DE2654668A1

DE2654668A1 - Verfahren zur herstellung von verbindungen des prostaglandintyps und nach diesem verfahren erhaltene produkte

Info

Publication number: DE2654668A1
Application number: DE19762654668
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1975-12-03
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1977-07-07
Also published as: AU515873B2; GB1568371A; US4390721A; FR2445337A1; FR2346330A1; SE8004935L; JPS6244533B2; US4181674A; JPS5271454A; FR2346330B1; NL7613429A; BE848992A; SE7613567L; CH635057A5; US4134911A; CH624656A5; DK541776A; AU2018876A; FR2445337B1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmarn - Dr. R. Koenicjsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

PA Dr. Zumstein et al, Bräuhausstraße 4, SOOO München 2

8 MÜNCHEN 2,

BRÄUHAUSSTRASSE 4

TELEFON: SAMMEL-NR. 2253 41 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979

Pro 3 H/bs

ALLEU AND HANBURYS LIMIiDED, London / Großbritannien

Die Erfindung "betrifft Verbesserungen bei der Synthese von Ver bindungen des Prostaglandintyps. Insbesondere betrifft sie Zwischenprodukte, die bei der stereospezifischen Synthese natürlich vorkommender Prostaglandine und deren Analoga wertvoll sind.

Die Prostaglandine stellen eine Klasse natürlich vorkommender Cyclopentanderivate dar, deren Bedeutung in der Medizin rasch zunimmt. Sie sind bei zahlreichen physiologischen Systemen biologisch aktiv und sie oder Substanzen, die ihren Wirkungen entgegenwirken, besitzen eine potentielle medizinische Anwendbarkeit, beispielsweise bei der Kontrolle der Fruchtbarkeit, des Blutdrucks und Entzündungen, wobei der überwiegende Aktivi tätstyp von der exakten chemischen Struktur abhängt. Eine eingehendere Zusammenfassung ihrer verschiedenen Aktivitäten findet sich in der GB-PS 1 396 206.

Es wurden nicht nur im Hinblick auf die Synthese natürlicher Prostaglandine umfangreiche Untersuchungen angestellt, sondern auch bei Versuchen, Analoga derselben mit einer erwünschten agonistischen oder antagonistischen Aktivität herzustellen.

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Aufgrund der komplexen Stereochemie des Prostaglandinmoleküls sind derartige Synthesen,wie sie entwickelt worden.sind,kompliziert und "beinhalten eine große Anzahl an Stufen, wobei Maßnahmen aufgrund derer die Komplexität derartiger Synthesen vermindert werden können, von beträchtlichem Wert sind. Insbesondere sind Methoden erforderlich, die zugleich für die Herstellung natürlicher Prostaglandine sowie für die Herstellung von deren Analoga anwendbar sind.

Es wurde nun eine neue stereospezifische Reaktion aufgefunden, die ein Zwischenprodukt, das rasch aus bekannten Ausgangsmaterialien erhalten werden kann, in ein weiteres Zwischenprodukt überführt, das besonders für die Umwandlung in sowohl natürliche Prostaglandine als auch deren Analoga geeignet ist. Das Gesamtverfahren, das diese Reaktionen und Zwischenprodukte verwendet, besitzt u.a. den Vorteil, daß weniger Reaktionsstufen erforderlich sind als bei Verwendung herkömmlicher Zwischenprodukte und Reaktionen.

Gemäß einem Ziel der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

geschaffen (worin R eine Acyl-, Tri-(hydrocarbyl)-silyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet und R eine gegebenenfalls substituierte Cj^g-aliphatische Gruppe

darstellt),

bei dem man eine Verbindung der Formel II

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OR

(worin R wie vorstehend definiert ist) mit einem organometallischen Reagens umsetzt, das dazu dient, die Gruppe R in 7-Stell\ des Bicyclo~[2,2.i]-heptan-2-on-Systems einzuführen.

In den nachfolgenden Formeln I, II, III, IY, V, VI, VII und VIII bedeutet eine unterbrochene Linie iuminiuuii , die an einen Ringsubstituenten gebimden ist, daß bei einem Ring, der im wesentlichen in der Papierebene liegt, der Substituent unterhalb der Ringebene liegt. Eine spitz zulaufende Linie A bedeutet, daß der Substituent, an den sie geknüpft ist, oberhalb der Ringebene liegt. Derartige Formeln wie sie. vorliegend verwendet werden, sollen beide optischen Isomeren einer jeden der jeweiligen Verbindungen sowie auch die Mischungen dieser Isomeren einschließlich der Razemate umfassen, obgleich die exakte Struktur, wie sie angegeben ist, lediglich ein optisches Isomeres betrifft.

Bedeutet R eine Acylgruppe, so ist diese erwünschtermaßen eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe, wobei die Alkanoylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Acetylgruppe und die Aralkanoyl- oder Aroylgruppen vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch ein oder mehrere C, g-Alkoxygruppen, Halogenatome, Mtrogruppen, Cj^Q-Acyloxy- oder Cg^-Carbalkoxygruppen substituiert sind.

Ist R eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe, so trägt diese drei

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Kohlenwasserstoffsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter C^g-Alkyl, Cg^g-Alkenyl, β^η-Cycloalkyl, C« ₂Q-Aralkyl oder Cg_₂₀-Aryl. Derartige Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Iso"butyl, t-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen in der Hydrocarbylsilylgruppe sind C^^-Alkyl, z.B. Methyl und t-Butyl. Somit sind Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilyläther besonders bevorzugt.

Ist R eine Alkylgruppe, so wird diese wünschenswerterweise bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und kann Substituenten aufweisen, beispielsweise C^_g-Alkoxygruppen, die ihrerseits beispielsweise durch C, g-Alkoxygruppen substituiert sein können. So kann beispielsweise R eine 2-Methoxyäthoxymethyl-, Methoxyäthyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe sein.

Ist R eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese wünschenswerterweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome.

Ist R eine Aralkylgruppe, so enthält diese wünschenswerterweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise eine Arylmethylgruppe, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Iriphenylmethyl.

Besonders gut verwendbare Schutzgruppen R umfassen !ri-(hydrocarbyl)-silylgruppen und 2-Alkoxyäthoxymethylgruppen.

Die gegebenenfalls substituierte C, ..„-aliphatisch^ Gruppe, die R darstellt, kann beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit vorzugsweise 3 oder mehr Kohlenstoffatomen sein. Gegebenenfalls' vorliegende Substituenten umfassen Phenyl, substituiertes Phenyl (z.B. substituiert durch Methyl oder Trifluormethyl), C^-Cylcoalkyl, (^„-Cycloalkenyl, Halogen (z.B. Fluor)— Atome, Hydroxyl oder geschütztes oder substituiertes Hydroxyl (z.B. aliphatische oder cycloaliphatische Äther mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei diese cycloaliphatischen Äther gegebenenfalls ein Sauerstoffatom in dem Ring, wie in der Tetrahydropyranyloxygruppe enthalten, Trihydrocarbylsilyl-

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äther, wie sie vorstehend im Zusammenhang mit der Gruppe R definiert wurden, aromatische Äther wie Phenoxy oder substituiertes Phenoxy, z.B. substituiert durch Halogen, Methyl oder Trifluormethyl oder Acyloxyderivate von Cj_.-aliphatischen Säuren). Die Alley 1-, Alkenyl- oder Alkinylkette kann gewünschtenfalls durch Keto- oder geschützte Keto- (z.B. Ketal oder cyclisches Ketal)gruppen unterbrochen sein oder es kann ein Seil der Kette einen !eil eines Cycloalkyl- oder Cycloalkenylringsystems bilden.

Die Gruppe R ist bevorzugt eine Gruppe der Formel

-A¹ - C - A³

1 11

worin A Irans-CH=CB (worin B ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe bedeutet) ist; -CHp-CH₂- oder C=C-; A² Sauerstoff;

~ oder jr OB³ B²

(worin B² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylgruppe darstellt und Έ? Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe, wie die vorstehend definierte Gruppe R ist) bedeutet;
und A?

einen verzweigten oder unverzweigten C^g-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einer Oxogruppe, einer Hydroxy- oder geschützten Hydroxygruppe oder Halogenatomen (z.B. Fluor) substituiert ist,

einen verzweigten oder unverzweigten C₂ o-Alkenylrest oder eine Gruppe -B^.B^ oder -B^.0.B^, (worin B^ C₁ ^ Alkylen bedeutet, B⁵ C₅ ~-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogenatomen (z.B. Fluor),

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darstellt.

oder Cj^-Halogenalky1 (z.B. Trifluormethyl) bedeutet)

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R eine Gruppe der Formel

Alk¹ Alk⁵

-CH=CH-COR-AIk² oder RO-CHC=C-

bedeutet, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff bedeutet, Alk ein Wasserstoffatom oder eine

Alkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen darstellt, Alk eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und Alk-⁵ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen darstellt.

