DE2625672A1 - Verfahren zur herstellung von indolochinolizinen und deren verwendung - Google Patents
Verfahren zur herstellung von indolochinolizinen und deren verwendungInfo
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-
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-
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Description
.sciiWKiciriHSTnAssE a
Tur.Ki'oK ill«!)) (iGUOni
TKI.KX 3 84 070
TK I. K(JHAMMK:
PItOTKCTI1ATKNT MUKCnKV
1A-48
Beschreibung zu der Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT. 21 Gyömröi u., Budapest X.
Ungarn
betreffend
"Verfahren zur Herstellung von Indolochinolizinen und deren Verwendung"
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-i,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo/2,3-
-§7chinolizinen der allgemeinen Formel
-Z-
609882/1 U8
worin R für eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome stehen und das durch eine
mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen und R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome stehen und das durch eine
Wellenlinie gebundene Wasserstoffatom in eis- -oder trans-
2 "
-Stellung zu der Alkylgruppe R stehen kann, sowie von
Salzen, optischen Antipoden und reinen eis- oder trans-Formen
dieser Verbindungen.
Es ist bekannt, daso das l-Athyl-l-(ß-methoxycarbonyläthyl)-l,2,3,4,0,7,12,12b-octahydroindolo£2,3-a]chinolizin,
ein Zwischenprodukt der Vincaminsynthese aus Trypta-
11
min.durch Umsetzen mit 4-Athyl-4-formyl-pimelinsäure-dimethylester,
Umsetzen des erhaltenen Lactamesters mit Phosphorpentasulfid
und desulfurieren des entstandenen Thiolactamesters in dar Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhalten werden kann {vgl. Lloydia 22, 435 (I964); USA Patentschrift
3 454 583; belgische Patentschrift 765 OO6; DOS
2 115.718].
2 115.718].
Dieser Syntheseweg zeigt aber den Nachteil, dass dazu
schwer zugängliche und kostspielige Ausgangsstoffe erforderlich sind und die einzelnen Schritte der Synthese nur umständlich
ausgeführt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass die l-Alkyl-l-(p-Alkoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo£2,3~aJ
chinolizine der allgemeinen Formel I und die Salze davon sowie
609882/1148
die optischen Antipoden und die reinen eis- bzw. trans-
-Forraon dionor Verbindungen wesentlich einfacher und vorteilhafter hergestellt werden können, indem man ein 1-Alkyl- -2,3,4,6,7,12-hexahydroindolof2,3-ajchinolizin der allgemeinen Formel
-Forraon dionor Verbindungen wesentlich einfacher und vorteilhafter hergestellt werden können, indem man ein 1-Alkyl- -2,3,4,6,7,12-hexahydroindolof2,3-ajchinolizin der allgemeinen Formel
worin R fUr eine Alkylgruppe mit 1 bis B>
Kohlenstoffato men steht, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acryl
säureester der allgemeinen Formel
- C - CH = CH,
Il
/III/
worin R^ für eine Alkoxygruppe steht, umsetzt, die erhalte
ne Verbindung der allgemeinen Formel
worin R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder ein
Säureadditionssalz davon reduziert, den erhaltenen Ester gewünscht enf al Is zu der entsprechenden an der Stelle von R
6 0 988271 UB
eine Hydroxylgruppe enthaltenden freien Carbonsäure der allgemeinen
Formel I hydrolysiert und/oder in eine andere an der Stelle von R1 die Alkoxygruppe R3 enthaltenden Alkylester
der allgemeinen Formel I überführt und gewünschtenfalls
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säure additionssalz oder quaternäres Salz, oder in Fall
von freien Carbonsäuren ,in ein Metallsalz überführt,
wobei man gewünschtenfalls ein rezemisches Zwischenprodukt
oder Endprodukt der Synthese in die optischen Antipoden zerlegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionsschritte mit
optisch aktiven Verbindungen durchführt, und/oder
ein in der Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhaltenes
Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese in die reine eis-"bzw. trans-Formen zerlegt und gegebenenfalls die weiteren
Reaktionsschritte mit den reinen eis- bzw. trans-Verbindungen durchführt.
Die Überführung eines als Reduktionsprodukt erhaltenen,
an Stelle von R die Alkoxygruppe R enthaltenden, sonst aber der allgemeinen Formel I entsprechenden Esters in
einen anderen, an der Stelle von R die gewünschte Alkoxygruppe enthaltenden Ester der allgemeinen Formel I kann entweder
unmittelbar, durch in an sich bekannter Weise durchgeführten Umesterung, oder ebenfalls in an sich bekannter Weise
in mehreren Schritten a) durch Hydrolyse und Veresterung der freien Carbonsäure oder ein Salz davon mit einem Alkylierungsmittel
oder b) durch Hydrolyse, Behandeln der erhaltenen Carbonsäure mit einem Halogenierungsmittel und Umsetzen
des erhaltenen Halogenids mit einem aliphatischen Alkohol R-OH erfolgen.
Bei der Umsetzung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel
809882/1
III wird, die Verbindung der allgemeinen Formel IV üblicherweise
in der Form eines inneren Salzes erhalten, welches aber
gewünschtonfalls durch Behandeis mit einer Säure, z.B. mit
Salzsäure, Perchlorsäure(««ν. in das entsprechende Säureadditionssalz
übergeführt werden kann. Bei der Reduktion dieser Verbindungen, welche nach beliebigen zur Sättigung der Doppelbindung
geeigneten Methoden, ζ-B. mit chemischen Reduktionsmitteln,
besonders mit komplexen Hydriden, wie Lithiumoder Natriumborhydrid oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff
durchgeführt werden kann, wird das Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel I (welches an der Stelle von R die
Alkoxygruppe R enthält) im allgemeinen in der Form eines cis-trans-Isomerengemisches erhalten, welches dann gewünschtenfalls
unmittelbar oder nach vorheriger Trennung der optischen Antipoden in die reinen eis- oder trans-Formen zerlegt
werden kann.
Die Zerlegung der erhaltenen cis-trans-Isomerengeinische
von Estern oder freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kann nach an οich bekannten physikalischen Methoden,
z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch präparative Dünnschichtchromatographie erfolgen. Es ist ein besonderer
Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens, dass die freien, an der Stelle von R eine Hydroxylgruppe enthaltenden
Carbonsäuren der allgemeinen Formel I in besonders einfacher Weise .in die eis- bzw. trans-Formen zerlegt werden können.
Will man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form von reinen eis- bzw. trans-Isomeren erhalten,
dann verfährt man nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens so, dass man die
durch die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV erhaltenen Ester durch Hydrolyse in die entsprechende freie
609882/ 1 US
Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R1 = OH) überführt und
diene in der Form vom oie-trans-Isomerengemiach erhaltene
Carbonsäure (gewünschtenfalls nach vorherigen Trennung der
optischen Antipoden) einer fraktionierten Kristallisation unterwirft. Die fraktionierte Kristallisation kann in den meisten Fällen besonders einfach durchgeführt werden, indem man
das cis-trans-Iaomerengemisch der Carbonsäure in einem geeigneten,
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B.
in Dimethylformamid,heiss löst; bei dem Abkühlen kristallisiert
die niedriger schmelzende trans-Carbonsäure aus der Lösung; wird dann nach Abtrennung der Kristalle die organische
Lösung mit Wasser versetzt, dann scheidet sich die höher schmelzende cis-Carbonsäure ebenfalls in kristalliner Form
aus der Lösungp&·
Die Trennung der optischen Antipoden kann ebenfalls,
vorteilhaft mit der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durchgeführt werden, da die freie Carboxylgruppe eine
gute Möglichkeit zur Bildung diastereomerer Salze mit optisch
aktiven Basen bietet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II
können nach E. Weinkert u. Mitarb., J.Am.Che.Soc. 87, 1580
(1965) hergestellt werden. Da diese Verbindungen in der Form von Säureadditionssalzen stabiler sind, ist es vorteilhaft,
sie in dieser Form, z.B. als Perchlorat herzustellen und die als Ausgangsverbindung einzusetzende Base der allgemeinen
Formel II unmittelbar von der Verwendung aus dem Salz in der
üblichen Weise, z.B. durch Behandlung des in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelösten
Salzes in einer inerten Atmosphäre mit einer stärkeren Base, z.B. mit der wässrigen Lösung eines Alkalihydroxyds/
freizusetzen.
