DE2604350A1 - Inhalation-type anaesthetic (2,2)-difluoro-(1,3)-dioxolane derivs. - prepd. by reacting ethylene carbonate cpds. with sulphur tetrafluoride - Google Patents
Inhalation-type anaesthetic (2,2)-difluoro-(1,3)-dioxolane derivs. - prepd. by reacting ethylene carbonate cpds. with sulphur tetrafluorideInfo
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Abstract
Description
Anästhetisch wirksame halogen-substituierte Anesthetically effective halogen-substituted
2,2-Difluor-1,3-dioxolane und Verfahren zur Inhalations-Anästhesie Die vorliegende Erfindung betrifft neue, anästhetisch wirksame halogen-substituierte 2,2-Difluor-1,3-dioxolane, die der allgemeinen Formel entsprechen, in der X und Y aus der Stoffgruppe Chlor und Fluor ausgewählt sind und eines der Symbole X oder Y gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, wenn das andere Fluor darstellt.2,2-Difluoro-1,3-dioxolanes and methods for inhalation anesthesia The present invention relates to new, anesthetically effective halogen-substituted 2,2-difluoro-1,3-dioxolanes, which have the general formula correspond, in which X and Y are selected from the group of substances chlorine and fluorine and one of the symbols X or Y can optionally be hydrogen when the other is fluorine.
Es ist darauf hinzuweisen, daß die angegebene allgemeine Formel die Verbindungen 4, 5-Dichlor-2, 2-difluor-1 , 3-dioxolan, 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan, 2,2,4-Trifluor-1 , 3-dioxolan und 2,2,4, 5-Tetrafluor-1 , 3-dioxolan umfaßt. Diese Verbindungen sind Gegenstand der Beispiele 1 bis 4, welche zugleich bestimmte Arbeitsmethoden zur Herstellung einer jeden dieser Verbindungen erläutern. Allgemein ist Jedoch zu bemerken, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aus dem jeweils geeigneten Carbonat hergestellt werden können, wobei die Verbindungen Äthylencarbonat, Monochloräthylencarbonat und Dichloräthylencarbonat alle bekannte Verbindungen darstellen. So entsteht bei der Behandlung von 4,5-Dichloräthylencarbonat unter Verwendung von SF4 und einem HF-oder TiF4-Katalysator sowohl 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1, 3-dioxolan als auch 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan. Das Produktverhältnis kann durch das Katalysator : SF4-Verhältnis leicht eingestellt werden. Liegt das HF : SF4-Verhältnis beispielsweise über 0,5, so beträgt die Produktverteilung etwa 90 , 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan und 10 % 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan. Ist das Verhältnis von HF : SF4 kleiner als 0,5, so ist die Produktverteilung genau umgekehrt.It should be noted that the general formula given is the Compounds 4, 5-dichloro-2, 2-difluoro-1, 3-dioxolane, 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane, 2,2,4-trifluoro-1,3-dioxolane and 2,2,4,5-tetrafluoro-1,3-dioxolane. These Compounds are the subject of Examples 1 to 4, which at the same time certain working methods explain how to make each of these compounds. However, it is general to note that the compounds according to the invention are made from the carbonate suitable in each case can be prepared, the compounds ethylene carbonate, monochlorethylene carbonate and dichloroethylene carbonate are all known compounds. This is how the treatment of 4,5-dichloroethylene carbonate using SF4 and a HF or TiF4 catalyst, both 4,5-dichloro-2,2-difluoro-1,3-dioxolane and 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane. The product ratio can easily be adjusted by the catalyst: SF4 ratio will. For example, if the HF: SF4 ratio is above 0.5, the product distribution is about 90,4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane and 10% 4,5-dichloro-2,2-difluoro-1,3-dioxolane. If the HF: SF4 ratio is less than 0.5, the product distribution is accurate vice versa.