Das organometallische Reagens ist am bevorzugtesten ein Kupfer enthaltendes Reagens vom Typ Li [R Cu R], worin R wie

1
vorstehend für R definiert ist und von Athinyl oder einer 2-substituierten Äthinylgruppe verschieden ist und R^ die gleiche Bedeutung besitzt wie R oder eine Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe darstellt; oder ein Lithiumaluminiumkomplex des Typs Li Al (R^)_xR , worin die Gruppen R'' Alkylgruppen darstellen, die gleich oder verschieden sein können und R eine Alk-1-enylgruppe bedeutet; oder ein Grignard-

1c
Reagens R Mg X, vorzugsweise ein kupferkatalysiertes Grignard

j 1

Reagens, worin R wie vorstehend für R definiert ist einschließlich von Äthinyl oder einer 2-substituierten Äthinylgruppe und X ein Halogenatom, z.B. Chlor, Brom oder Jod bedeutet; oder ein Organokupferreagens Cu(R )„, worin R wie vorstehend definiert istj in Gegenwart eines Metallsalzes Mg X« oder LiX, worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder ein Lithiumacetylid des Typs LiR , worin R Äthinyl oder eine 2-substituierte Äthinylgruppe bedeutet.

Die vorstehend angegebene Gruppe R bedeutet vorzugsweise Äthinyl oder eine 2-substituierte Äthinylgruppe_r a.B„ 2-Alkyläthinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Pent-1-inylgruppe. Diese Bevorzugung ergibt sich aus der liatur der Reaktion, bei der lediglich eine der Kohlenstoff enthaltenden Seitenketten

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in dem Kupfer enthaltenden organometallischen Reagens auf die Tricyelovertindung II übertragen wird. Die verbliebene Seitenkette wird wirksam zerstört. Es ist daher insbesondere, wenn R eine teuere und lange Seitenkette darstellt, erwünscht, das

ρ Seitenkettenmaterial nicht zu zerstören und als R eine Gruppe zu verwenden, die stärker an dem Metall als R haftet. Äthinyl und 2-substituierte Ithinylgruppen sind in diesem Zusammenhang besonders geeignet und aus dem gleichen Grunde ist es wesentlich, daß die Seitenkette R¹ diese Gruppen in der Endstellung, wenn ein Kupfer enthaltendes Reagens verwendet wird, nicht enthält.

Das Kupfer enthaltende Reagens Li[R CuR ] wird seinerseits im allgemeinen vor der Reaktion in Lösung nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise kann, wenn R eine Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgrupne bedeutet,

ρ das Reagens durch Mischen des Kupferacetylids CuR mit einem Lithiumalkyl wie n~Buty!lithium und der Verbindung RX, worin X ein Halogenatom bedeutet, in einem Kohlenwasserstoff-und/oder Äther-Lösungsmittel hergestellt werden.

Das Kupfer enthaltende Reagens Li[R CuR ] enthält erwünschtermaßen auch zusätzliche löslich machende Gruppen und besitzt dann die Formel Li[R²CuR^1a(R4)₂], worin R⁴" eine löslich machende Gruppe bedeutet. Derartige löslich machende Gruppen können in einer Vielzahl von Formen vorliegen, wobei jedoch Phosphor enthaltende organische Gruppen bevorzugt sind. Besonders bevorzugte Gruppen sind Tris-(dialkylamino)-phosphin-, Trialkylphosphin- und Trialkylphosphitgruppen wie Trisdimethylaminophosphin, Iri-n-buty!phosphin und Irimethylphosph.it. Kupfer enthaltende Reagentien, die derartige löslich machende Gruppen enthalten, werden wünschenswerterweise nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden in situ hergestellt, beispielsweise durch Mischen von (i) einer ein Hexalkylphosphortrisamid und ein Kupferacetylid CuR² enthaltenden Lösung mit (ii) einem Lithiumalkyl und einer Verbindung der Formel R ⁸X.

Eine weitere verwendbare Quelle für Kohlenstoff enthaltende Seitenketten sind Kupfer-katalysierte Grignard-Reagen-fcien. Die

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Verwendung von Reagentien dieses Typs besitzt den weiteren Torteil, daß C-endständige Alkinylgruppen zu der Tricycloverbindung II zugegeben werden können. Der Katalysator kann entv/eder in Form eines Cupro- oder Guprisalzes, z.B. eines Cuprohalogenids wie Cupro;jodid, -bromid oder -Chlorid oder Kupferacetat, zugegeben werden.

Die Tricycloverbindung der Formel II, die vorzugsweise von mit der Herstellung vor der Reaktion verbundenen Verunreinigungen abgetrennt wird, wird im allgemeinen mit dem organometallischen Reagens unterhalb Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktion der Iricyoloverbindungen mit den Kupfer-katalysierten Grignard-Reagentien wird erwünschtermaßen bei oder um O⁰C durchgeführt, wobei die Reaktion mit den Kupfer enthaltenden Reagentien bei erheblich niedrigeren !Temperaturen, z.B. von -10⁰C bis -85⁰C, vorzugsweise unter -55⁰C, z.B. bei etwa -78⁰C, durchgeführt wird.

Lösungsmittel, die für die Reaktion verwendet werden können, sind üblicherweise in der organometallischen Chemie verwendete und sind aprotisch und vorzugsweise polar. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther, z.B. Diäthyläther, !Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan oder Petroläther.

Gemäß einem weiteren Ziel der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfugung gestellt, worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel II zur Verfugung gestellt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Diese Verbindungen sind von besonderem Wert insofern, als sie zu weiteren Reaktionen als den vorstehend ausgeführten befähigt sind, wobei noch weitere Prostaglandinanaloga hergestellt werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt v/erden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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III

worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) "bedeutet^ mit einer schwach nucleophilen starken Base in einem im wesentlichen aprotischen Lösungsmittel umsetzt und das gewünschte Produkt der Formel II isoliert. Beispiele für Basen umfassen Alkoholate bzw. Alkoxide von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, z.B. das Methylat und insbesondere tertiäre Alkoholate wie z.B. das t-Butylat. Derartige Alkoholate werden bevorzugt in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, umgesetzt. Es kann eine geringere Menge an einem niedrigen tertiären Alkanol, z.B. t-Butanol, zugegeben werden, um die Löslichkeit zu verbessern. Es können auch Amide und Silazide eines Alkalimetalls, z.B. Natriumhexamethyldisilazid verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Basen ηίτιή Äther^ ™— Pi »tliy lather* Anders Basen, die verwendet werden können, umfassen sehr basische Amine, z.B. 1,4-Diazabicyclo-[3.3.0]-oct-1-en. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther, z.B. Alkyl- oder Cycloalkylather, z.B. Diäthylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -80 bis +30⁰C, vorzugsweise -70 bis +0⁰C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel III, worin OR eine Äther- oder Acyloxygruppe bedeutet und die entsprechenden OH-Derivate können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

^⁰

IV.

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mit einem molakularen Halogen wie Chlor oder einem E-Halogenamid oder ίΓ-Halogenimid, wie z.B. einem N-Halogenacetamid oder einem N.-Halogensuccinimid, in Gegenwart eines Alkohols (zur Erzielung einer Verbindung, in der OR eine Äthergruppe, die sich von einem Alkohol ableitet, bedeutet), einer Carbonsäure (zur Erzielung einer Verbindung, in der OR Acyloxy bedeutet) oder von Wasser (zur Erzielung der OH-Verbindung) hergestellt v/erden. Die letztere kann acyliert oder veräthert, z.B. silyliert oder tetrahydropyranyliert werden, um andere Verbindungen der Formel III zu ergeben. Im Fall von ¥asser ist es bevorzugt, die Reaktion in einem aprotischen lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran, durchzuführen.

Die Reaktion kam), bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Es ist möglich, die Gruppe R durch deren Eliminierung, vorzugsweise unter saueren Bedingungen, und anschließende Acylierung oder Verätherung unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R eine andere Acyloxygruppe oder Äthergruppe bedeutet, auszutauschen.

Die Verbindungen der Formel I können gemäß einem weiteren Ziel der Erfindung weiter umgesetzt werden zur Bildung weiterer Prostaglandinvorläufer der Formel V

H
RO

worin R und R wie vorstehend definiert sind, wobei man eine Oxidation vom Baeyer-Villiger-Typ verwendet. Diese wird geeigneterweise unter Verwendung einer Persäure, z.B. Peressigsäure, !rifluorperessigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, einer halogenierten Perbenzoesäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, oder

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Perschwefelsäure durchgeführt. Ein bevorzugtes Reagens ist Peressigsäure. Ist die Gruppe RO gegenüber der Säure stabil und werden alkalische Bedingungen angewandt, so ist es möglich, Wasserstoffperoxid in Essigsäure oder alkalisches Wasserstoffperoxid zu verwenden. Im letzteren Pail ist das anfängliche Produkt ein Hydroxysäuresalz, das nach Ansäuern das gewünschte Lacton der Formel V "bildet.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +100⁰O, vorzugsweise 0 bis +30⁰C, durchgeführt werden.

Vorzugsweise werden die Oxidationen, die Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure oder Perameisensäure verwenden, in den entsprechenden Carbonsäuren als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes der Carbonsäure durchgeführt.

Die Oxidationen, die Perbenzoesäure oder halogenierte Perbenzoesäuren verwenden, werden erwünschtermaßen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. O⁰C durchgeführt. Die Anwesenheit einer milden anorganischen Base zur Keutralisierung etwaiger gebildeter Carbonsäure ist ebenfalls erwünscht, wie z.B. diejenige eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats.