Die in obiger Weise als Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel erhaltene Base der allgemeinen For-
B09882/1H8
mel IJ kann dann unmittelbar i*nit dem Acrylsäureester der allgemeinen
Formel III oder mit einer Lösung desselben z.B. in tert-Butanol vernetzt werden. Bei dieser Reaktion spielen die
Temperatur, und die Reaktionszeit keine entscheidende Rolle; zweckmäösig kann man die Reaktion bei Raumtemperatur, mit Reaktionzeiten
von 6 Stunden bis 6 Tage, gegebenenfalls in einer inerten Gasatmosphäre, durchführen.
Als Produkt dieser Reaktion wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV in der Form eines inneren
Salzes erhalten. Dieses Produkt kann unmittelbar in dieser Form oder nach dem Überfuhren des inneren Salzes in ein
Säureadditionssalz zum nächsten Reaktionsschritt eingesetzt
werden. Das Überführen des inneren Salzes in ein Säureadditionssalz
kann in der üblichen Weise durch Behandeln mit einer Säure, z.B. mit Salzsäure oder Perchlorsäure, erfolgen.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. des Säureadditionssalzes davon kann nach beliebigen
zur Sättigung der im Ring vorhandenen Doppelbindung geeigneten Methode, zweckmässig mit chemischen Reduktionsmitteln
oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden.
Als chemische Reduktionsmittel sind besonders komplexe Metallhydride, wie Lithiumborhydrid, oder Natriumborhydrid,
geeignet. Die Reduktion mit solchen Borhydriden kann in wässriger, alkoholischer, z.B. methanolischer, oder wäsarig-
-alkoholischer Lösung oder Suspension zweckraässig bei Temperatur Jm 0°0 durchgeführt werden. Das Reduktionsmittel wird
dabei zweckmässig in 1,5 bis 7-fach molarer Menge eingesetzt und das Gemisch etwa 15 Minuten bis 7 Stunden lang gerührt.
Wird die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt, so können Metalle, z.B. Palladium, Platin, Nik-
B09882/ 1 1
kel, Eisen, Kupfer, Cobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram
ü&Nt oder Oxyde bzw. Sulfide davon als Katalysatoren eingesetzt
werden. Edelmetalle werden dabei zweckmässig in auf inerte Träger aufgebrachter Form, Nickel oder/Cobalt in der
Form von Raney-Metallen verwendet. Die katalytische Hydrierung
wird zweckmässig in einem inerten lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, in Athylacetat, Eisessig"; ntsw,, besonders
aber in Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Bei der Anwendung von Platinoxyd-Katalysatoren wird zweckmässig in neutralem
oder saurem Medium, bei der Anwendung von Raney-Nickel
in neutralem oder alkalischem Medium gearbeitet. Die Temperatur, der Druck und die Zeitdauer der Hydrierung kann in Abhängigkeit
von den Ausgangsstoffen zwischen weiten Grenzen schwanken, im allgemeinen kann man aber bei Raumtemperatur
und bei atmosphärischem Druck bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme hydrieren.
Bei der in üblicher Weise erfolgenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches der Hydrierung wird das Produkt meistens
unmittelbar in kristalliner Form erhalten, aber auch die gegebenenfalls in amorpher oder öliger Form anfallenden
Reduktionsprodukte können meistens aus den üblichen Lösungs-
11
mitteln, z.B. aus aliphatischen Alkoholen oder Athern^leicht
kristallisiert werden.
Die durch die oben beschriebene Reduktion hergestell-
1 3
ten an der Stelle von R die Alkoxygruppe R^ des als
Ausgangstoff verwendeten Acrylsäureesters enthaltenden Ester
der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen in der Form eines razemischen cis-trans-Isomerengemisches erhalten.
Will man freie Carbonsäuren (R1 = OH) oder einen an
der Stelle von R1 eine andere Alkoxygruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen enthaltenden Ester der allgemeinen Formel
I-herstellen, so kann man den unmittelbar erhaltenen Ester
809882/1 H 8
der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weitse zur freien
Carbonsäure hydrolysieren bzw. zum gewünschten JKh te r der
allgemeinen Formel I umestern oder zuerst hydrolysieren und
dann die freie Carbonsäure unmittelbar z.B. mit einem Aikylhalogenid
verestern oder erst in ein Säurehalogenid überführen und. dieses durch Umsetzen mit dem entsprechenden aliphatischen
Alkohol in den gewünschten Ester überführen. Alle diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise nach den üblichen
Hydrolyse- bzw. Veresterungsmethoden ausgeführt werden= So kann die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel I in
einem aliphatischen Alkohol, z.B. in Äthanol, in Gegenwart von einer Base, zweckmässig von einem Alkalihydroxyd, z.B.
von Natriumhydroxyd, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt werden.
Die Veresterung der erhaltenen freien Carbonsäuren ist besonders glatt und mit guten Ausbeuten durchführbar,wenn
man die freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I (R = OH) zuerst mit einem Halogenierungsmittel behandelt und. dann daa
erhaltene Säurehalogenid mit dem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel R-OH, worin R die obige Bedeutung hat,
verestert.
Zum Überführen der freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I in die entsprechenden Halogenide können verschiedene
Halogenierungsmittel, besonders Chlorierungsmittel, wie Phosphor oxy chi ο rid, Phosphorthiochlorid, Phosphorpentanalogenide,
besonders aber Thionylchlorid, verwendet werden. Die Halogenierung
kann vorteilhaft bei niedrigeren Temperaturen, etwa bei O0C, in der Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten
organischen Lösungsmittel und einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden. Das erhaltene Säurehalogenid
kann auch unmittelbar im Reaktionsgemisch, gegebenenfalls
nach Entfernen des überschüssigen Halogenierungsmittels, mit dem entsprechenden Alkohol umgesetzt werden; diese Reak-
609882/1148
-lO-
tion wird zweckmäaaig bei etwa O0C mit Reaktionszeiten von
etwa 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Die Veresterung der freien Carbonsäure der allgemeinen
Formel I kann aber auch unmittelbar, durch Umsetzen der Säure, gegebenenfalls in Gegenwart von einer anorganischen
Base, z.B. von Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid
ae»>, mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid,
vorteilhaft mit einem Alkylbromid oder besonders mit einem Alkyljodid,durchgeführt werden. Diese Reaktion wird
vorteilhaft in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B* in Hexamethylphsophorsäuretriamid, oder in Dimethylformamid
durchgeführt. Man kann aber auch die freie Carbonsäure
der allgemeinen Formel I zuerst durch Umsetzen mit einer anorganischen
Base in das entsprechende Salz überführen und dann dieses» Salz mit einem Alkylhalogenid behandeln.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit geeigneten
Säuren in physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung können anorganische Säuren, wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure,
oder Zimtsäure, Alkylsulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure,
Arylsulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Aminosäuren, wie
Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, JS-
-Acetyl-glutaminsäure u-sw·*· verwendet werden.
Zur Sal.zbildung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in
Methanol,gelöst und dann mit der entsprechenden Säure bis zum Erreichen eines schwach sauren pH-Wertes (etwa 6) ver-
809832/1 U8
setzt. Das gewünschte Salz kristallisiert entweder unmittelbar aus der Lösung oder kann durch die Zugabe von einem mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. von Äther gefällt werden.
Die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R = OH) können auch in Metallsalze, z.B. in Alkalimetall-,
wie Hatrium oder Kaliumsalze oder in Erdalkalimetallsalze in
der üblichen Weise übergeführt werden.