4-Chlor-2, 2, 5-trifluor-1 , 3-dioxolan ist das Produkt, welches durch Umsetzung von 4-Chloräthylencarbonat mit SF4 bei 1500C in Gegenwart von HF oder TiF4 unabhängig vom Katalysator : SF4-Verhältnis erhalten wird. Das Hauptprodukt (ca. 85 ,) einer analogen, bei 100 bis 1200C durchgeführten Reaktion ist das 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan, wobei geringe Mengen (ca. 15 %) 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan gleichfalls gebildet werden. Die Umsetzung von Äthylencarbonat mit SF4 in Gegenwart von entweder HF oder TiF4 liefert - unabhängig vom Katalysator: SF4-Verhältnis - das 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan als Hauptprodukt. Die vorangehend beschriebenen Verbindungen können leicht nach den üblichen Methoden gereinigt werden.4-chloro-2, 2, 5-trifluoro-1, 3-dioxolane is the product, which by Reaction of 4-chloroethylene carbonate with SF4 at 1500C in the presence of HF or TiF4 is obtained regardless of the catalyst: SF4 ratio. The main product (approx. 85) of an analogous reaction carried out at 100 to 1200C is 2,2,4-trifluoro-1,3-dioxolane, small amounts (approx. 15%) of 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane also are formed. The reaction of ethylene carbonate with SF4 in the presence of either HF or TiF4 delivers - regardless of the catalyst: SF4 ratio - the 2,2,4,5-tetrafluoro-1,3-dioxolane as the main product. The previously described Connections can be easily cleaned by the usual methods.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen halogen-substituierten 2,2-Difluor-1 3-dioxolanverbindungen näher.The following examples illustrate the preparation of the inventive halogen-substituted 2,2-difluoro-1 3-dioxolane compounds.
Beispiel 1 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan 4,5-Dichloräthylencarbonat wurde durch fotochemische Chlorierung von Äthylencarbonat nach dem Verfahren von M. S. Newmann und R. W. Addor, journ. Amer. Chem. Soc., Band 75 (1953), Seite 1263 hergestellt. Das 4,5-Dichloräthylencarbonat (326 g) wurde mit SF4 (410 g) und HF (34 g) 312 Stunden bei 1500C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, durch wäßrige NaOH laufen gelassen und das Rohprodukt in gesättigte NaHC03-Lösung bei 0°C gegossen. Die organische Schicht wurde entfernt, mit Quecksilber behandelt, über wasserfreiem MgS04 getrocknet und durch Aktivkohle ("Norit") filtriert. Bei der Destillation wurden 267 g reines 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan erhalten, das einen Siedepunkt von 980C, eine Dichte von 1,563 bei 240C und einen Dampfdruck von 28,71 mm bei 22°C aufwies. Die Analyse anhand des Infrarotspektrums, des Massenspektrums und des 1H- und 19F-kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß die Verbindung der angegebenen Formel entsprach. Die einzige Verunreinigung, die vor der Destillation vorhanden war (zu ca. 10 %) war das 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan, dessen Herstellung im folgenden Beispiel erläutert wird. Example 1 4,5-dichloro-2,2-difluoro-1,3-dioxolane 4,5-dichloroethylene carbonate was obtained by the photochemical chlorination of ethylene carbonate by the method of M. S. Newmann and R. W. Addor, journ. Amer. Chem. Soc. 75, 1263 (1953) manufactured. The 4,5-dichloroethylene carbonate (326 g) was with SF4 (410 g) and HF (34 g) treated at 1500C for 312 hours. The reaction mixture was brought to room temperature cooled, run through aqueous NaOH and the crude product in saturated NaHCO3 solution poured at 0 ° C. The organic layer was removed, treated with mercury, dried over anhydrous MgSO4 and filtered through activated charcoal ("Norit"). at the distillation gave 267 g of pure 4,5-dichloro-2,2-difluoro-1,3-dioxolane, that has a boiling point of 980C, a density of 1.563 at 240C and a vapor pressure of 28.71 mm at 22 ° C. The analysis based on the infrared spectrum, the mass spectrum and 1H and 19F nuclear magnetic resonance spectra revealed that the compound corresponded to the given formula. The only impurity before distillation available was (approx. 10%) was the 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane, its production is explained in the following example.
Beispiel 2 4-Chlor-2X2,5-trifluor-1,3-dioxolan Arbeitsmethode A: Die Umsetzung von 4,5-Dichloräthylencarbonat mit der HF/SF4-Kombination, die ganz allgemein in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt wurde, jedoch mit der Abweichung, daß das HF : SF4-Verhältnis größer als 0,5 war, ergab bei der Reinigung etwa 90 % 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan und 10 % 4, 5-Dichlor-2,2-difluor-1 , 3-dioxolan. Das 4-Chlor-2,2, 5-trifluor-1,3-dioxolan wies, wie festgestellt wurde, einen Siedepunkt von 72°C bei 760 mm, einen Dampfdruck von 112,2 mm bei 22bC und eine Dichte von 1,551 bei 240C auf. Example 2 4-chloro-2X2,5-trifluoro-1,3-dioxolane Working method A: The implementation of 4,5-dichloroethylene carbonate with the HF / SF4 combination that quite was carried out generally in the same manner as in Example 1, but with the deviation showed that the HF: SF4 ratio was greater than 0.5 during cleaning about 90% 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane and 10% 4,5-dichloro-2,2-difluoro-1 , 3-dioxolane. The 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane was found to have a boiling point of 72 ° C at 760 mm, a vapor pressure of 112.2 mm at 22bC and a density of 1.551 at 240C.