Es ist eindeutig erwünscht, daß jegliche Gruppen in dem Substituenten R , die durch das Peroxoreagens beeinträchtigt werden könnten, z.B. Ketogruppen, in geeigneter Weise, beispielsweise durch Ketalbildung, geschützt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R eine andere Gruppe als die Acylgruppe bedeutet, wenn R eine C. _«.p-Alken-1-yl-Gruppe ist, worin die Alken-1-yl-Gruppe eine Keto- oder geschützte Ketogruppe in Nachbarschaft zur Doppelbindung bedeutet, sind neue Verbindungen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

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Die partielle Reduktion eines lactons V zur Erzielung eines Lactols VI

VI

RO
die, wie ersichtlich, ein eyclisches Hemiacetal des Aldehyds VII

VII

ist und im Gleichgewicht mit der Aldehydform steht, kann unter Verwendung eines Metallhydridreduktionsmittels, wie eines Komplexmetallhydridreduktionsmittels, z.B. eines Dialkylaluminiumhydrids, z.B. Diisobuty!aluminiumhydrid, oder eines Alkylborans, z.B. Diisoamylboran, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan, durchgeführt werden.

Das Lactol VI und das Aldehyd VII sind für die Herstellung natürlicher Prostaglandine, insbesondere derjenigen der F-Reihen, von beträchtlichem Wert. Es ist von speziellem Wert, daß die geschützte Verbindung der Formel VI oder VII die Synthese von Prostaglandinen der F-Reihen ermöglicht, die eine Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in 9-Stellung und eine Hydroxylgruppe in 11-Stellung enthalten, wobei diese Verbindungen zuvor nicht

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haben hergestellt werden können und nicht aus natürlichem Prostaglandin auf einfache Weise zugänglich waren.

Natürliche Prostaglandinderivate oder deren Analoga können aus der Gleichgewichtsmischung der Verbindungen TI und VII durch Umsetzung dieser Mischung mit einem geeigneten Wittig-Reagens hergestellt werden.

Somit können z.B. Verbindungen der Formel VIII

HO R

VIII 1

(worin R und R die vorstehenden Bedeutungen "besitzen und R eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C, ^Q-Alkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Carboxyl-, veresterte Carboxyl-, Cyano-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe bedeutet) durch Umsetzung der Gleichgewichtsmischung der Verbindungen VI und VII mit einer Phosphoran- 'Br)-z P = CHR (worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R eine Alkyl-, vorzugsweise niedrig-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet oder eine Arylgruppe, vorzugsweise eine monocyclische Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, ist), geeigneterweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem Kohlenwasserstoff (vorzugsweise Benzol oder IDoluol), einem Äther (vorzugsweise Tetrahydrofuran), einem Alkylsulfoxid (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), einem Alkohol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff hergestellt werden.

Das Phosphoran kann geeigneterweise durch Umsetzung des Phosphoniumsalzes (r)^P⁺CHpR X~, worin X ein Halogenatom bedeutet, mit

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einer geeigneten Base , z.B. ffatriumhydrid, einem Organolithium, z.B. Butyllithium oder einem Alkalimetallalkoholat, z.B. einem Natrium- oder Kalium-t-alkoholat, z.B. 2fatrium-t-butylat oder -t-amylat, hergestellt werden.

Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen der Formel Till enthalten eine Xther- oder Acylschutzgruppe R (und können weiterhin Sohutzgruppen in den Seitenketten enthalten) und können nach herkömmlichen Techniken zur Erzielung natürlicher Prostaglandine oder deren Analoga τοη den Schutzgruppen befreit werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise als letzte Stufe des Synthesewegs durchgeführt, obgleich es selbstverständlich vorteilhaft sein kann, in einer früheren Stufe der Synthese die Schutzgruppe zu entfernen, um eine andere Gruppe R einzuführen.

Die Verbindungen der Formel III, worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R jedoch auf Sri-(hydrocarbyl)-silyl beschränkt ist, wenn X Brom bedeutet und auch die Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII₅wie vorstehend definiert, sind sämtlich neue Verbindungen, die einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellen.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Herstellungsbeispiele und Beispiele beschrieben, die sie nicht beschränken sollen.

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-Vh -

Herstellungsbeispiel 1 3-Endo-hydroxy-2-exo-brombicyclo/3«2.Q7heptan-6-on

Man fügte zu 1,5 "B Bicyclo/3.2.Q7hept-2-en-6-on in 25 ml Aceton und 6ml Wasser langsam 3 g N-Bromacetamid unter Rühren. Man ließ die homogene Lösung 12 Stunden stehen, wonach weitere 10 ml Wasser zugegeben wurden und das Aceton auf einem Eotationsverdampfer entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, die organische Schicht mit 6 χ 20 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Fraktionen mit 3 χ 30 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformextrakte erhielt man 3~Endo-hydroxy-2-exo-brombicyclo/3.2.Q7heptan-6-on in Form eines weißen Feststoffs. Die Umkristallisation aus Petroläther und einer Spur Benzol ergab 2,55 g der Titelverbindung in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt 87-89°C; Y_mnv 3400, 1770 cm"¹;

ID. SQC

/? (CDCl₃), 5,32 (1H), 5,64- (1H), 6,2 (1H), 6,78 (2H), 7,28 (1H, dd J 16,0, 8,0 Hz, 4-exo-H) und 7,62 (1H, dd J 16,0 Hz).

Herstellungsbeispiel 2 3~Endo-methoxy-2-exo-brombicyclo/3»2 .Q_7heptan-6-on

Man fügte zu 5 g BicycloZ5«2.Q7hept-2-en-6-on in 70 ml Methanol 6,6 g N-Bromacetamid unter Rühren. Man ließ die homogene Lösung 12 Stunden stehen und nahm sie dann in Chloroform auf. Nach wiederholtem Waschen mit Wasser und Rückextraktion der wässrigen Fraktionen mit Chloroform, Trocknen und Eindampfen erhielt man 3-Endomethoxy-2-exo-brombicycloZ3.2.Q7heptan-6-on als gelbes öl in quantitativer Ausbeute. Dieses war für die weitere Reaktion rein genug, obwohl eine Vakuumdestillation die reine Titelverbindung in Form von 9,0 g klarem öl ergab. Sdp. 90°C, 0,02 mm; V_max 2950, 1780 cm"¹

Herstellungsbeispiel 3 3-Endo-acetoxy-2-exo-bΓombicycloZ3.2.07heptan-6-on

Man fügte unter Rühren zu 6,0 g Bicyclo/^^.O/hept^-en-ö-on in 50 ml Eisessig 8,0 g N-Bromacetamid. Man ließ die homogene Lösung

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12 Sttmden stehen und reduzierte dann das Volumen der Essigsäure auf dem Rotationsverdampfer auf ca. 15 ml· Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit 3 x 20 ml Wasser gewaschen. Die getrennten organischen und wässrigen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Man wusch dann die vereinigten wässrigen Schichten zweimal mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schichten erhielt man

3-Endo-acetoxy-2-exo-bromt>icyclo-Z3.2.Q7heptan-6-on in Form eines gelben Öls, das für die weitere Reaktion rein genug war.

Die Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung in Form eines klaren Öls, das beim Stehenlassen in 13»0 g eines wachsartigen Feststoffes überging. Sdp.83°C, 0,04 mm Hg; • _v 2970, 1770 cm"¹.

UIcL^A.

Herstellungsbeispiel 4·

Tetrahydropyranyläther von 3-Endo-hydroxy-2-exo-brombicyclo- £*>.2. 07hept an-6-on

Man fügte zu einer Lösung von 2,0 g 3-Endo-hydroxy-2-exo-brombicyclo/3.2.07heptan-6-on in 12 ml Benzol 1,5 g Dihydropyran. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2 Tropfen Phosphorylchlorid (Phosphoroxichlorid) stabilisiert. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 4- Tropfen Triäthylamin behandelt und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Hach Rückextraktion der wässrigen Schichten mit Benzol wurden die vereinigten organischen Schichten getrocknet und eingedampft, wobei man ein viskoses gelbes öl erhielt. Die Vakuumdestillation ergab

2,3 g reine Titelverbindung. Sdp. 110⁰C, 0,05 mm; v* 2960, λ max

1785 cm"'.

Herstellungsbeispiel 5

2-Exo-brom-3-endo-(t-butyldimethylsilyloxy)-bicycloZ3.2.0/he-ptan-6-on

Man rührte 12,30 g 2-Exo-brom-3-endo-hydroxybicyclo/3.2.Q7heptan~

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6-on, 11,30 g t-Butyldimethylchlorsilan und 10,2 g Imidazol zusammen in 70 ml trockenem DMF während 1? Stunden.

Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 χ 50 ml leichtem Petroläther bzw. Leichtpetroleum mit einem Siedepunkt von höher als 40⁰C extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 19,62 g eines hellbraunen Öls, das im Vakuum destilliert wurde. Nach einem Vorlauf, Sdp. ungefähr 35°C/1-O,5 mmHg, destillierten 14,4 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, Sdp. 91-1O5°C/O,1-O,17 mmHg, das beim Stehen kristallisierte. F 48-52⁰C.

