der jeweiligen Bakterienkultur inokuliert. Die inokulierten Röhrchen werden nach 24stündiger Inkubation bei
37 °C auf die Ihhibierung des Bakterienwachstums untersucht. Folgende Tabelle gibt die kleinste inhibierende Konzentration (MIC)
für die verschiedenen getesteten Bakterienkulturen wieder, wobei als Testverbindung 7-w/2-Amino-2-(3,4-methylendioxyphenyl)acet-·
amid£7desaeetoxycephalosporansäure verwendet wurde.
| Organismus | MIC (mcg/ml) |
| Diplococcus pneumoniae | 3,1 |
| Staphylococcus" aureus | 1,6 |
| Streptococcus pyogenes | 0,8 |
| Escherichia coli | 50,0 |
| Salmonella schottmuelleri | 50,0 |
| Beispiel 16 |
Das folgende Beispiel illustriert die Wirkung erfindungsgemässer Verbindungen in vivo.
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" - 35 -
■ ' 2832006
Mehrere Gruppen aus jeweils 10 Mäusen werden mit einer tödlichen
Bakterieninfektion infiziert. Verschiedene Dosen der Testverbindung werden oral oder subkutan an einzelne Gruppen der Tiere
ein und vier Stunden nach der Infektion verabreicht. Nach j3 oder
4 Tagen wird, je nach Testorganismus, die Anza&lder Überlebenden
bei jeder Dosis aufgezeichnet, und die zum Schutz von $0 $ der infizierten Mäuse erforderliche Dosis (ED,-0) wird nach dem Verfahren
von Reed und Muench, Amer. J. Hyg., 27, 495-497 (I958)
berechnet. "
Organismus ED50
Art der Verabreichung per os subkutan
Diplococcus pneumoniae 45 4o
Streptococcus pyogenes 1,0 0,9
Salmonella schottmueHeri - 26
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Claims (1)
- Patentansprüche7~2^ύ-Amino- Cu - (^,4-methylendioxyphenyl )aeylamidc>7cephalosporansäure der Formel^C-CH2R1COORworin Z eine Sigma-Bindung, die Methylen- oder Äthylengruppe, R1 Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, den Pyridiniumrest oder einen Rest -S-Rp, R2 einen durch Methyl und Äthyl unsubstituierten oder mono- oder disubstituierten Pyrazolyl-, Dnidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazol-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylrest, R^ Wasserstoff, den Formyloxymethy1- oder einen Alkanoyloxymethylrest, dessen Alkanoylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel" 0H-C-NH^ ^i-CH2A ι ■ ■COOR3worin A Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Acetoxygruppe oder den Pyridiniumrest und R-, Wasserstoff, den Formyloxymethyl- oder einen Alkanoyloxymethylrest, dessen AlkanoylanteilS09886/11581 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.Verbindung nach Anspruch 1 der FormelCOOR3 -:.;■'.:worin R2 einen durch Methyl oder Äthyl unsubstituierten oder mono- oder disubstituierten Pyrazolyl-, Imidazoiyl-, Triazolyl, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, . Oxazolyl-, Isoxazolyl^·, Oxadiazol-, f'yrimidinyl-; Pyrazinyl-, oder Pyridazinylrest und R, Wasserstoff, den Formyloxymethyl- oder einen Alkanoyloxymethylrest, dessen Alkanoylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.4. 7-^-Amino-2-(5,4-methylendioxyphenyl)acetamid£7desacetoxycephalosporansäure*ransäüre*6. 7-/2-Äminö-2-t3»^*methyMn^ ttiethyl-1, J, ^-t1/2,3,48. 7*^^Ämino-2^5y%*methyl€ndi^^ tr iazoi -5 -y Ithio60 98 86/11589. Verfahren zur Herstellung einer Ί-/&-Amino- W -(3, 4-methylendioxyphenyl )aeylamid£7cephalosporansäure der FormelN,"C" COOR3worin Z eine Sigma-Bindung, die Methylen- oder Ä'thylengruppe, R, Wasserstoff, die Hydroxyl- oder Acetoxygruppe, den Pyridiniumrest oder einen Rest -S-Rp, R2 einen durch Methyl oder Äthyl unsubstituierten oder mono- oder disubätituierten Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazol-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylrest, und R, Wasserstoff, den Formyloxymethylrest oder einen Alkanoyioxymethylrest, dessen Alkanoylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatorae aufweist, darstellen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in Lösung eine 7-Aminocephalosporansäure der FormelNH2·// Qο ιCOOR3worin R^ und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer 06-Amino- tu - 0» 4-methylendioxyphenyl )alkancarbonsäure der FormelZ-CH-COOH I