Hach dem erfindungsgemässen Verfahren können die
Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise, in hohen Ausbeuten und in hohem Reinheitsgrad hergestellt
werden. Das Verfahren kann auch vorteilhaft zur Herstellung von neuen, bisher nicht beschriebenen, pharmakalogisch aktiven,
und zwar blutdrucksenkend und blutgefässerweiternd wirkenden jIndolochinolizinderivaten angewendet werden. Von den
erfindungsgemäss herstellbaren Indolochinolizinderivaten "der
allgemeinen Formel I waren bisher nur die cis-und trans-For-
Il
men von l-Athyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-1, 2,3,4,6,7,12,12boctahydroindolor2,3-a]chinoliziri
(Formel I, R - Methoxy, R = Äthyl) bekannt, die Herstellung der übrigen bisher unbekannten
Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I können an der Stelle von R eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy gruppe mit 2 bis- 18 Kohlenstoffatomen,
z.B. eine Athoxy-. Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-,
Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Decyloxy-,
Undecyloxy-, Getyloxy- i*e*. Gruppe und wenn R keine
Äthylgruppe ist, auch eine Methoxygruppe enthalten. R
kann in diesen Verbindungen eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-,
809882/1 U8
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert .-Butyl-,-ttswT
Gruppe sein. Als besonders vorteilhaft haben sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel erwiesen, welche an der
Stelle von R eine Methoxy-, Isopropoxy-, see.-Butoxy-, tert.-Butoxy- oder n-Octyloxygruppe und an der Stelle von
R eine η-Butyl- oder (falls R keine Methoxygruppe ist)
eine Athylgruppe enthalten. Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen, welche an der Stelle von R eine sec-
-Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe, an der Stelle von R ei-
n
ne Athylgruppe enthalten und in welchen das Wasserstoffatom
ne Athylgruppe enthalten und in welchen das Wasserstoffatom
in der 12b-Stellung in cis-Stellung steht.
Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden nach den üblichen Methoden geprüft und mit
der bekannten Verbindung Vincamin verglichen. Die Untersuchungen wurden an mit Pentobarbital narkotisierten Hunden
vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmassen wurde an der Arteria femoralis gemessen, auf die Durchblutung des Gehirns
wurde aus den Messwerten der Durchblutung der Arteria caroti3 interna geschlossen. Der Aderwiderstand wurde aus den
entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung errechnet...
Die zu untersuchenden Substanzen wurden in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. In der
folgenden Tabelle^ sind die Durchschnittswerte der an 6 Tie- . ren gemessenen und auf deren Zustand vor der Applikation bezogenen
Werte zusammengestellt.
609882/1 U8
Durchschnittswerte der bei der Applikation von 1 mg/kg (i.v.)
auftretenden Veränderungen
| Substanz | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| A | +24 | -2,4 | +31 | -0,9 | -50 | +57 |
| B | +53 | -2,8 | + 4 | -3,5 | -81 | +38 |
| C | +47 | -1,1 | +48 | -0,5 | -52 | +66 |
| D | +28 | -2,3 | + 2 | -1,9 | -37 | +12 |
| E | + 4 | -0,4 | 0 | 0 | 0 | - 2 |
| j? | +22 | -1,9 | +24 | -0,8 | -20 | + 6 |
| G | +48 | -3,7 | +18 | -1,6 | -31 | +21 |
| H | +48 | -2,2 | +45 | -1,4 | -21 | +45 |
| I | +60 | -3,1 | +17 | -1,1 | -29 | +16 |
| J | +45 | -1,9 | +40 | -1,2 | -21 | +23 |
| K | + 6 | -2,1 | + 1 | -0,5 | _ j. | 0 |
| L | + 3 | -2,1 | + 5 | -0,6 | -12 | 0 |
| Vincamin | +19 | -1,5 | +0,9 | -0,4 | -19 | -17 |
In der Kopfleiste der Tabelle bedeuten:
1: Durchblutung der Gliedmassen (ml/min),
2: Kreislaufwiderstand in den Gliedmassen ((Hgjra/ml.min)
3: Durchblutung des Gehirns (ml/min),
4: Kreislaufwiderstand des Gehirns (jHg^mm/ml«>min)
5: Blutdruck (jHgfiim)
6: Puls (min" ).
Den Buchstabensymbolen entsprechen folgende Verbindungen:
A: 1 OC-Athyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bot-
-octahydroindolo[2,3-a}chinolizin und 1 «-Äthyl-1-(me thoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-
£2,3-a]chinolizin (Isomergemisch). B: 1 OC-Athyl-l-(methoxycarbonyX-äthyl)-l,2f3,4,6,7,12t12bCy-
-octahydroindoloj^^-ajchinolizin.
0.: 1 (X-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b^·
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
609882/1U8
D: 1 CX-Athyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bO<-octahydroindoloj^^-ajchinolizin.
B: 1 0.-Athyl-l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bo<-octahydroindolof^^-ajchinolizin.
F: 1 o< -Athyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12-.
12bC* -octahydroindolo^^-ajchinolizin.
G: 1 OC-Athyl-l-(isopropoxycarbonyl-ätliyl)-l,2,3,4,6,7,12-12bp>-octahydroindolof2,3-a]cliinolizin.
Il
H: 1CX -Athyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12-12b
0<-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
I: 1 (X-Athyl-l-Csec.-butoxycarbonyl-äthylj-l,2,3,4,6,7,12,-12b
p-octahydroindolo£2,3-a[lchinoliziri..
J: 1 C*-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,-12,12bO<-octahydroindoloj~2,3-aJchinolizin.
K: 1 £X-Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,-12bib-octah.ydroindolo^2,3-a]chinolizin.
• Il .
L: 1 c< -Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-ätliyi;-l,2,3,4,6,7,12,-
12b5fr -octahydroindolo^^-alchinolizin.
C
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die isomeren eis- und trans-Pormen in jedem Falle eine unterschiedliche
Wirkung zeigen. Bei Verbindungen, in denen R^ für Propoxy
oder Butoxy steht, wirken die trans-Isomeren im allgemeinen stärker auf die Durchblutung der Gliedmassen, während hinsichtlich
der Stimulierung der Gehirndurchblutung die cis- -Form günstiger ist. Bei Verbindungen, in denen R^ eine
geringere Rettenlänge aufweist, zum Beispiel für Methoxy- oder Athoxygruppe steht, ist die trans-Konfiguration auch
hinsichtlich der Gehirndurchblutung aktiver.
Aus den Ergebnissen geht hervor, dass die gefässerweiternde Wirkung der neuen Verbindungen in den meisten
609882/1
Fällen die des Vincamine bedeutend übertrifft« Besonders wirksam sind diejenigen Verbindungen, in denen R1 für
Methoxy- oder Butoxygruppe steht.
Die voraussichtliche wirksame Dosis der neuen Verbindungen
kann bei parenteraler und oraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1 mg pro kg Körpergewicht betragen.
Die Dosierung wird von Fall zu Fall von den Bedürfnissen des Kranken abhängend, und unter Berücksichtigung
sämtlicher Umstände des gegebenen Falles vom Arzt auf der Grundlage seines Fachmissens bestimmt. Die oben angegebenen
Richtwerte bedeuten keinesfalls eine Einschränkung der Erfindung, sondern haben lediglich orientierenden Charakter.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zu den
üblichen Arzneimittel präparaten formuliert werden. Die Präparate können eine oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen
Formel (i) als Racemat oder optisch aktive cis- und/oder trans-Form enthalten. Die Formulierungen werden
durch Vermischen der Wirkstoffe mit den zur Bereitung von parenteral oder enteral applizierbaren Präparaten üblichen,
nicht toxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen hergestellt. Als Trägerstoffe können zum Beispiel
Wasser, Gelatine, Lactose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie zum
Beispiel Erdnussöl, Olivenöl aew·», Gummi arabicum, Polyalkylen-
glycole, Vaseline uttw·., verwendet werden. Die Wirkstoffe werden
zu den üblichen Formul'erungen wie feste Formulierungen, zum
Beispiel runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, oder flüssigen Formulierungen (zum Beispiel wässrige oder öli
ge Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, weiche Gelatine kapseln, injizierbare Lösungen in Wasser oder Öl ttee-.) verar
beitet. (Die Menge des.festen Trägerstoffes in einer Dosier
einheit kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden und be-
eO9882/iU8
trägt vorzugsweise etwa 25 mg bis 1 g.) Die Formulierungen
können gegebenenfalls die in der Pharmazie übHohen Hilfastoffe,
zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze und Puffer zum Einstellen des
osmotischen Druckes, Geschmacks- und Geruchsstoffe enthalten. Die erfinaungsgemässen Verbindungen können in den Arzneimittelpräparaten
auch zusammen mit sonstigen pharmakologisch wirksamen Verbindungen vorliegen. Die Formulierungen werden
zweckmässig in Dosierungseinheiten bereitet, die der gewünschten Applikationsform entsprechen. Die Herstellung der Arzneimittelpräparate
geschieht in an sich bekannter Weise mittels der in der Arzneimittelherstellung bekannten Methoden, wie
zum Beispiel Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen oder Auflösen. Die Formulierungen können dann den weiteren, in der
pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen (zum Beispiel Sterilisieren) unterzogen werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert, ohne dass sie indessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe.