Herstellungsbeispiel 6 2-Exo-brom-3-endo-(triphenylsilyloxy)-bicyclo/3.2.Q7heptan-6-on

Man rührte 20 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,9 g 2-Exo-brom-3-endo-hydroxybicyclo/3.2.Q7heptan-6-on, 12,0 g Triphenylsilylchlorid, 6,0 g Imidazol und 200 ml trockenes Dimethylformamid. Man goß die Mischung in 200 ml Wasser und extrahierte nacheinander mit 50 ml Äther und 200 ml Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen weißen Feststoff, der aus Isopropanol unter Erzielung der Titelverbindung in Form von 12,9 g eines weißen kristallinen Feststoffes kristallisierte. F 114-116⁰C.

Herstellungsbeispiel 7 2-Exo-brom-3-endo-(benzyloxy)-bicyclo/3.2.Q7heptan-6-on

Man behandelte eine Lösung von 36,8 g Bicyclo/3.2.0^hept-2-en-6-on in 240 ml Benzylalkohol, die in einem Eiswasserbad gekühlt worden war, anteilweise während 1 Stunde mit 60,5 g N-Bromsuccinimid. Die erhaltene Lösung wurde im Dunkeln während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 700 ml Äther verdünnt, mit 4 χ

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250 ml Wasser gewasclieii und über MgSO^ getrocknet. Die Entfernung des Äthers ergab 292 g einer blaß-gelben Flüssigkeit, die man in 266 ml Methylenchlorid und 1,7? 1 Leichtpetroleum bzw. leichtem Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) löste und während 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 585 g pulverisiertem wasserfreiem Calciumchlorid rührte. Die Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab 89j4- S eines öligen Feststoffes. Die Kristallisation aus 100 ml Äther bei -15⁰C über Nacht ergab 48,2 g Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes, F 57-58,5°C.

Herstellungsbeispiel 8 2-Exo-brom-5-endo-(tri-n-butylsilyloxy)-bic7^clo/3.2 .Q7heptan-6-on

Man ließ eine Lösung von 1,0 g 2-Exo-brom-3-endo~hydroxybicyclo-Z3.2.07heptan-6-on, 1,25 g Tri-n-butylsilylchlorid und 0,85 g Imidazol in trockenem Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man goß die Mischung in 30 ml Wasser, extrahierte mit 15 ml Äther und mit 2 χ 20 ml Leichtpetroläther (Sdp. 60-80⁰C). Man chromatographierte die vereinigten organischen Extrakte auf 50 g Siliciumdioxid mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:4) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 1,95 g eines rohen Produkts in Form eines farblosen Öls. Man destillierte einen Anteil von 0,75 g bei 210-211⁰C/0,09 mmHg unter Erzielung von 0,69 g reiner Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.

Analyse für C₁₉H₅₂

ber.: C 56,60, H 8,69 %,
gef.: C 56,76, H 8,80 %.

Herstellungsbeispiel 9 1-Jod-~5-methyl-oct-1-en-3-ol

Man fügte langsam 25,4 g Methyljodid in 20 ml trockenem Äther zu 4,35 S metallischem Magnesium in 40 ml trockenem Äther unter trockenem Stickstoff. Nach der heftigen Anfangsreaktion wurde die

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2654568

Zugabegeschwindigkeit zur Aufrecht erhaltung eines gleichmäßigen Rückflußes kontrolliert. Die Mischung wurde dann eine weitere halbe Stunde am Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde unter Stickstoff in einen Tropftrichter übergeführt und langsam zu einer Lösung von 30,0 g i-Jod-oct-i-en-3-on in I50 ml trockenem Äther von 0⁰C zugegeben. Nach Zugabe von 85 % des Grignard-Reagens zeigte die Dünnschicht Chromatographie (Siliciumdioxidgel-Äthylacetat/ Petroläther (1:9)-molybdänphoshorsäure), daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war.

Die Mischung wurde in 750 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, abgetrennt und die wässrige Schicht mit 3 x 200 ml Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 200 ml gesättigter Natriumthiosulfatlösung und 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei man 19»4- g Titelverbindung in Form eines dunkelbraunen Öls erhielt, das direkt für das Herstellungsbeispiel 10 verwendet wurde.

Dünnschichtchromatographie R™ 0,35 (Siliciumdioxidgel-Äthylacetat/ Leichtpetroläther (1:9)-molybdänphosphorsäure).

Herstellungsbeispiel 10 1-Jod-3-methyl-3-(trimethylsilyloxy)-oct-1-en

14-,8 g rob^r Alkohol (Herstellungsbeispiel 9)» 9»38 g Imidazol und 8,75 ml Trimethylsilylchlorid wurden in 20 ml trockenem Dimethylformamid geschüttelt und 0,5 Stunden stehengelassen, wonach die Dünnschicht Chromatographie (Siliciumdioxid-Leichtpetroleum (60-80⁰C)/-Äthylacetat (9:1)-Molybdänphosphorsäure) zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr verblieben war. Die Mischung wurde in 100 ml. Wasser gegossen und mit 3 x 100 ml Leichtpetroleum (4-0 bis 60⁰C) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei man 1717 g Titelverbindung in Form eines gelben Öls erhielt.

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Die Säulenchromatographie auf 350 g Siliciumdioxidgel (Merck 7734) mit Leichtpetroleum (60-80⁰C) als Eluierungsmittel unter Entnahme von 75 ml-Fraktionen und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels ergab 7»7 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (Fraktionen 6-40).

Dünnschichtchromatographie R~ 0,88 (Siliciumdioxidgel/Petroläther (Sdp. 60-80⁰C)-Molybdänphosphorsäure).

Herstellungsbeispiel 11 3-Endo-hydroxy-2-exo-chlor-bicyclo/3.2. Q_7hept an-6-on

Man fügte tropfenweise 1,0 g Bicyclo/3.2.Q7hept-2-en-6-on zu 10 ml Chlorwasser und schüttelte die erhaltene Mischung 1 Stunde, wonach man über Nacht bei Raumtemperatur stehen ließ. Man extrahierte die Lösung mit 50 ml Chloroform und wusch die Extrakte einmal mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man das rohe Chlorhydrin in Form eines leicht gelben Öls. Die Chromatographie auf 50 g Siliciumdioxid mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:4) als Eluierungsmittel ergab 0,4 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.

Herstellungsbeispiel 12 3-Endo-acetoxy-2-exo-chlor-bicycloZ5»2.Q7heptan-6-on

Man fügte tropfenweise und unter Rühren 1,0 g Essigsäureanhydrid zu einer Lösung von 0,4 g 3-Endo-hydroxy-2-exo-chlor~bicyclo-/3.2.Q7heptan-6-on in 6 ml Pyridin. Man rührte die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur und extrahierte mit 50 ml Chloroform. Man wusch die Extrakte einmal mit 20 ml 4 η Schwefelsäure und dann mit 20 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde das Rohprodukt destilliert (Sdp. 97-1O1°C' bei 0,1 mmHg), wobei man 0,4 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhielt. M⁺ (berechnet) 202,0393 (gefunden) 202,0395·

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Herst el lungsb ei spiel 15 3-Endo~acetoxy~2-exo-jod-bicycloZ3«2.Q7heptan-e-on

Man behandelte 1,0 g Bicyclo/5,2.Q7hept-2-en-6-on in 20 ml Eisessig mit 1,35 g Jod und 570 mg KJO^. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlosung, 50 ml 1 η Natriumthiosulfatlosung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde das Rohprodukt auf 60 g Siliciumdioxid (SiOo) chromatographiert. Die Eluierung mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:4) ergab 1,8 g reine Titelverbindung in Form eines leicht-gelben Öls.

M⁺ (berechnet) 293,9755, (gefunden) 293,9755-

Beispiel 1

3-Endo-acetoxytricyclo/3.2.0.0 Vheptan-2-on

Man rührte 9 g Kalium-t-butylat unter Stickstoff in 360 ml trockenem Benzol während einer halben Stunde, wobei man mit einem Eisbad kühlte. Man fügte dann 30 ml trockenes t-Butanol und anschliessend tropfenweise 9,9 g 2-Exo-brom-3-endo-acetoxybicyclo/3i2.Q7-heptan-6-on in 30 ml trockenem Benzol in einer derartigen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur unterhalb 10⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden bei 10 bis 15°C gerührt und dann in ca. 500 ml Methylenchlorid gegossen. Man filtrierte die Lösung von dem ausgefallenen Feststoff ab und dampfte das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur unter Erzielung von 4,68 g Rohprodukt in Form eines braunen Öls ein, das beim Stehenlassen kristallisierte. Dieses wurde aus kaltem Äther/Leichtpetroleum Sdp.<40°C unter Erzielung von 4,0 g Titelverbindung in Form von Nadeln umkristallisiert .

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:

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ΊΟ -

J-Endo-methoxytricyclo/B»2.0.0 C7heptan-2-on - hellbraunes öl.

J-Endo-t-butyldimetliylsilyloxytricyclo^.2.0.0² *?7heptan~6-on hellbraunes öl.

Die Titelverbindung wurde auch in ähnlicher Weise aus 2 g 2-Exochlor-3-endo-acetoxybicyclo/3.2.Q7heptan-6-on und aus 2,9 g 2-Exo-jod-J-endo-acetoxybicyclo^^.Qjheptan-e-on hergestellt. Ausbeuten: 0,9 g bzw. 1,2 g.