Arbeitsmethode B: 4-Chloräthylencarbonat wurde mit SF4 und einem Katalysator (entweder HF oder TiF4) bei 1500C in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Reinigung ergab 33 % 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan mit den oben angegebenen Kennzahlen.Working method B: 4-chloroethylene carbonate was used with SF4 and a catalyst (either HF or TiF4) at 1500C in the same way as described in Example 1, treated. Purification yielded 33% 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane with the key figures given above.
Beispiel 3 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan Die Behandlung von 4-Chloräthylencarbonat mit SF4 und einem Katalysator bei 1000C in einer Weise, die allgemein der in Beispiel 1 beschriebenen entsprach, lieferte 15 % 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan vom Siedepunkt 100ob bei 760 mm. Die Analyse anhand des Infrarotspektrums und des 1H- und 19F-kernmagnetischen Resonanzspektrums bestätigte, daß es sich um die oben angegebene Verbindung handelte. Example 3 2,2,4-Trifluoro-1,3-dioxolane The treatment of 4-chloroethylene carbonate with SF4 and a catalyst at 1000C in a way that is general the in Example 1, provided 15% 2,2,4-trifluoro-1,3-dioxolane from the boiling point 100ob at 760 mm. The analysis based on the infrared spectrum and the 1H and 19F nuclear magnetic resonance spectra confirmed that they are the above specified connection acted.
Beispiel 4 2,2.4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan Äthylencarbonat ergab, wenn man es analog der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelte, das 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan in einer Ausbeute von 6 96. Diese Verbindung wies, wie festgestellt wurde, einen Siedepunkt von 32 0C bei 760 mm, einen Dampfdruck von 635 mm bei 220C und eine Dichte von 1,116 bei 240C auf. Die Analyse anhand des Infrarotspektrums, des Massenspektrums und des 1H- und 19F-kernmagnetischen Resonanzspektrums ergab, daß es sich um die oben angegebene Verbindung handelte. Example 4 gave 2,2,4,5-tetrafluoro-1,3-dioxolane ethylene carbonate if you treated it analogously to the procedure described in Example 1, the 2,2,4,5-Tetrafluoro-1,3-dioxolane in a yield of 6,96. This compound had as found, a boiling point of 32 ° C at 760 mm, a vapor pressure of 635 mm at 220C and a density of 1.116 at 240C. The analysis based on the Infrared spectrum, mass spectrum, and 1H and 19F nuclear magnetic resonance spectrum revealed that it was the compound given above.
Die erfindungsgemäßen Dioxolanabkömmlinge weisen entweder für sich allein oder in Kombination miteinander anästhesierende Eigenschaften beim Inhalieren durch Säugetiere, die einer Anästhetisierung zugänglich sind, auf, und sie sind daher als Inhalations-Anästhetika verwendbar, wenn sie in Beatmungsgemischen, die Sauerstoff in lebenserhaltenden Konzentrationen enthalten, verabfolgt werden. Die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die für diesen Zweck verwendet werden sollen, hängt von dem Grad der Anästhesie ab, auf den das Säugetier gebracht werden soll, von der Geschwindigkeit, mit der die Anästhesie induziert werden soll und von der Länge der Zeit, in der die Anästhesie beibehalten werden soll. Unter Berücksichtigung von gewissen Schwankungen zwischen den einzelnen Verbindungen können Mindestkonzentrationen - in Vol.-% ausgedrückt -, die von etwa 0,33 46 bis zu etwa 8 96 reichen, in Beatmungsgemischen, die Sauerstoff in lebenserhaltenden Konzentrationen enthalten, verabfolgt werden. Der die Anästhesie überwachende Narkosespezialist kann die Menge entsprechend regulieren, wobei die übliche Praxis darin besteht, daß man die Konzentration allmählich steigert, bis die gewünschte Anästhesie-Tiefe erreicht ist. Durch Überwachen der physikalischen Reaktionen des Säugers mittels der üblichen Prozedur können die Dauer und die Tiefe der Anästhesie bequem reguliert werden.The dioxolane derivatives according to the invention have either for themselves alone or in combination with one another anesthetic properties when inhaled by mammals that are amenable to anesthesia, and they are therefore useful as inhalation anesthetics when used in ventilation mixtures containing Contain oxygen in life-sustaining concentrations. the effective amount of the compounds of the invention used for this purpose should be depends on the level of anesthesia to which the mammal is placed should be from the Speed at which the anesthesia is induced and on the length of time the anesthesia is to be maintained target. Taking into account certain fluctuations between the individual connections minimum concentrations - expressed in vol .-% - ranging from about 0.33 to 46 to about 8 96 rich, in ventilation mixes, the oxygen in life sustaining Containing concentrations, are administered. The anesthesia specialist supervising the anesthesia can regulate the amount accordingly, the usual practice being to that one gradually increases the concentration until the desired depth of anesthesia is reached. By monitoring the mammal's physical reactions using The usual procedure can comfortably regulate the duration and depth of anesthesia will.