ti
Das innere Salz von l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl-
-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indoloC2,3-aJ chinolizin
1,00 g (2,8 mMol) l-Athyl-l^^^öjT-hexahydro-iaH-
- indolo £2,3-aJchinolizin-per chlor at wird in 10 ml Dichlormethan
auspensiert und zu der Suspension unter ständigem Rühren im Stickstoffstrom ein Gemisch aus 2 ml 2-molarer Natronlauge
und 7,5 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5-10 Minuten lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt
und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die
wasserfreie Lösung wird mit 1,2 ml Methylacrylat versetzt und
dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Andern-
6Q9882/1U8
tags wird das Reaktionsgemiach im Vakuum zur Trockne eingedampft,
der Rückstand mit 8 ml Petroläüher verrieben, filtriert
und mit Petroläther gewaschen. .Nach dem Trocknen erhält.
man 0,88 g des inneren Salzes von l-Äthyl~l-(methoxycarbu.nyl·-
-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin in
Form orangeroter Kristalle. Ausbeute: 91 %\ Schmelzpunkt:
11O0C.
Nach Umkristallisieren beträgt der Schmelzpunkt 114- -115 0C (Methanol).
Analyse für C2lIi26li202'H20 (M = 356>45)
Berechnet: C 70,76 % H 7,92 % Ii 7,86 %
gefunden-: C 70,58 % H 7,88 % N 7,59 %.
IR-Spektrum (in KBr): mw 1728 (Ester =C0) cm""1
1603 (=C=N) cm"1.
Kernreeonanzspektrum (in Deuterochloroform): t = 2,3-3,5 (m, 5H, aromat. H);
T= 6,44 (s, 3H, -OCH.);
1T= 9,17 (t, 3H, -CH3).
1T= 9,17 (t, 3H, -CH3).
UV-Spektrum (Methanol): _ : 242 mn, log = 4,0086;
max.
253 nm, log = 3,9013; 361 nm, log = 4,3443.
l-Äthyl-l-(methoxycarbonyl-äthylj-l,2t3,4,6t7,12a2b-
-oct ahydroindolo £2.3-a3 chinolizin
300 mg des inneren Salzes von l-Athyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolof2,3-a3chinolizin
werden in 30 ml Methanol gelöst und der Lösung bei O0C unter
ständigem Rühren 200 mg Natriumborhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird noch 45 Minuten lang nachgerührt, dann wird der
überschuss des Natriumborhydrides mit Eisessig zersetzt und
809882/ 1 1 48
das Methanol im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 30 ml
Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 5 $~iger Natriumcarbonat
lösung auf 0 eingestellt und die Lösung dann mit Dichlormethan
extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert. Man erhält 0,27 g eines hellen Öles, welches mittels präparativer SchichtChromatographie aufgearbeitet
wird. Als Adsorbens wird Merck Kieselgel als Fliessmittel ein Gemisch aus Benzol und Methanol im Ver
hältnis 14:2 verwendet. Eluiert wird mit Äther.
Die die Komponente mit dem grösseren R^-Wert enthaltende
ätherische Lösung wird eingedampft. Auf diese Weise werden 0,072 g trans-Isomer erhalten, das bei 150-152 0C
schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): mav 1710 (ester =C0) cm"1.
IR-Spektrum (in KBr): mav 1710 (ester =C0) cm"1.
Durch Eindampfen der ätherischen Lösung, die die Kom
ponente mit dem kleineren Rf-Wert enthält, werden 0,122 g
cis-Isomer erhalten, das bei 139-141 0C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): ma_ 1725 (Ester =C0) cm
-j
Analyse für C21H28N2O2 (M = 340,4.5). ■
Berechnet: C 74,58 % H 8,29 % N 8,23 % ■
gefunden: C 74,18 % H 8,37 % N 8,16 % (trans-Isomer)
C 74,17 % H 8,43 % N 8,26 % (cis-Isomer).
trans-Isomer: 3320 cm""1 (indol -NH); 1708 cm" (=C=0).
cis-Isomer: 3400 cm"1 (indol -NH); 1732 cm"1 (=0=0).
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform):
trans-Isomer: T = 1,15 (IH, Indol -NH),
TT= 2,42-2,95 (4H, aromat. H),
T = 6,23 (3H, OH3O-),
X= 9,33 (3H, Alkyl -CH3);
609882 /IUS
eis--Vfsomtii-: "t :',2l (ill, indol -Nil),
T :\4b j ,υγ (411, arom. H),
'X (>.,Af\ (3H, OH3O-),
T- 8,85 (3H, Alkyl -
)-l. 2. 3.4,6, 7,12,12b-
ZHPJjäfel'i L? J MpJ- ο. .C2»3--al ohinol iz in
147 g des inneren Salzes von l-Athyl-l-)methoxycarbonyl-
-äthyl)-l,?,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3~a]chinolizin werden
in Ib ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 mg PaI-IrVJ
j umk.oh'J.o hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird von
der uni>:^i.-.ätti^t:e.n Verbindung innerhalb von 20 Minuten aufgen><iüA:-sk. linn Il.ic.Kiion^gerainoh
wird auf die im Beispiel 2 bedch.7.
i.eb»:ue Weiiu·» aiifgearbeitet. Man erhält ein Isomerengeraisch,
de.of-.eii i-hy^i kf-il i ^ot.iti Konstanten und Ausbeute den Angaben in
Be i sij i ö 1 2 e η t öpr e ehe η.
Jjüifjpi-öi 4
J „-jAtijj L -1 ( Bee«-but oxy carbonyl -äthy 1 )-l, 2 τ 3,4 ? 6,, 7_^
* Jirt/-'d--;v.vV^°;i'- ?β-, J ad όΐο [.2,3 -al chinolizinium-perchlorat
A'iP 'i,00 a (0y5 iriMoL) l-Athyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-
- j. '!-i ir., ί"! u| .-',3 ajchinol i2;.in—perc?ilorat wird auf die im J3ei··-
üpieJ. 1 buöchriwboiie Weise die Base freigesetzt und zu deren
■iiit 40 ittl Di'-i'lotüiellian bereiteten Lösung zuerst 1 ml tei-t.~
■-ButanoLj, dann 'i,0 al ßec.-Butylacrylät gegeben. Daa Ileaktions
^einirich wJ'd unter Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur 5 Tage
lang stehen ,</«.l aiswen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdtisti LLiert, der Rückstand in 20 ml Äther gelöst, die Lö~
aung mit Pec-ohlorüaure auf pH 6 eingestellt und der Äther von
dem tsioh aaescheidenden 'Öl abdekantiert. Der ölige Rückstand
wird au« ^O άΙ lMopropanol kristallisiert.· Man erhält 3,4 g
609882/1U8 **0 original
(H J. %) ririr obfUi go π ami te η Verbj.i-j.mg, die bei 148-Ί5Ο 0O
sohmi I it«
ΙΚ--οροκΐ. L-in; (in KBi): "325O (-NH ), i.?iü (ebter -GO),
1620, 1530 C=C=N) cm"1.