Beispiel 2

7-Anti-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-5-endo-t-butyldiinethylsilyloxybicyclo/2.2.i/heptan-2-on

Man kühlte 6,07 g 3-t-Butyldimethylsilyloxy-i-jod-i-octen in 50 ml trockenem Leichtpetroleum (Sdp. 60-80°C) unter Stickstoff auf -70° und fügte 8,0 ml einer 2,1 m n-Butyllithiumlösung in Hexan zu und rührte die Lösung eine halbe Stunde bei -70⁰C. Man fügte eine Lösung von 2,15 g Cupro-n-propylacetylid in 25 ml Äther und 6,04 ml Hexamethylphosphortrisamid zu dieser Lösung zu, die weitere 15 Minuten bei -70°C gerührt wurde. Man fügte dann 3,7 g 3-Endo-t-butyldimethylsilyloxytricyclo/3.2.0.0^2#^7heptan»6~ on in ca. 50 ml trockenem Äther zu der orangen Lösung zu, die 11/2 Stunden bei -70⁰C aufbewahrt wurde und auf -30°C erwärmt wurde. Die kalte Eeaktionsmischung wurde in 40 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und geschüttelt. Man entfernte die organische Schicht und extrahierte die wässrige Schicht einmal mit 20 ml Äther. Man schüttelte die vereinigten organischen Lösungen anschließend mit ca. 200 ml eiskalter 2 %-iger Schwefelsäure und filtrierte die Mischung zur Entfernung ausgefallender Kupfersalze durch Hyflo. Man entfernte die organische Schicht, wusch einmal mit 8 %-iger Natriumbicarbonatlösung und trocknete über MgSO^. Nach Abdumpfen des Löcjngsmittels erhielt man ein öl, das auf Siliciumdioxid in Leichtpetroleum, das zunehmende Mengen Äthylacetat enthielt, chromatographiert wurde. Die mit Leichtpetroleum

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eluierte, nicht -umgesetzte Octenseitenkette und unreines Produkt wurden mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (5:95) in Form von 5»26 g eines blaß-gelben Öls eluiert. Eine Kurzwegdestillation ergab 5,29 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Öls. Sdp. ca. 180-200°C/O,15 mmHg.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-Anti-( 3-t-butyldimethylsilyloxy-i-octenyl )-5-endo-methoxybicycloZ2.2.l7heptan-2-on, Sdp. ca. 160°C/0,15

7-Anti-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-5-endo-acetoxybicyclo/§.2.i7heptan-2-on_r Sdp. ca. 19O°O/O,15 mmHg.

Beispiel 3

7-Anti-butyl-5-endo-methoxybicyclo/2*. 2. l7heptan-2-on

Man fügte eine Lösung von 3,88 g Cupro-n-propylacetylid in 30 ml Äther und 11,0 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Stickstoff zu einer Lösung von 14,1 ml einer 2,1 m n-Butyllithiumlösung in Hexan in 20 ml Äther bei -70⁰C und rührte 15 Minuten bei 7O⁰C. Man fügte dann 4,1 g 3-Endo-methoxytricyclo/3.2.0.0*· Vheptan-6-on in 30 ml Äther zu der orangefarbenen Lösung, die 40 Minuten bei -70⁰C aufbewahrt wurde. Man fügte ca. 100 ml Wasser zu der kalten Lösung zu und schüttelte. Man entfernte die organische Schicht und schüttelte mit 100 ml eiskalter 2 η Salzsäure und filtrierte die Mischung durch HyfcLo, um ausgefallene Kupfersalze zu entfernen. Man entfernte die organische Schicht, wusch mit 2 η Salzsäure und mit Wasser und trocknete über Na₂SO^. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das man auf Siliciumdioxid in Leichtpetroleum (Sdp. 60-80°C), das zunehmende Mengen Äthylacetat enthielt, chromatographierte. Die unreine Titelverbindung wurde mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:9) unter Erzielung von 2,3 g in Form eines blaß-gelben Öls eluiert. Eine Kurzwegdestillation ergab die reine Titelverbindung in Form eines farblosen Öls mit

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- a* - "51"

einem Siedepunkt von ca. 80-85°C/0,05 mmHg.

R_f = 0,47 (Siliciumdioxid-Ithylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80 C) (1:9)-Dinitrophenylhydrazinspray) V„ _v (CHBr,) 1740 cm""¹.

Beispiel 4

8-Anti-butyl-6-endo-methoxy-2-oxabicycloZ3.2.1/octsn-3-on

(i) Man fügte tropfenweise 6,0 ml einer 28 %-igen Wasserstoffperoxidlösung zu einer gerührten Lösung von 0,5 g 7-Anti-butyl-5-endo-methoxybicyclo/2".2.i7heptan-2-on in 25 ml Eisessig, der 1,25 g Natriumacetat enthielt und rührte 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man fügte festes Natriumsulfit zu der Lösung, bis eine negative Reaktion mit Jodstärkepapier erhalten wurde. Die Lösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und einmal mit 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 8 %-iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über NapSO^ wurde das Lösungsmittel unter Erzielung von 0,41 g eines blaß-gelben Öls abgedampft, das durch Chromatographie auf Siliciumdioxid mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (2:3) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 0,2 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Öls gereinigt wurde. R~ = 0,59 (Siliciumdioxid-Äthylacetat/Leichtpetroleum (Sdp. 60-80⁰C) (2:3)-Joddampf), V

λ max

(Film) 1738 cm""¹.

Die gasflüssigkeitschromatographische Analyse zeigte ein Produkt, das 94,4 % des gewünschten Isomeren enthielt.

(ii) Man fügte anteilweise 0,3 g m-Chlorperbenzoesäure (85 %-iges Material) zu einer gerührten Mischung von 0,196 g 7-Anti-butyl-5-endo-methoxybicyclo/2.2.l7heptan-2-on und 0,3 g Kaliumhydrogencarbonat in 10 ml Methylenchlorid und rührte 22 Stunden bei Raumtemperatur. Man wusch die Lösung mit einer 10 %-igen Natriumsulfitlösung, einer 8 %-igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Nach dem Trocknen über NapSO^ wurde das Lösungsmittel unter Erzielung

709827/1111"

des Rohprodukts in Form von 0,18 g eines farblosen Öls abgedampft. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat/Leichtpetroleum (2:3) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 0,08 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Öls erhielt.

Die gasflüssigkeitschromatographische Analyse zeigte ein Produkt, das 80,5 % des gewünschten Isomeren enthielt.

(iii) Man fügte eine Mischung von 0,81 g Kaiiumpersulfat, 0,57 konzentrierter Schwefelsäure und 3,7 g Eis zu einer gerührten Lösung von 0,196 g 7-Anti-butyl-5-endo-methoxybicyclo/2.2.1/heptan-2-on in 20 ml Eisessig. Man setzte das Rühren 22 Stunden bei Raumtemperatur fort. Man fügte dann festes Natriumbicarbonat. zu, bis das Schäumen aufhörte und verdünnte die Lösung mit 50 ml V/asser. Man extrahierte die Lösung mit 3 x 25 ml Äther und wusch die vereinigten Extrakte mit" 3 x 25 ml 8 %-iger Natriumbicarbonatlösung, 25 ml 10 %-iger Natriumsulfitlösung und 25 ml Wasser. Nach dem Trocknen über NapSO^ wurde das Lösungsmittel unter Erzielung von 0,103 g eines farblosen Öls abgedampft, das auf Siliciumdioxid mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (2:3) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 0,025 g reiner Titelverbindung chromatographiert wurde.

Die gasflüssigkeitschromatographische Analyse zeigte ein Produkt, das nur das erwünschte Isomere enthielt.

Beispiel 5

8-Anti-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-6-endo-t-butyldimethylsilyloxy-2-oxabicycloZ3.2.l7octan-3-on

(i) Man fügte 3 ml einer 28 %-igen Wasserstoffperoxidlösung zu einer Lösung von 0,48 g 7-Anti-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-5-endo-t-butyldimethylsilyloxybicyclo/2.2.1_7heptan-2-on in 25 ml Essigsäure mit 0,5 g Natriumacetat und ließ 211/2 Stun-

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- - 26 -

-Vl'

den bei Raumtemperatur stehen. Han verdünnte die Lösung mit Wasser und fügte festes Natriumsulfit zu. Diese Mischung wurde mit 3 x 10 ml leichtem Petroläther, Sdp. 40⁰C extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 9 %-iger Natriumbicarbonatlösung, 2 χ mit gesättigter Natriumsulfitlösung (angesäuert) und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO^, ergab das Abdampfen des Lösungsmittels 0,44 g farbloses öl, das durch Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther (1:9) als Eluierungsmittel die Titelverbindung in Form von 0,24 g farblosem öl ergab. R_f = 0,31 (Siliciumdioxid-Äthylacetat/Leichtpetroleum (Sdp. 60-80⁰C) (1:9)-Molybdatophosphor-

säure), |/ ^ (Film) 1738 cm"¹,
ma χ

1 13
Die Struktur wurde durch H und C ^ NMR-Spektroskopie bestätigt.

(ii) Man rührte bei Raumtemperatur 40 Stunden eine Mischung von 0,254 g m-Chlorperbenzoesäure (85 %-iges Material), 0,15 g Kaliumhydrogencarbonat und 0,48 g 7-Anti-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-5-endo-t-butyldimethylsilyloxybicyclo/2.2.i/heptan-2-on in 20 ml Methylenchlorid. Man fügte eine weitere Menge von 0,05 g m-Chlorperbenzoesäure zu und setzte das Rühren weitere 24 Stunden fort. Man filtrierte die Reaktionsmischung ab und wusch das FiI-trat mit gesättigter Natriumsulfitlösung und mit 8 %-iger Natriumbicarbonatlösung und trocknete über MgSO^. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab die rohe Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, das man durch Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:9) als Eluierungsmittel reinigte, wobei man 0,1.4 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Öls erhielt.