Um die Brauchbarkeit der Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, als Inhalations-Anästhetika in Beatmungsgemischen, die Sauerstoff in einer lebenserhaltenden Menge enthalten, zu bestimmen, wurde eine Reihe von Tests mit Mäusen als Versuchstieren durchgeführt.To the usefulness of the compounds that are the subject of the present Invention are, as inhalation anesthetics in ventilation mixtures, the oxygen Contained in a life-sustaining amount, to determine, was a series of tests carried out with mice as test animals.
Die zu testenden Verbindungen waren zumindest von einer Reinheit von 99,5 96, wie anhand der Dampfphasen-Chromatographie bestimmt wurde. Die Verbindung 4,5-Dichlor-2,2-difluor-1,3-dioxolan wurde den Mäusen nach einer Standardprozedur verabfolgt, bei der eine abgemessene Menge des Mittels in eine Laborschale gegeben und vollständig verdampfen gelassen wurde, so daß eine errechnete Dampfkonzentration erreicht wurde. Die Mäuse wurden schnell in die Nähe der Schale gebracht und beobachtet.The compounds to be tested were at least of a purity of 99.5 96 as determined by vapor phase chromatography. The connection 4,5-dichloro-2,2-difluoro-1,3-dioxolane was given to the mice according to a standard procedure administered in which a measured amount of the agent is placed in a laboratory dish and allowed to completely evaporate so that a calculated vapor concentration was achieved. The mice were quickly brought near the bowl and observed.
Eine erfolgreiche und chirurgische Eingriffe ermöglichende Anästhesie ist definitionsgemäß erreicht, wenn (1) der Verlust des Aufrichtreflexes eingetreten ist, (2) Nichtansprechbarkeit auf einen schmerzerzeugenden Stimulus vorliegt und (3) die Auslösung der Anästhesie nicht vor 30 Sekunden und nicht nach 5 Minuten erfolgt. Der Test wurde in 2 Stufen durchgeführt; die erste Stufe diente zur Bestimmung der anästhetischen Konzentration für 50 96 der Mäuse (AC50) und die zweite Stufe zur Bestimmung der letalen Konzentration für 50% der Mäuse (LC50). Es wurde auch die durchschnittliche mittlere Erholungszeit beobachtet. Die gemessenen Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Zahl der Anästhesie aus- Mittlere Dampf- Ver- gelöst vor: Erhokonz. suchs- lungszeit (5') tiere 5 Min. 30 Sek. Min. ~ Tote Tiere 0,25 15 0 - 0 0,30 15 2 - 0,63 0 0,35 15 13 - 10,60 0 2,0 15 15 - 60,08 0 2,5 15 15 - 60,47 6 3,0 15 15 1 120,0 14 Aus diesen Zahlenwerten wurde ein anästhetischer Index (AI) wie folgt errechnet: AI P 2 60 = 7,88.Anesthesia that enables successful surgical interventions is by definition reached when (1) the righting reflex has been lost is, (2) unresponsiveness to a pain-inducing stimulus is present and (3) the anesthesia is not triggered before 30 seconds and not after 5 minutes. The test was carried out in 2 stages; the first stage served to determine the anesthetic concentration for 50 96 of the mice (AC50) and the second step to determine the lethal concentration for 50% of the mice (LC50). The mean mean recovery time was also observed. The measured Numerical values are compiled in the following table: Number of anesthesia from- Medium Steam- Dissolved before: Erhokonz. Search time (5 ') animals 5 min. 30 sec.min. ~ Dead animals 0.25 15 0 - 0.30 15 2 - 0.63 0 0.35 15 13 - 10.60 0 2.0 15 15 - 60.08 0 2.5 15 15 - 60.47 6 3.0 15 15 1 120.0 14 From these numerical values an anesthetic index (AI) was calculated as follows: AI P 2 60 = 7.88.