Il
izAt^ZJ·:- 1-Λ sec.. -butoxycarbonyl-äthy 1 )-l. 2,3,4, 6,7, -12,12b-octahydroindolofc2
3-a]lchinolizin sowie dessen cisiind trans-lsomer
1,00 g (2,1 mMol) l-Athyl-l-Csec.-butoxycarbonyl-
-äthy 1 )-l, i', 3,4, 6, 7-"hexahydro-12H-indolo [2,3-a]chinoliziniiun-
-perchlorat wird in 30 ml Methanol und in Gegenwart von 1,0 g
Palladiumkohle hydriert. Nach etwa 20 Minuten ist die Wasserst off auf η ahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, das
Methanol im Vakuum abdestiliiert, der Rückstand mit 5 %-iger
NatriumcarbonatJö3ung behandelt und dann mit Dichlormethan
extrahiert. Der JDichlo-rmethant-xtrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann das Dichlormethan abdestilliert. Das
11
zurückbleibende OI wird aus 10 mi Äther kristallisiert. Man
erhält 0,?c> g des cis-Isoneren, das bei 142-144 °ü schmilzt
(Isopropannl),
IR-Spektrum (in KBr): 3300 (-NH-), 2760, 2700 (BonLmann-Banden),
1698 (Ester =00) cm"1
hexahydro~12H«" indolo C2<3-a.1chinolizin-perchlorat
Aus 3,00 g (8,5 mMol) l-Athyl-l,2,3,4,6,7~hexahydro-
-12H~indolo[2,3-a]chinolizinium-perchlorat wird auf die im
Beispiel 1 beschriebene Weise die Base freigesetzt und zu deren mit 40 ml Dichlormethan bereiteten Lösung werden 1 ml
tert.-Butanei und 3 ml tert .--Butylacrylat gegeben* Das Reaktion
agemi sch wird unter Argonatmosphäre 4 Tage lang stehen
60.9882/1 HO
BAD ORIGINAL
wi fcl dan Loeu.iiKf-.miutel im 'Vakuum abdestilliert,
dot1 Rückstand in ?0 ml füüpropatio L gelöst und der pH-Wert der
Loi-rnng mit /0 % i^er 1'erchLoreäure auf 6 eingestellt. Die ausgofaUetien
Kristalle worden abfilfriert. Man erhält 2,7 g
(66,5 %) l-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7- -hüxahydro-l2H-indolo\2,3-a3chinolizin-perchlorat, das nach
Umkristallisieren aus Isopropanol bei 194-195 0C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3360 (-NH-), 1710 (Ester -CO),
1618, 1525 (=0=N) cm"1.
l-Athyl-l-(tert .-butox.ycarbonyl-äthyl)-l, 2,3,4,6^,-12Tl^b-octahydroindulo^^-alchinolizin sowie dessen ci3- und
trans-Isoiiier
2,00 g (4,2 mMol) l-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-
-äthyl)-l,2J3,4j6,7-hexahydro-12H-indolot2,3-a3chinolizin-
-perchlorat werden in 80 ml Methanol in Gegenwart von 3,0 g
Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge
(etwa 1 h) wird der Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit
5 %-igev Natriumcarbonatlösung behandelt und dann mit Dichlormethan
extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Öl aus 10 ml Isopropanol kristallisiert. Man erhält
1,0 g des cis-Isomeren der obigen Verbindung, welches bei
190-191 0C schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3380 (-NH-), 2780, 2720 (Bohlmann-Banden).
1708 (Ester =C0) cm" .
Die Mutterlauge wird mit präparativer SchichtChromatographie
aufgearbeitet, wobei als Adsorbens Kieselgel ^254+366
und als Plieaamittel ein im Verhältris 14:3 bereitetes Gemisch
von Benzol und Methanol und zum Eluieren Aceton Verwendung findet.
Der Bf-Wert des trans-Isomeren ist grosser als der de3
6.09882/1 US
n. Auf diese Weise erhält man weitere 0>03 g eis-
-Isomer (doneien Geaamtausbeute damit 1,03 g, d.h. (S % beträgt) und 0,1 g (6,3 %) tr an«-· Isomer. Der Schmelzpunkt den
letzteren liegt nach Umkristallisieren aue [sopro.-a:v.»l bei
121-122 0C.
IR-Spektrum (in KBr): 3320 (-NH-), 2780, 2720 (Bohlmann-Banden),
1695 (Ester =00) cm""1.
1 (X -Äthyl-l-fhydroxycarbonyl-äthyl)-!.2,3,4,6,7,12,-
12bOCoctahyd.roind0I0C2,3-a3chinolizin und lCX-Ath,yl-l-(hydroxycarbonyl·-äthy.l)~l,2,3,4,6,7^12,12b|fr-octahydroindαlQΓ?.3~a'1-chinolizin Bowie deren Gemisch.
I«
6,00 g des ois-trana-IaomergemisoheB von 1-Atayl-1-
-(meth.oxycarbonyl--äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro5ndolof2,3-a3chinolizin
(Herstellung: Beispiel 2) werden in 30 ml 95 %-igem Äthanol zusammen mit 1,5 g festem liatriur«h>droxy^-
eine Stunde lang gekocht. Das Lösungsmittel wird im '/akuuxu
abdestilJiert, der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und der
pH-Wert der Lösung mit wässriger Essigsäure auf 6 o.ia^este Lit,
Da;3 ausgeschiodene Produkt wird abfiltriert und zutvrr.fc xait
Wasaer, dann mii; Methanol gewaschen. Man erhält b,A ff (9"i %)
Jes Isomergemiaehes der obigen Verbindung.
8,00 g dieses Isomergemisches werden kochend u; ι:"··ί rot
Dimethylformamid gelöst. Beim Abkühlen scheiden sich 3,8
(47,5 %) der reinen trans-Carbonsäure aus, die bei 14ü-lr>
schmilzt.
>0 (J
Die Mutterlauge wird, mit 12 ml Wasser-veraetit. Α,ιί"
diese Weise werden.2,8 g (35' %) reine cis-Oarbonsäure h-tgestellt.
Pp. 249»25O°O.
Θ09882/ 1 1 48
BAD ORIGINAL
Beinpjcl 1J
hvA^Uii \<
> Jo L·-, j>-a]oluuol lain jU'taijj ^j
a) Zu 2,00 (3mMol) JiX-Aohyl-l-(hydroxycarboiiyl-äthyl)-
-1, 2, 3,4, 6,7,J ?»12bfh-ootahydroindolo[2,3-aJchinülizin werden
unter Ki α kühlung 4 ml Thionylchlorid gegeben, und das ''Gemisch
wird boi O 0O 30 Minuten lang gerührt. Der Thionylohlorid-Überschuss
wird durch Wacjchen mit absolutem Äther und. wiederholtes
Dekantieren entff.-rnt, das zurückbleibende Säurechlorid (IR-
-Spektrum in KBr: 1780 cm"1, Säurechlorid -CO) mit 5 ml sec-
-Butanol verimlyA. -und dan Gemisch bei 0 0C eine Stunuo lang
Kerührt. i);iü wib'x Jdc: ta oalzoaure Salz den Enters wird mit abtl
ßolutom Athi.'r aui?··.» Γα! Ir. und durch wiederholtes Dekantieren
gereinigt* Dan orhul r«>ne Salz wird in Wasser gwlö'iüt., die lönung
mit Κοη::ι>πΙ rii-rt oi wässriger Ammoniak Ib" :su η £>; alkali ;joh gemacht und dann mit DiohJormethan extrahiert. Dia organische
Phase wird übur Magnep.iumpulfat getrocknet, duti organische Loaungaiülttcl
abdc-ül. Ll J iert. und das erhaltene Öl aus Jsopropa-
nol krlMtalliuiot-t. Man erhält 1,00 g (42 %) des obigen Produktes,
daFJ bei 9G--99 °0 schmilzt und. in seinen physikalischen
Kennworten mit dem Produkt gemäss Beispiel 5 überein- ·.
stimmt.
b) 1,63 g (5 EiMoI) 1 (X -Athyl-l-carboxyäthyl-1,2,3,-4,5,7,12,1Pb/^
-()ctaJiydroindo.loj[2,3~a3chinolizin werden unter
leichtem Erwärmen in 12,5 ml Hexamethylphosphor säure amid gelöflt.