Beispiel 6

8-Antl-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-6-endo-t-butyldimethyl-silylox7f-2-oxabicycloZ3.2. i7oct3n-3-ol

Man fügte bei -70⁰C unter Stickstoff 1,0 ml einer 20 %-igen Lö-

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sung von Diisobutylaluminiumhydrid zu einer Lösung von 0,496 g 8-Anti-( 3-t-butyldimethylsilyloxy-i-octenyl )-6-endo-t-butyldimethylsilyloxy-2-oxabicyclo/3.2.i7octan-3-on in 30 ml trockenem Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) und rührte 11/2 Stunden bei -7O⁰C. Man fügte Wasser und anschließend ausreichend 2 η Schwefelsäure zu, um das ausgefallene Produkt zu lösen. Man entfernte die organische Schicht und extrahierte die wässrige Schicht einmal mit 20 ml Petroläther (Sdp.< 40⁰C). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 χ 10 ml 2 η Schwefelsäure und 1 χ mit Salzlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 0,55 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.

Rf = 0,31 (Siliciumdioxid/Äthylacetat/Leichtpetroleum (Sdp. 60 bis 80°C) (1:9)-Dinitrophenylhydrazinreagens), / _max (Film) 1720, 3400 cm"¹.

Beispiel 7

15ß-Bis-dimethyl-tert. -butyl silyloxy-HeC-hydroxy-

5-cis-13-trans-prostadiensäure (disilyl-geschütztes PGF 2oo)

Man fügte vorsichtig 1 ml einer 2,4 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 3 ml trockenem Dimethylsulfoxid und rührte die Mischung einige Minuten bei Raumtemperatur. Man fügte dann eine Lösung von 0,44 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 2 bis 3 ml trockenem Dimethylsulfoxid zu, worauf sich eine klare dunkelorange Lösung bildete, die 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wurde. Man fügte dann eine Lösung von 0,55 g 8-Anti-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl)-6-endo-t-butyldimethylsilyl- oxy-2-oxabicycloZ3-2.l7-octan-3-ol in 2 ml Dimethylsulfoxid und 2 ml trockenem Tetrahydrofuran zu der Lösung zu, die in wenigen Minuten bei Raumtemperatur blaß-gelb wurde.

Die Mischung wux'de dann 1 3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser abgeschreckt, mit Schwefelsäure angesäuert und

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zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSCL getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein hellbraunes öl, das durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid gereinigt wurde (Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:4·), 3 Elutionen, die Verbindungen wurden durch Soxhlet-Extraktion mit Äther extrahiert). Es wurde eine vollständige Trennung der beiden Titelverbindungen erreicht.

Das weniger polare 9uO,150-Isomere wurde in Form von 65 mg eines blaß-gelben Öls erhalten (A).

Das stärker polare 9oo, 15*>-Isomere wurde in Form von 127 mg eines blaß-gelben Öls erhalten (B).

Die Dünnschichtchromatographie zeigte eine vollständige Trennung der Verbindung. R_fA = 0,40, R_fB = 0,35·

Analyse für C₅₂H₆₁Si₂Oc (A):

ber.: 0 66,04-, H 10,56 %
gef.: C 66,32, H 11,40 %.

Analyse für C₅₂H₆₁Si₂O₅ (B):

ber.: C 66,04-, H 10,56 %
gef.: C 66,27, H 11,28 %.

Beispiel 8

90UHei» 15ot-'Trihydroxy-5-cis, 13-trans,prostadiensäure (PGFv, )_

Man löste 45 mg des disilylgeschützten PGFp -Isomerem B, das in Beispiel 7 hergestellt worden war, in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran und 0,5 ml 2 η Salzsäure und beließ die Reaktion 6 Tage bei Raumtemperatur, 'fir-.n fügte 15 ml Diathyläther zu und extrahierte die organische Schicht mit 2 χ 5 ml V/asser. Man trocknete

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die Ätherlösung und überführte auf eine dünnschichtchromätographische Platte /Ϊ20 _x 20 mm) Kieselgel 60F-254 DQ/, die dreimal (Methänol/Äthylacetat (1:24)) eluiert wurde«, Das Siliciumdioxid wurde mit Äther.Soxhlet-extrahiert und das Lösungsmittel unter Erzielung der Titelverbindung in Form von 20 mg eines blaß-gelben Öls entfernt, R~ 0,28, Spur 0,38 (Siliciumdioxid-Dioxan/Benzol/ Essigsäure (20:20:1)-Molybdatophosphorsäure), wobei der E_f-Wert mit demjenigen einer authentischen Probe von PGI^₀, identisch war.

Beispiel 9

7-Anti-butyl-5-endo-(t-butyldimethylsilyloxy)-bicycloZ2\2.i7- heptan-2-on

(a) Man kühlte eine Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid (1,10 ml einer 0,91 m Ätherlösung) in 2 ml trockenem Äther und 3 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf -30°C und behandelte mit 100 mg frisch hergestelltem Cuprochlorid. Man rührte die braune Suspension bei -3O⁰C 10 Minuten und behandelte dann mit einer Lösung von 215 mg 3-Endo-(t-butyldimethylsilyloxy)-tricyclo-/3*2,0.0 * Vheptan-G-on in 1 ml trockenem Leichtpe-oroleum. Nach 30 Minuten Rühren bei -30⁰C wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit 3 x 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO₂, getrocknet und eingedampft, wobei man 259 mg eines Öls erzielte. Die präparative Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid /ÄtOAc/Leichtpetroleum (1:24)J ergab 91 mg Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes, F 43-53⁰C B_f = 0,54 (Siliciumdioxid-ÄtOAc/Leichtpetroleum (3:7) Dinitrophenylhydrazinreagens) ^_n,, (CHBr_x) 1738 cm" .

HIcLjC ^

(b) Man kühlte eine Losung .von n-Butylmagnesiumchlorid (1,0 ml einer 0,91 m Ätherlösung) unter Stickstoff auf -25°C und behandelte mit einer Lösung von 8 mg Cupriacetatmonohydrat in 0,5 ml Tetrahydrofuran unter Rühren. Man kühlte die farblose Suspension unter Rühren auf -35°C und behandelte langsam tropfenweise mit

. .7 0-9 8 27/1.1.1 1 .··.'·· · ■ ; ·

einer Lösung von 185 mg 3-Endo-(t-butyldimethylsilyloxy)-tri-

2 7
cyclo/5-2.0.0 *C7heptan-6-on in 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührte die hellbraune Lösung bei -35°C 30 Minuten, schreckte mit 5 ml gesättigter wässriger Ammoni-umchloridlösung ab und extrahierte dreimal mit 10 ml Äther. Man trocknete die vereinigten Ätherextrakte über MgSO^ und dampfte unter Erzielung eines Öls ein, das durch präparative Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid (ÄtOAc/Leichtpetroleum (1:19) 2 Elutionen) gereinigt wurde, wobei man 80 mg Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes erhielt.

Beispiel 10 *

5-Endo-(t-butyldimethylsilyloxy)-7-anti/3-Z*(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyj⁷-"!-propjnylT-bicyclo/^. 2.17heptan-2-on

Man fügte eine Lösung von 266 mg Tetrahydro-2-(3-propinyloxy)-2H-pyran in 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zu 1,0 ml einer 1,9 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -?8°C unter. Stickstoff. Die strohfarbene Lösung wurde bei -78⁰C 10 Minuten, bei -2ö°C 20 Minuten gerührt und dann bei -78"C mit einer Lösung von 452 mg 3-Endo-(t-butyl-dimethylsilyloxy)-tricyclo-

2 7
/3.2.0.0 * C7heptan-6-on in 1,0 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren behandelt. Die erhaltene Mischung ließ man sich langsam auf -5°0 während 17 Stunden unter Rühren unter Stickstoff erwärmen und man schreckte mit 1O ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung ab und extrahierte 4 χ mit 20 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über MgSO^, getrocknet und unter Erzielung eines blaß-strohfarbenen Öls eingedampft.

Die präparative Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid (ÄtOAc/Leichtpetroleum (3:7)» 1 Elution) ergab 390 mg eines blaßgelben Öls /ß.£ = 0,36 (Siliciumdioxid ÄtOAc/Leichtpetroleum (Sdp. 60-80 C (3:7)-Dinitrophenylhydrazinreagens17. Eine weitere Reinigung von 250 mg dieses Öls durch präparative Dünrischichtchromatographie auf Siliciumdioxid (Äther/Benzol (1:9)» 3 Elutio-

... .7 09827/1111

- ξή -

nen) ergab 23 mg Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.

Rf = 0,55 (Siliciumdioxid - 3 Elutionen mit Äther/Benzol (1:9) tiefgelb mit Dinitrophenylhydrazinreagens) γ (Film) 174-8 cm" .