50 Die analogen Versuche wurden mit 4-Chlor-2,2,5-trifluor-1,3-dioxolan durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Anästhesie aus- Mittlere Dampf- Zahl der gelöst vor: Erhokonz. Versuchs- lungszeit tiere 5 Min. 30 Sek. Min. Tote Tiere 0,88 15 5 - 1,95 0 0,94 15 13 - 3,07 0 1,0 15 14 - 4,13 0 3,0 15 15 - 15,48 0 4,0 20 20 - 17,78 10 5,0 15 15 5 19,72 12 Aus diesen Zahlenwerten errechnet sich ein anästhetischer Index von hz 4,66. 50 The analogous experiments were carried out with 4-chloro-2,2,5-trifluoro-1,3-dioxolane carried out. The results obtained from these tests are shown in the table below compiled: Anesthesia from- Mean steam- Number of dissolved before: Erhokonz. Test time animals 5 min. 30 sec. Min. Dead animals 0.88 15 5 - 1.95 0 0.94 15 13 - 3.07 0 1.0 15 14 - 4.13 0 3.0 15 15 - 15.48 0 4.0 20 20 - 17.78 10 5.0 15 15 5 19.72 12 An anesthetic can be calculated from these numerical values Index of hz 4.66.
Die analogen Versuche wurden mit 2,2,4,5-Tetrafluor-1,3-dioxolan durchgeführt. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt: Anästhesie aus- Mittlere Dampf- Zahl der gelöst vor: Erhokonz. Versuchs- lungszeit (5') tiere 5 Min. 30 Sek. Min. Tote Tiere 4,0 10 2 0 0,92 0 5,0 5 2 0 1,42 0 6,0 5 5 0 2,37 0 10,0 5 5 0 5,58 3 12,0 5 5 0 - 5 Das 2,2,4-Trifluor-1,3-dioxolan weist ebenfalls brauchbare anästhetische Eigenschaften auf. Alle vier erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Lösungsmittel und Dispersionsmittel für fluorierte Materialien brauchbar. Sie sind leicht mischbar mit anderen organischen Flüssigkeiten, einschließlich Fetten und Ölen, und weisen nützliche Lösungseigenschaften für diese und andere Materialien auf.The analogous experiments were carried out with 2,2,4,5-tetrafluoro-1,3-dioxolane. The test results obtained are summarized below: Anesthesia from- mean steam- number of dissolved before: Erhokonz. Test time (5 ') animals 5 min. 30 sec. Min. Dead animals 4.0 10 2 0 0.92 0 5.0 5 2 0 1.42 0 6.0 5 5 0 2.37 0 10.0 5 5 0 5.58 3 12.0 5 5 0 - 5 The 2,2,4-trifluoro-1,3-dioxolane also has useful anesthetic properties. All four compounds of the invention are also useful as solvents and dispersants for fluorinated materials. she are easily miscible with other organic liquids, including fats and oils, and have useful solvency properties for these and other materials.
Aus der US-PS 3 314 850 von Gilbert sowie den US-PSen 3 749 791, 3 749 793 und 3 749 794 von Terrel sind Abkömmlinge von cyclischen Diäthern einer ähnlichen Zusammensetzung bekanntgeworden. So wird in der US-PS von Gilbert ein 1,3-Dioxolan mit Fluormethylgruppen an Stelle von Fluoratomen in 2-Stellung und dessen Anwendung als generelles Anästhetikum beschrieben. In der US-PS 3 749 791 von Terrel wird ein 1,3-Dioxolan erwähnt, das Fluormethylgruppen in 2-Stellung und Halogenatome in den 4- und 5-Stellungen aufweist. Die anderen Patentschriften von Terrel beschreiben andere cyclische Diäther, die als allgemeine Anästhetika verwendet werden.Gilbert US Pat. No. 3,314,850 and US Pat. No. 3,749,791, 3 749,793 and 3,749,794 to Terrel are descendants of cyclic dieters one similar composition became known. So in the US-PS of Gilbert a 1,3-Dioxolane with fluoromethyl groups instead of fluorine atoms in the 2-position and its use as a general anesthetic is described. U.S. Patent 3,749,791 Terrel mentions a 1,3-dioxolane which has fluoromethyl groups in the 2-position and Has halogen atoms in the 4- and 5-positions. The other patents of Terrel describe other cyclic dieters that are used as general anesthetics will.
Diesen bekannten Verbindungen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dadurch weit überlegen, daß sie in viel niedrigeren Dosierungsbereichen wirksam sind, wenn sie zur Auslösung einer Anästhesie durch Inhalieren verwendet werden.These known compounds are the compounds of the present invention In particular, the invention is far superior in that it is used in much lower dosage ranges are effective when used to induce anesthesia by inhalation will.
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|---|---|---|---|---|
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