Zu dor Löiumg werden 0,80 g wasserfreies Kaliumcarbonat
und 3,24 g (ί'2,3 mMol) öec.-Butylbromid gegeben. Das Reaktionßgemitjch
wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt, danach in 100 ml Wasser gegossen und mit Äther mehr-
Il
mais extrahievt. Die vereinigten Atherphasen werden mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und. die als Rückstand erhal-
60988 2/ T US BAD
f.'.iU wicd _duroh Üugabe von abs. A ι her ausgefällt, abr\L
K r U. r< ι, uiit Atfe-l>
gewaschen und 1ri einem Aceton-Wasaer-
-Oc-.'='iiu-ii (ij.i) gälf.Ht. Dio Loiang wird mit konzentriertem
Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan eKtrahiert»
Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das organische
Lösungsmittel abdestilliert und da3 als Destillationsrückstand
erhaltene Öl aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 1,4 g (45 %) der obigen Verbindung, die bei 96-98 0G
schmilzt.
IR-Spektrum (in KBr): 3310 (-NH-), 2800, 2750 (Bohlmann-Sanden),
1710 (-GOpiPr) cm"1.
A, £1. 'A\hxl..i 1".Ql-QPt yloxycarbonyl-ä bhyl )-l, 2 ? 3,4,6,7 y -
ΙΖΛ 2bp>. -pe χ ahyd.ro i.ndülo £2»3-alchinoliz in
Zu 4,0 ώΐ HiXt 0 0C gekühltes Thionylchlorid werden
unte/ Riihrc-.il 2,oü g (0,61 iuftiol) des gemäss Beispiel 8 hergestelltem
L O<~Aihyl"l-(hydro£ycarbonyl-äthyl)"l,2,3,4»6,7,12,-12bp-ootdhyciru"indolof2i3-*a3chinolizins
gegeben. Nach Beendigung der Z-ugabe wird das Gemisch noch eine Stunde lang nachgerührt»
bat Überschuos des Thionylchiοrides wird durch wie-
11
derholiea Wu3oh»n mit absolutem Äther und Dekantieren entfernt
- Zu dem zurückbleibenden Säurechlorid (IR-Spektrum in
KBr: 1780 cm 1J Saurechlorid =C0) werden 5 ml n-Octylalkohol
gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 0O 90 Minuten lang
gerührt, dami das gebildete salzsaure Salz des Octylesters
mit absolutem Äther ausgefällt und durch mehrfaches Dekantieren
mit Äther gereinigt. Das Salz wird in Wasser gelöst, die
!lösung aiit koxiz. Ammoniak alkalisch gemacht und dann mit Dichlormethati
extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels präparativer SchichtChromatographie
gereinigt (Adsorbens Eieselgel ^254+366» Fu6081111*1561
Benzol/AGhaiiol 14:3, Eluieren mit Äther). Nach dem Bluieren
609882/1 U8
tenen !.,(·() β ;;>Φ;ιΙ;,·:«η» aus b ml lsopropanol umkristallisiert.
Man hiI^Ii j ,-H) ·,, (hM,5 %) der obigen Verbindung, deren
SoliMicj Ivjpur.i-. i. τ.U <l·--! ^läon Punkt a) hergestellten Produkt
Uberein.st Ik^ t *
tt
A .C*;-Äthyl-1- (isopropoxycarbonyl-äthyl)~1.2.3.4. 6,-
A .C*;-Äthyl-1- (isopropoxycarbonyl-äthyl)~1.2.3.4. 6,-
7<12,12bc^-octahvdroindolor2t3-a3chinolizin
3»00 g (0,92 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten
1 OC-Äthyl-l-Chydroxyoarbonyl-äthyl)-!,2,3,4,6,7,12t12b(b-,'-j
3"ä,Johinolizins werden mit Thionylchlorid
zum Säurt··-hls.:/id umgesetzt. Zu diesem werden unter Rühren
und Kuhlen i*0 ml Iaopropanol gegebene Das Reakti-one^omisch
wird bei 0 0 ein·. Stunde lang gerührt. Die sofort bir;ginnende
Salζabscheidung wird durch Zugabe von absolutem Äther vollständig
gw.''iat!.bt, Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther
gewaschen. Das erhaltene Salz wird in einem im Verhältnis 1:3 bereiteten Aceton-Wasser-Gemisch gelöst. Die Lb'eung wird mit
konzentrierter wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht.,
das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,7 g (53 %) der obigen Verbindung, die nach Umkristallisieren
aus Ißopropanol bei 163-165 0C schmilzt.
IR-Spektruai (in KBi-): 3400 (-NH-), 1720 (-CO2-IPr.) cm"1.
1 £1.. A1^y1"1 -(isopropoxyoarbon.vl-äthyl)-l, f 2, 3,4,6,7,-12,12b 0-θαt
ahydroindolo [2 .3-aJ chinolizin
Aue 3,00 g (0,92 mMol) des gemäss Beispiel 8 hergestellten
1 <X -Atnylrl-Oliydroxycarbonyl-athyl)-!^,^^^,?,-12,12b
fo-octahydroindolo[2,3-ajjchinolizin wird auf die im
Beispiel 10 beschriebene Weise das .Säurechlorid gebildet, unter Eiskühlung mit 20 ml Isopropanol vers3tzt und das Gemisch
bei 0 0C eine Stunde lang stehen gelassen. Das salz-
609882/1 148 BAO ORIGINAL
der Sühn tanvi mit dein ^riidsten R^ -Wert werden 1,2 g (44 %)
tu-ϊΜ oli;'"ji riMd-fli-Le.M erhai i-oa, wt; K-hea chr-oinatogr aphis ch einheit
1 i<.-.hcii i CA Ai-hyl i (n i.".iLvyi(..xycafbonyl-äthyl)-l,2,3,4,~
6,7,12,l^bji» ~occahydro-indolo(2,3'-a)chinolizin ist,
TR-Spektrum (in KBr): 3320 (-NH-), 2720, 2690 (Bohlmann-Banden),
1710 (Ester =C0) cm"1.
1 C* -Äthyl-1-(n-octylox.ycarbony 1-äthyl-l.2^3,4.6.7T-12,12b I^ -octahydro-i
Es wird auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 2,0 g
1 (X-Athyl~l-(hydroxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bp -octahydro-ittdoloj^^-ajchinolizin
eingesetzt wird. Ausbeute: 1»32 g (49 %) chromatographisch einheitliches 1 OC -Athyl-1-
-(n-octyloxycarbonyl~äthyl)-l,2,3,4,6,7,12,12b oc -octahydro-
-indolo (2,3-S)ChInOIiZIn in Form eines Öles.
IR-Spektrum (in KBr): 3350 (-IiH-), 2720 (Bohlmann-Banden),
1720 (Ester ■ =C0) era"1.
Beispiel 14 ' '
1-n-ButyI-!-(methoxycarbonyl-äthyl)-l,2.354,6,7-
-hexahydro■-12H-indoloC2,3-a3chinolizinium-perchlorat
5,0 g (13,3 mMol) l-n-Butyl-l,2,3,4,6,7~hexahydro-
-12H-indolo[[2,3-aJchinolizinium-perchlorat werden in 50 ml
Dichlormethan suspendiert und zu der Suspension unter ständigem
Rühren in Argonatmosphäre 10 ml 2 η Natronlauge und 40 ml destilliertes Wasser zufliessen gelassen. Das Gemisch
wird Aoch 10-15 Minuten lang nachgerührt, dann die sich abscheidende organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und zu dem Piltrat, welches das 1-n-Butyl-l,2,3,4,6,7-bexahydro-
6 0 9 8 8 2 / 1 U 8 ^0 original
-l;jII 1nn.)|ii{;.', j rtlohjuoi lain enthält, werden 5,0 ml (55,3
I'iMoL) rriur-h d«i,L.iJli.ii-te!3 Methylar.ry Ut Rege ben. Die schnell
x-ot werckiiiil« LötiUiu·: wird mit Ar^-ui gHbätti^t und bßi Zimmerteruperatur
zwei Tage lang 3tehen gelassen. Nach dieser Z*;it ist der Ausgangsstoff auch Chromatograph!ach nicht mehr nachweisbar.