Beispiel 11

3-Endo-triphenylsilyloxy-tricyclo/3.2.0.0 * l7heptan-6-on

Man fügte tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,0 g Kaliumbutylat in 22 ml trockenem Tetrahydrofuran 3 »75 g 2-Exo-brom-3-endo-triphenylsilyloxy-bicycloZ3-2.Q_7heptan-6-on in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran. Fach 0,75 Stunden wurde ein weiterer Anteil von 0,95 S Kaliumbutylat und 12 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man ließ sich die Mischung auf O⁰C erwärmen, verdünnte mit 100 ml Äther und rührte mit Hyflo und Aktivkohle während 2 Minuten. Man filtrierte die Lösung durch Hyflo, wobei man den Filterkuchen mit 50 ml Äther wusch. Man dampfte die Mutterlaugen bei Raumtemperatur zur Trockne ein und erzielte 3»35 g Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.

H_f = 0,35 (Siliciumdioxid-Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60-80⁰C (1:1)-Dinitrophenylhydrazin und UV).

Beispiel 12

5-Endo-triphen7^lsilyloxy-7-antiZ3-t-butyldimethylsilyloxy-1-octenyl7-bicyclο/2.2.l7heptan-2-on

Man fügte zu einer Lösung von 3,0 g 3-t-Butyldimethylsilyloxy-ijod-1-octen in 5 ml trockenem Äther bei -70⁰C 1,6 m n-Butyllithium (50 ml, 0,008 m) in Hexan und rührte die Mischung 0,5 Stunden. Man fügte zu dieser Lösung eine filtrierte Lösung von 1,04 g Cupropentin in 3,0 ml Hexamethylphosphorsä.uretriamid und 10 ml Äther und rührte 15 Minuten bei -70⁰C. Zu der erhaltenen Lösung fügte man 3,1 g 3-Endo-triphenylsilyloxy-tricycloz3.2.0.0*'" Vbeptan-6-on in 12 ml Tetrahydrofuran. Man fügte nach 2 Stunden einen weite-

. . 7 0 9 8 2 7 /. 1 1 1 1 . . ■ ■

- 32 -

ren Anteil von 20 ml Tetrahydrofuran zu und beließ die Reaktion während einer Stunde bei -70⁰C. Man fügte 25 ml gesättigtes Ammoniumchlorid zu der kalten Lösung zu und ließ sich auf Baumtemperatur erwärmen. Man trennte den wässrigen Anteil ab und extrahierte mit 20 ml Äthylacetat. Man wusch die vereinigten organischen Extrakte mit 20 ml 5 n Salzsäure, 20 ml Wasser und trocknete über MgSO^,. Das Entfernen des Lösungsmittels ergab ein gelbes öl, das einen weißen Feststoff enthielt, der mit Äther behandelt und filtriert wurde und der ätherlösliche Anteil wurde unter Erzielung von 4,7 g eines gelben Öls zur Trockne eingedampft. Das öl wurde auf 250 g Siliciumdioxid chromatographyert. Durch Äthylacetat/ Petroläther, Sdp. 60-80⁰C (1:19) wurde nicht umgesetzte Octenseitenkette eluiert und die Elution mit Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60-80⁰C (1:9) und anschließende Verdampfung der Lösungsmittel ergab 0,9 g reine Titelverbindung in lorm eines farblosen Öls.

R_f = 0,4 (Siliciumdioxid-Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60-80°C (3:17)-Dinitrophenylhydrazin-UV).

Analyse für 0,QH₁TpSi₂O,:

ber.: C 75,07 %, H 8,40 %
gef.: C 75,40 %, H 8,69 %. ■

Beispiel 1$

3-Endo-(benzyloxy)-tricycloZ3.2.0.0 * Vheptan-6-on

Man fügte 20,58 g Kalium-t-butylat zu 220 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -7ß°C unter Stickstoff und löste unter Rühren. Die wolkige Lösung wurde bei -78⁰C mit einer Lösung von 48,13 g 2-Exobrom-3-endo-(benzyloxy)-bicyclo/3.2.Q7heptan-6-on in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Nach einer Stunde bei -78°C wurde die Mischung auf 0⁰C erwärmt, mit 300 ml trockenem Äther verdünnt und durch einen Hyflokuchen unter Stickstoff filtriert. Der Hyflokuchen wurde dreimal mit Äther gewaschen. Das farblose Filtrat wurde bei 10°C/1-5 Torr auf 40 g eines Öls konzentriert und ergab

709827/1111

dann bei 2O°C/O,5 Torr 31,18 g Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes.

Die Kristallisation aus Leichtpetroleum (Sdp. 40-60⁰C) ergab farblose Kristalle, F 58,5-60,5⁰C.

E_f = 0,22 (Siliciumdioxid-ÄtOAc/Leichtpetroleum (Sdp. 60-80⁰C) (1:1)-D±nitrophenylhydrazinreagens) J „_nv (Nujol) 1728, (CHBr_z)

λ max >

1750, (CCl₄) 1765 cm-'.

Beispiel 14

7-Anti/3/"(1,1-dimethyläthyl)-dimeth.ylsilyloxy7-1-octeny3j-5-endophenyl-methoxybicyclo/2.2.Ί/heptan-2-on

Man fügte tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 2,8 g Kupferpentin in 10 ml trockenem Äther 7*7 ml Hexamethylphosphorsäuretrisamid (4 χ 10"" m). Nach 30 Minuten wurde die Lösung filtriert und.der Rückstand verworfen.

Man fügte tropfenweise bei -70⁰C unter Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 7»6 g 3-^1_i1-Dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy7-1-Dod-1-octen in. 30 ml trockenem Äther 13 ml einer n-Butyllithiumlösung (1,6 m Hexanlösung, 2 χ 10" m) und setzte 15 Minuten das Rühren fort. Die vorstehende Kupfer-I-Lösung wurde tropfenweise bei -7O⁰C zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Man fügte tropfenweise zu der gerührten Lösung eine Lösung von 4,4 g 3^Endo-phenylmethoxy-tricycloZ3.2.0.0 l7heptan-6-on in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man brach die Reaktion nach 50 Minuten durch Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung ab. Man ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte die organische Schicht und schüttelte mit 30 ml eisgekühlter 2 η Schwefelsäure. Man filtrierte die ausgefallenen Salze ab und entfernte die organische Schicht vom Filtrat, wusch mit 50 ml Wasser und trocknete über Na₂SO₄. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 6,1 g eines viskosen gelben Öls, das auf

709827/1111 .

Siliciumdioxidgel (Kieselgel, Korngröße 0,06-0,21 mm (70-230 mesh), 120 g) chromatographiert wurde, wobei man 100 ml Fraktionen sammelte.

Die Elution mit Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) (1:19) und die Fraktionierung und anschließende Abdampfung des Lösungsmittels ergab 3,5 g Titelverbindung in den Fraktionen 16-24- in Form eines blaß-gelben Öls.

Dünnschichtchromatographie: Einziger Fleck R~ = 0,62 (Siliciumdioxidgel-lthylacetat/Petroläther (1:4-)-Holybdänphosphorsäure)

CHBr₃. _wo (■ _c=0^ 1

NMR: 2,65 (5H, s, Ph); 4-,4. (2H, m, -HC=CH-); 5,5-(2H, s, -CH

Analyse für

ber.: C 73,63 %, H 9,71 %.
gef.: C 73,7 %, H 10,1 %.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt

( a) 7-Anti-/5Zt 1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy7-1-octenyl/-5-endo-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-bicyclo/2.2.i7heptan-2 on in Form eines farblosen Öls.

Dünnschichtchromatographie: einziger Fleck R_f = 0,4-2 (Siliciumdioxidgel-lthylacetat/Petroläther (1:4-)-Molybdäaphosphorsäure)

FxIm. _175O (v_C=0) _cm-1 _mm. /^₄ (2H, m, CH=CH)t ^Ymax

(b) 7-Anti-/3^1 ,i-dimethyläthyD-dimethylsilyloxyy-i-decenylJ-5-endo-phenylTaethoxybicyclo,/2.2-l7heptan-2-on in Form eines farblosen Öls, isoliert durch Chromatographie.

709827/1111

265Λ668

Dünnschichtchromatographie: überwiegende Komponente R~ = 0,65 (Siliciumdioxidgel-A'thylacetat/Petroläther (1:4)-Molybdänphosphorsäure).

NMR (CDCl₃): 2,65 (5H, s, Ph); 4,2-4,7 (2H, m, CH=CH)\t 5,52 (2H, s, PhCH₂)

Analyse für

ber.: C 74,32 %, H 9,98 %.
gef.: C 74,08 %, H 10,18 %.

(c) 7~Anti-/3-methyl-3-(trimethylsilyloxy)-1-octeny]_J7-5-endophenylmethoxy-bicyclo/2.2.i7heptan~2-on in Form eines farb losen Öls, isoliert durch Chromatographie.

Dünnschichtchromatographie: einziger Fleck R« = 0,66 (Silicium dioxidgel-Äthylacetat/Leichtpetroletim (60-80°C) (1:4)-Molybdän phosphorsäure ).

Film ■

₃): 2,67 (5H, s, Ph); 4,33-4,6 (2H, m, CH=CH); 5,53 (2H, s, PhCH₂); 8,73 C3H, s, -C(OSiMe₃)CH₃); 9,91 (9H, s, -Si(CH₃)₃). ·

Analyse für

ber.: C 72,84 %_y H 9,41 %.
gef.: C 72,54 %, H 9,47 %. ■

(d) 7-Anti-/3/I1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyloxy7-1-undecenyl7-. 5-endö-phenyl-methoxybicyclo/2.2.'17heptan-2-on in Form eines farblosen Öls, isoliert durch Chromatographie.