NHB609886/1 158worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und B eine Schutzgruppe aus dem t-Butyloxyearbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, earbomethoxypropen-2-yl-, Trifluoracetyl-, Trichloräthoxyearbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxyrest oder dem Hydrochloridsalz darstellen, oder deren funktionellem Äquivalent als Aeyilerungsmittel für eine primäre Aminogruppe bei einer Temperatur von -30 bis 100 0C während 15 Min. bis 36 Std. kondensiert, die Schutzgruppe entfernt und das gewünschte Produkt isoliert. ·Verfahren zur Herstellung einer 7-j/pö-Amino- &}-(>, 4-methylendioxyphenyl)acylamidjo7cephalosporansäure der Formel0 ■"-'";·■■-■."-S 'COOH . .worin Z eine Sigma-Bindung, die Methylen- oder A'thylengruppe und R2 einen durch Methyl oder Ä'thyl unsubstltuierten oder mono- oder disubstltuierten Pyrazolyl-, Imidazolyl-^ TrI-azolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl=, Oxadiazol-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Pyridazinylrest darstellen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet,, dass man 7-^^0-Amino-W -0t ^' diOxyphenyl)acylamido7cephalosporansäure der Formel ■;- . - ■ '0 :■ ■■ "" ■■■■■'' ui-:r-v!:,-·.N.CH2 „^C-CH2-Q-C-CH3 C-Z-CH-C-NJNH2 ■■-■/■" 0- COOHworin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzts und ein Methyl- oder Sthyl-substituiertes oder unsubstituiertes6098 86/1158• heterocyclisches Thiol der Formel R2SH, worin Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem wässrigen Lösungsmittel aus Wasser oder Wasser/Aceton, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dimethylformamid löst und die Lösung 15 Min. bis 24 Std. bei einer Temperatur von 25 bis I50 0C hält und anschliessend das Produkt isoliert.11. Verfahren zur Herstellung einer 7-/dL-Amino-ti -(3.,4-methylendioxyphenyl)acylamid£7cephalosporansäure der FormelVuγΠ2N ^C-CH2-S-K2 X"COOHworin Z eine Sigma-Bindung, die Methylen- oder Äthylengruppe und R2 einen durch Methyl oder Äthyl unsubstituierten oder mono- oder disubstituierten Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-j Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazol-, Pyrimidinyl-, Eyrzinyl- oder Pyridazinylrest darstellen, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine blockierte 7-^3/ -Amino-.FormelZ-CH-C-NHI
NHBυ i .COOH .worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und B eine Schutzgruppe aus dem t=Butyloxycarbonyl~, Benzyloxycarbonyl-, Carbomethoxypropen-2-yl-, Trifluoracetyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxyrest oder dem Hydrochloridaalz darstellt, zusammen mit einem Methyl- oder Äthyl-»substituierten oder-unsubsti-609886/1158tuiertenheterocyclischen Thiol der Formel RpSH, worin Rp die vorstehend angegebene Bedeutung..besitzt, in einem wässrigen Lösungsmittel aus Wasser, Wässer/i^eton, Wasser/ Tetrahydrofuran oder Wasser/Dimethylformamid löst und die Lösung 15 Min. bis 24 Std. bei einer Temperatur von 25 bis 150 0C halt, die Schutzgruppen entfernt und das Produkt isoliert.Für: Richardson-Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.Dr.H7Chr.Beil RechtsanwaltORIGINAL INSPECTED6 0 9 8 8 6/1158
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