Die Lösung wird bei einer maximalen Badtemperatur von 50 C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird
in Methanol gelöst und die Lösung mit 70 %-iger Perchlorsäure
auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur stehen gelassen, 5,05 g einer gelben kristallinen Substanz
scheiden sich aus. Das Salz wird aus Methanol umkristalliaiert. Man erhält 4,60 g (74,2 %) "der obigen Verbindung, die
bei 184-185 °0 schmilzt.
Analyse für G23H31N2ClO6 (M = 466,95):
Analyse für G23H31N2ClO6 (M = 466,95):
Berechnet: 0 59,15 % H 6,94 % N 6,00 %
gefunden: C 59,15 % H o,85 % N 6>42 %.
IR -Spektrum (in KBr): 3300 (indol -NH), 1728 (-C--0),
1625 (-C-N=) cm"1.
lt>c^n-Butyl--l-(methoxycarbonyl-äth,vl) -1,2,3,4,6,7,-12,12b
(X -octahydro-indolof.^, 3-a3chinoli2,in (cis-lBomer)
und. 1 ftf -Butyl~ 1-(methoxyoarbony 1-äthy 1 )-l,2,3,4,6,12,12bft --octaliydro-indolo^^-ajchinolizin (trans-Isomer)
2,60 g (5,57 mMol) l-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)·
-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-indoloj]]2,3-aJchinolizinium-ptirchlorat
werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 0 0C gekühlt
und unter ständigem Rühren in kleineren Portionen mit 1,30 g (34,3 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Beendigung
der Zaga.be wird das Gemisch noch eine Stunde lang nachgerührt
und dann der pH-Wert mit 5 η Salzsäure auf 3 eingestellt. Die Suspension wird im Vakuum auf 15 ml eingeengt, der Rückstand
609882/1 U8 BAD ORIGINAL
mit 200 ml destilliertem Wasser verdünnt und mit 50 ml Di-- '
chloräthan extrahiert. Oi9 organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrockneτ und dann eingedampft. Das zurückbleibende
öl wird aus Itei-hanol kristallisiert. Man erhalt
1»45 g (70 %) des Isomerengemisches.
Dieses iBumerarigemibch wird in Methanol gelöst und
die Lösung mit 70 *-.iger Perchlorsäure versetzt. 1,55 g des
Perchlorates werden erhalten. Dia Perchlorate der Isomeren werden durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol voneinander
getrennt. Man erhält 0,90 g des Über einen grösseren
Rf-Wert verfugenden trans-Isomeren, das bei 213-214 0C
schmilzt.
Analyse fUr O23H33N2ClO4 (M = 436,96):
Analyse fUr O23H33N2ClO4 (M = 436,96):
Berechnet: C 63,21 % H 7,61 % Ii 6,41 %
gefunden: C 63,17 % H 7,58 % N 6,86 %.
IR-Spektrum (in KBr): 3390 (indol -NH), 1738 (=0=0) cm""1.
Ferner 0,25 g des über einen geringeren.Rf-Wert verfugenden
cis-Iaomeren, dessen Schmelzpunkt bei 206-208 0G liegt.
Analyse fUr C23H33N2ClO4 (M = 436,96):
Berechnet: C 63,21 % H 7,61 % N 6,41 % gefunden: C 63,02 % H 7,47 % N 6,70 %.
IR-Spektrum (in KBr): 3385 (indol -NH), 1730 (=C=0) cm""1.
l-Athyl-l-tethoxyoarbonyl-äthyl )-l .2.3.4.6.7-hexa-
(inneres Salz)
10 g (28,4 mMol) l-Athyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-
-indolot2,3-a]chinolizin-perchlorat werden in 100 ml Dichlormethan
suspendiert und zu der Suspension 75 ml destilliertes Wasser und 20 ml 2 η Natronlauge gegeben. Die Mischung wird
in einem SchUtteltriohter 10 Minuten lang geschüttelt und
dann in ihre Phasen aufgetrennt. Die wässrige Phase wird noch
609882/1U 8 BAD ORIGINAL
einmal mit >0 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und diese
Waschflüssigkeit mit der abgetrennten Dichlormethanphase
vereinigt, M« iJichlormethan-Lösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und nach dem Abfiltrieren des Trockenmittels mit 10 ml frisch destilliertem Acrylsäureäthylester
versetzt. Das Gemisch wird gründlich gerührt. Dann wird
zwecks Entfernung der Luft ein Stickstoffstrom hindurchgeleitet.
Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Lösungmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende
dunkle Öl aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 8*30 g (79,1 %) des inneren Salzes von l-Athyl-l-(äthoxycarbonyl-äthyl
)-l, 2,3,4,6,7-hexahydro- indolo [2,3-a]chinolizin
in Form orangeroter Kristalle, die bei 90-92 0G schmelzen
.
Analyse for G22H30Ii2O3 (M = 370,48) Berechnet! C 71,32 % H 8,16 % N 7,56 % gefunden: C 71,57 % H 8,18 % N 7il8 %.
Analyse for G22H30Ii2O3 (M = 370,48) Berechnet! C 71,32 % H 8,16 % N 7,56 % gefunden: C 71,57 % H 8,18 % N 7il8 %.
IR-Spektrdfia (ia KBr): 1728 (=C=0), 1610 (=0=N=) cm"3"
m (in Deuterochloroform):
T- 2,28 (IH, Indol -NH),
T = 2,68 (4H, arom. Wasserstoff),
Ύ -- 5,95 (2H, Ester -CH2-),
T- 9,20 (3H, Alkyl -CH3).
1 C* "Athyl-l-(äthox.ycarbonyl-äthyl)-lt2,3.4,6.7.12
12b CX-octahtydro~indolof2,3-a1chinolizin (cia-Iaomer) und
-00tahydro-indoloC2y3~alchinolizin (trana-lBomer)
7,20 g (19,5 mMol) des inneren Salzes von 1-Athyl-
-1-Cäthoxycar bonyl-äthyl )-l ,2,3,4,6,7-hexahydro-indoloC2,3-aJ
609882/1148
chluoliziü rtferdtjxi in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension
wird auf ü °0 gekühlt und in kleineren Portionen mit
2,50 g (tb,2 liiMol) Natriamborirydrid versetzt. Nach Beendigung
der Zugabe wird die Löaang noch eine Stunde lang bei 0 °G gerührt,
da_'iu üiit t>
η Salzsäure ihr pH-Wert auf 3 eingestellt und das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft. Der Rückstand
wird in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension unter Kühlung mit 40 %-iger wässriger Natronlauge auf 10 eingestellt.
Das Gemisch wird dreimal mit Dichloräthan (50, 30 und 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung nach Abftitrieren
des Trockenmittels im Vakuum eingedampft. Das zu-
11
rückbleibende ölige Produkt wird mit Äthanol verrieben. Man
erhält 5,10 g (74,2 %) des Isomergemisches in Form weisser
Kristalle. Das Isomergemisch wird aus dem zehnfachen Volumen
Äthanol fraktioniert kristallisiert. Auf diese Weise erhält
man
3,20 g (46;4 %) ass trana-Isomeren, das beim 13O-132°C schmilzt,
und
0,90 g (13,1 %) o.es eis-Isomeren, das bei 114-H5°C schmilzt.
Analyse für ^2Η3ϋΝ2°2 (
Berechnet:
gefunden (trans-Idomer):
(eis-Isomer): IR-Spefctrum (in KBr):
trans-Isoiiier: 3380 (indol -NH), 1725 (=C=0) cm" ;
cis-Isomer: 3430 (indol -NH), 1738 (=C=0) cm"
Kernresonanzspektrum (in Deuterochloroform): cis-Isomer: T=-- 2,15 (IH, Indol -NH),
ΊΓ = 2,45-3,00 (4H, arom. Wasserstoff),
TT= 5,86 (2H, Ester -CH2-),
T = 9,35 (3H, Alkyl -CHj. trans-Isomer T = 1,12 (IH, Indol -NH;,
T^- 2,40-3,05 (4H, arom. Wasserstoff),
T = 5,78 (2H, Ester -CH2-),
T= 9,32 (3H, Alkyl -CH3).