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- 56 -

DünnschichtChromatographie: einziger Fleck Eo. = 0,50 (Silicium dioxidgel-Ä'thylacetat/Petroläther (1:4)-Molybdänphosphorsäure)

₅): 2,63 (5H, s, Ph); 4,2-4,7 (2H, m, HC=CH); 5,5 (2H, s, -CH₂Ph)

Analyse für C₅₁H₅₀O₅Si:

ber.: C 74,64; H 10,10 %.
gef.: C 74,19, H 10,47 %.

Beispiel 15

Man kühlte eine Lösung von 1,69 g e-Anti-butyl-6-endo-methoxy-2-oxa-bicycloZ3-2.i7octan-3-on (Beispiel 4) in 14 ml redestilliertem Tetrahydrofuran unter Stickstoff auf -65°C und fügte tropfenweise 8,5 al einer 20 $-igen Hexanlösung von Diisobutylaiuminiumhydrid hinzu. Man rührte die Mischung bei -65°C während 3 Stunden. Nach Abbrechen der Reaktion durch Zugabe von 50 ml Wasser ließ man sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und säuerte mit 50 ml 2 η Schwefelsäure an. Man entfernte die organische Phase und extrahierte die wässrige Schicht mit 40 ml Äther. Man wusch die vereinigten organischen Fraktionen mit 2 χ 50 ml 2 η Schwefelsäure, 100 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknete Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 1,8 g Titelverbindung in Form eines blaß-gelben Öls.

Beispiel 16

7-(2-n-Butyl-3-hydroxy-5-methoxycyclopentyl)-5-heptensäure

Man befolgte das Verfahren von Beispiel 7» wobei ^ian 15 ml einer 1,9 m n-Butyllithiumlösung in Hexan zu 35 ml trockenem Dimethyl-

709827/1111

sulfoxid zugab. Man fügte 6,23 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid zu und verwendete 1,5. g 8-Anti-n-butyl-6-endomethoxy-2-oxabicyclo/3 · 2. 1J⁷OCt an-3-ol.

Man erhielt 1,4 g Titelverbindung.

Analyse für C^H^O^.: ber.: C 68,42 %, H 10,13 % gef.: C 68,22 %, H 10,03 %.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

(D

OR

(worin R Acyl, Tri(hydrocarbyl)silyl, Alkyl, Aralkyl, Cyclo alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet und R eine gegebenen

falls substituierte C

aliphatische Gruppe darstellt),

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(II)

(II)

OR

(worin R wie vorstehend definiert ist), mit einem örganometallischen Reagens umsetzt, das dazu dient, die Gruppe R in 7-Stellung des BicycloZ2~.2.l7keptan-2-on-Systems einzuführen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß das organometallische Reagens eines der folgenden ist:

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ORIGINAL INSPECTED

' ρ Λη · ein kupferenthaltendes Reagens des Typs Li /R Cu R 7,

1a 1

worin R die Bedeutung von R besitzt, jedoch verschieden ist von Äthinyl oder einer 2-substituierten Äthinylgruppe

2 1a

und R die Bedeutung von R besitzt od 2-substituierte Äthinylgruppe bedeutet;

und R die Bedeutung von R^ld besitzt oder eine Ätbinyl- oder

ein Lithiumsluminiumkomplex des Typs Li Al (R ) ^R , worin die Gruppen Έ? Alkylgruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, und R eine Alk-1-enylgruppe darstellt;

1c 1c 1

ein Grignardreagens R MgX, worin R wie R in Anspruch definiert ist, und X ein Halogenatom bedeutet;

ein Organokupferreagens Cu(R ^a)p> worin R ^a wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Magnesium- oder Lithiumhalogenids;

ein kupfer enthalt ende s Reagens der Formel Li/R Cu R ^a (R )p7,

2 1a 4

worin R und R wie vorstehend definiert sind und R eine phosphorenthaltende organische Gruppe darstellt; und

ein Lithiumacetylid des Typs LiR , worin R eine Äthinyl- oder 2-substituierte Äthinylgruppe bedeutet.

5· Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Grignardreagens in Gegenwart eines kupferenthaltenden Katalysators verwendet wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sein kann.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkanoylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Ar-

709827/1 1 1 1

alkanoyl- oder Aroylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine Tri(hydrocarbyl)silylgruppe mit 5 Hydroearbylsiibstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt -unter C^^-Alkyl-, Cp^-Alkenyl-, G^ n-Cycloalkyl-, Cn 20~^"^r ^a^j~L- u*¹*^{1 G}5_2o~^-Ä"^ry^^srui>I)en' ^e^-^ne Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine C^n-Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verbindung der Formel (I)

OR

worin R eine Acyl-, Tri(hydrocarbyl)silyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet und R eine gegebenenfalls substituierte C^i ^p aliphatische Gruppe darstellt.

Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkanoylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkanoyl- oder Aroylgruppe mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine Tri(hydrocarbyl)silylgruppe mit 3 Hydrocarbylsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter C^^-Alkyl-, C2_g-Alkenyl-, C^_„-Cycloalkyl-, CnpQ-Aralkyl- und C^- _pQ-Arylgruppen, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine G₇. „-Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, bedeutet

Ί
und R eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Phenyl, substituiertes Phenyl, Cz^-

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Λ-

alkyl, C₁- π-Cycloalkenyl oder Hydroxyl oder eine geschützte oder substituierte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet .

8. Verbindung gemäß Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß E Acetyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl, Methyl, Benzyl, Tetrahydropyranyl, 2-Methoxy-äthoxymethyl,

Ί 1-Methoxyäthyl oder 1-Athoxy-äthyl bedeutet, und R eine C^ ^_?- Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe gegebenenfalls mit einer Keto- oder geschützten Ketogruppe und gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxyl- oder geschützte oder substituierte Hydroxylgruppe bedeutet.

9. Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R eine Gruppe der Formel

Alk¹ Alk⁵

I₂ '

-CH=CH-COR-AIk oder eine RO-CHC=C-Gruppe bedeutet, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff ist, Alk V/asserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu

2 Kohlenstoffatomen bedeutet und Alk eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, und AIk^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V)

(V)

/1

(worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

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Formel I, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Persäure oder mit Wasserstoffperoxid umsetzt.

11. Verfahren zur Herstellung einer Gleichgewichtsmischung von Verbindungen der Formeln

OR

* ΓΗ

α.;

HO

(VI)

und

(VII)

(worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der rüraiül V, wie sie in Anspruch 10 definiert ist, mit einem Metallhydridreduktionsmittel reduziert.

•12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII

<* CH

2\_

HO

(VJII)

1 6

(worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und R

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eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁^--Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carboxyl-, veresterte Carboxyl-, Cyano-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, bedeutet), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Gleichgewichtsmischung der Verbindungen der Formeln 71 und VII

(vii)

(worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Wittig-Reagens (R^)JP=CH-R umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R^ eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet.

13· Verbindungen der Formel V, wie sie in Anspruch 10 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß R eine andere Bedeutung besitzt als diejenige einer Acylgruppe, wenn R eine C. ^~ Alken-1-yl-Gruppe bedeutet, und worin der Alkenylteil eine Keto- oder geschützte Ketogruppe in Nachbarschaft zur Doppelbindung enthält.

14. Verbindungen der Formel VI oder VII, wie sie in Anspruch 12 definiert sind.

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4Ά- -

Verbindung der Formel VIII, wie sie in Anspruch. 12 definiert ist.

16. Verbindung der Formel VIII, wie sie in Anspruch 12 definiert ist entsprechend 7-(2-n-Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-cyclopentyl)-5-heptensäure (10/,2ß,30C,5oC/).

17. Verbindung der Formel II

OR

worin R eine Acyl-, Tri(hydrocarbyl)silyl-, Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet.

18. Verbindung gemäß Anspruch 17» worin R eine Alkanoylgruppe mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkanoyl- oder Aroylgruppe mit nickt mehr als 20 Kohlenstoffatomen, eine Tri(hydrocarbyl)silylgruppe mit 3 Hydrocarbylsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter C_/,_₆-Alkyl-, C₂_₆-Alkenyl-, C^ „-Cycloalkyl-, Cn₂₀-Aralkyl- und Cg2o~^^ry-^l-Sruppen bedeutet.

19. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine C^„-Cycloalkylgruppe oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

20. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R eine Acetyl-, Trimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Triphenylsilyl-, Tri-n-butylsiIyI-, Methyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, 2-Methoxyäthoxy-

7 09 827/1111

methyl-, 1-Methoxyäthyl- oder 1-Äthoxyäthylgruppe bedeutet.

21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III

RO«'"

(HI)

worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer schwach nukleophilen starken Base in einem im wesentlichen aprotischen Lösungsmittel umsetzt und das gewünschte Produkt der Formel II isoliert.

22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IV

(IV)

mit molekularem Halogen oder N-HaIοgenamid oder N-HaIogenimid in Gegenwart eines Alkohols^ einer Carbonsäure oder Wasser herstellt.

2J. Verbindungen der Formel III, wie sie in Anspruch 21 definiert sind, worin R auf Tri(hydrocarbyl)silyl beschränkt ist, wenn X Brom bedeutet.

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