609882/1148
BADORfGiNAL
| = | 354 | ,48) | H | 8, | 53 % | N | 7 | ,90 % |
| C | 74, | 54 % | H | 8, | 80 % | N | 7 | ,84 % |
| C | 74, | 76 % | H | 8, | 58 % | N | 8 | ,12 %. |
| C | 74, | 80 % | ||||||
Claims (2)
- ^ Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-l-( |b-alk-oxycarbonil-äthyl)-l,2,3,4,6,7,12f12b-octahydroindolo[2,3-a3-chinolizine der allgemeinen Formel/i/worin R für eine -Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mitρ
1 bis 18 Kohleüstroffatomen und R für eine Alky!.gruppe mit 1 t'ia 6 Kohloiiötuffatome stehen und das durch eine Weilenlinie gebundene Wasserstoffatom in eis- oder trans-Stellung zünderAlkylgruppö R stehen kann^ sowie von Salzen, optischen Antipoden und reinen eis- oder trans-Formen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l~Alkyl-2,3$4»6,7jl2-hexa-der allgemeinen Formel/II/worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis .& Kohlenstoffatomen steht, oder ein Säureadditionssalz davon mit einem Acryl säureester der allgemeinen FormelG
HGH = CH/III/609882/1 U8worin R für eine Alkoxygruppe steht, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel/IT/2 3
worm R und R"^ die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säure additionasalz davon reduziert, den erhaltenden Ester gewUnschtenfalls zu der entsprechenden an der Stelle von R1 eine Hydroxylgruppe enthaltenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert und/oder in eine andere an1 3der Stelle von R die Alkoxygruppe R-^ enthaltenden Alkylester der allgemeinen Formel I überführt und gewünachtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säur β add it ions s al ζ oder quaternäres Salz oder in Fall von freien Carbonsäuren in ein Metallsalz überführt, wobei man gewünschtenfalIs ein razemisches Zwischenprodukt oder Endprodukt der Synthese in die optischen Antipoden zerlegt und gegebenenfalls die weiteren Reaktionssehritte mit optisch aktiven Verbindungen durchführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II in der Form eines Säur^additionssalzes als Ausgangsstoff verwendet, dieses Salz in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Base behandelt und die so freigesetzte· Base der allgemeinen Formel ΙΪ unmittelbar mit dem Acrylsäureester der allgemeinen Formel III umsetzt.S09882/1148-M.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen halogenierten Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormothan al3 inertertes lösungsmittel und wässrige Natriumhydroxydlösung als Base verwendet.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem komplexen Metallhydrid besonders mit Natriumborhydrid reduziert.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die eis- und trans-Formen eines als cis-trans- -Isomerengemisch erhaltenen Produkts durch fraktionierte Kristallisation oder durch preparative DünnschichtChromatographie voneinander trennt.7 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den durch die Reduktion der Verbindung der all gemeinen Formel IV erhaltenen Ester in alkalischem Medium zur entsprechenden freien Carbonsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base verestert.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit Thionylchlorid umsetzt und das erhaltene Säurechlorid durch Umsetzen mit einem aliphatischen Alkohol in den entsprechenden Alkylester der allgemeinen Formel I Überführt.609882/TU810. Verfahren nach Anspruch ls dadurch gekennzeichnet, dass man den durch die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel IY erhaltenen Estei· hydrolybie^t^ die Cia- und trans-Isomeren der erhaltenen freie«! Carbonsäure der allgemeinen Pormel I durch fraktioniertes Kristallisieren von einander trennt und gewUnschtenfalls die getrennten eis- bzw. trans-Oarbonsäuren verestert.11· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch'gekennzeichnet, dass man die durch Hydrolyse in der Form eines cis- -trans-Isomerengemisches erhaltene freie Carbonsäure der allgemeinen Formel I in heissem Dimethylformamid löst, die bei dem Abkühlen auskristallisierende trans-Garbonsäure abtrennt und durch Verdünnen der Dimethylformamidlö'sung mit Wasser die cis-Oarbonsäure fällt.12. Verwendung der nach Anspruch 1 bis 11 hergestellten Verbindungen als blutdrucksenkenden oder blutgefäßerweiterndert Wirkstoff, für Arzneimittel.609882/ 1 1 4813' l-Alkyl-1,2,3,4,6,7,12, chinolizine der allgemeinen Formel-octahydroindolo[2,3-aj-worin R eine Hydroxylgruppe oder eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, oder falls R2 von der Athylgruppe verschieden ist, auch eine Methoxygruppe2
und R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und das durch eine Wellenlinie gebundene Wasserstoffatom in eis- oder trans-Stellung zu der Al-2
kylgruppe R steht, sowie die Salze, optische Antipoden und getrennte eis- oder trans-Pormen dieser Verbindungen.lA12,12b-octahydroindolo(|2,3-ajchinolizin.1£\ 1 C< -Athyl-l-(sec.-butoxycarbonyl-äthyl)-lJ2,3,4,-6,7,12,12b OC -octahydroindolop^-ajchinolizin.% . 1 CX -Athyl-l-Csec.-butoxycarbonyl—äthyl)-l,2,3,-4,6,7,12,12b /b-octahydroindolo£2,3-a3chinolizin,I^. 1-Athyl-l-(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,?,3,4 ,-6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin.1^. 1 <X-Athyl-l-'(tert.-butoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,-4,6,7,12,12b 0<-octahydroindolo[2,3-ajchinol±zin.1^. 1 A-Äthyl-l-(tert.-butoxyearbonyl-äthyl')-l,2,3,-4, 6,7,12,12b5-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin,Qi). l-Äthyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,-7,12,12b-octahydroindoloj^2,3-a.l-chinolizin.609882/114824. 1 <X-Äthyl-l-(isopropoxycarbontyl-äthyl)-l, 2,3,4, 6,7,12,12b ^-octahydroindolop^-ajchinolizln.Il2iZ. 1 o< -Athyl-l-(isopropoxycarbonyl-äthyl)~I32,3,4,-6,7,12,12b/!? -octahydroindolop-^-aJchinolizin.23· l-Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl)-l,2,3,4,6,-7,12,12b-octahydroindolot2,3-a3chinolizin.2<f. !&( -Athyl-l-in-octyloxycarbonyl-äthyl)-!,2,3,4,- 6,7,12,12bc^ -octahydroindolo^^-ajchinolizin.Il . λ2^. 1 O\ -Athyl-l-(n-octyloxycarbonyl-äthyl;-l,2,3j4,-6,7,12,12b(b>-octahydroindolo]]2,3-a3c]iinolizin.2fc. 1-n-Butyl-l- (methoxycarbonyl-äthyl)-l ,2,3,4,6,7,-12,12b-octahydroindolo[2,3-alch.inolizin.2^. 1 O< -n-Buty 1-1-(methoxycarboriyl-äthyI)-1,2,3,4,-6,7,12,12b iX-octahydroindolop^-aJ-chinolizin.2 J. 1 (X-n-Butyl-l-(methoxycarbonyl-äthyl)~l, 2,3,4, 6,7,12,12b/^ -octahydroindolo Q2,3-aJchinolizin.609882/1 U8
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE2905215A1 (de) * | 1978-02-10 | 1979-10-11 | Richter Gedeon Vegyeszet | 1,1-disubstituierte octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu -chinolizine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2931295A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-aethyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen |
| EP0050492A1 (de) * | 1980-10-17 | 1982-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | 1,1-Disubstituierte Hexahydro-indolo(2,3-a)chinolizin-Derivate und ihre Verwendung in der enantioselektiven Synthese optisch aktiver 14-Oxo-E-homoeburnan-Derivate |
| DE3222096A1 (de) * | 1981-06-12 | 1983-01-05 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T., 1103 Budapest | Optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-1-(2'-(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-aethyl)-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung von optisch aktiven beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-apovincaminsaeureestern, optisch aktive trans-apovincaminsaeureester und die letzteren enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| YU39481B (en) | 1984-12-31 |
| DK140941B (da) | 1979-12-10 |
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| YU153576A (en) | 1982-02-28 |
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| BG26535A3 (bg) | 1979-04-12 |
| SE430693B (sv) | 1983-12-05 |
| DK140941C (de) | 1980-06-30 |
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| DK281676A (de) | 1976-12-28 |
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| 8130 | Withdrawal |