DE2652961A1 - PROPIONIC ACID DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE - Google Patents
PROPIONIC ACID DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESEInfo
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Description
Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel.:089/982085-87Kalamazoo, Mich., V.St.A. Tel.:089/982085-87
Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoidTelex: 0529802 hnkld telegrams: ellipsoid
2 Z NOV, 19762 Z NOV, 1976
Propionsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Propionic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
Die Erfindung betrifft neue und hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit verbesserte Derivate der entzündungshemmend, analgetisch und antipyretisch wirksamen Verbindungen 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure (als "Ibuprofen" bekannt) und 2-(3-Fluor-4-phenylpropionsäure (als "Flurbiprofen" bekannt).The invention relates to new and pharmaceutical ones Effectiveness of improved derivatives of the anti-inflammatory, analgesic and antipyretic compounds 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid (known as "ibuprofen") and 2- (3-fluoro-4-phenylpropionic acid (known as "flurbiprofen") known).
Aus der US-PS 3 385 886 ist die Verbindung 2-(4-Isobutylphenylpropionsäure (Ibuprofen) bekannt. Gemäß den Lehren der US-PS 3 228 831 wird Ibuprofen zur Linderung entzündlicher Symptome bei Tieren verwendet. Auch die Verbindung 2-(3-Fluor-4-phenyl)propionsäure (Flurbiprofen) ist eine bekannte Verbindung mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirkung bei Säugetieren.From US Pat. No. 3,385,886 the compound is 2- (4-isobutylphenylpropionic acid (Ibuprofen) known. In accordance with the teachings of U.S. Patent 3,228,831, ibuprofen is made more inflammatory for relief Symptoms used in animals. The compound 2- (3-fluoro-4-phenyl) propionic acid (flurbiprofen) is one known compound with anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects in mammals.
Aus den US-PS 3 600 437 und 3 624 142 sowie der BE-PS 811 810 sind die verschiedensten Metallsalze, z.B. Natrium-,From US-PS 3,600,437 and 3,624,142 and the BE-PS 811 810 are a wide variety of metal salts, e.g. sodium,
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Calcium-, oder Aluminiumsalze, sowie die verschiedensten Aminsalze anderer entzündungshemmender Säurederivate bekannt. Keine dieser Literaturstellen beschreibt jedoch die erfindungsgemäßen Aluminiumpropionsäurederivate.Calcium or aluminum salts, as well as various amine salts of other anti-inflammatory acid derivatives are known. However, none of these literature references describe the aluminum propionic acid derivatives according to the invention.
Aus den verschiedensten Gründen, z.B. aus Gründen einer möglichst guten Abtrennbarkeit aus ihren Reaktionsgemischen, Verarbeitbarkeit zu pharmazeutischen Zubereitungen in hierzu geeigneten Vorrichtungen, und ihrer chemischen und physikalischen Stabilität während des Transports und bei der Lagerung wurden Ibuprofen und Flurbiprofen bislang zu jeweils die freie Säure per se enthaltenden Tabletten oder abgedichteten Gelkapseln verarbeitet und in dieser Form vertrieben. Der den betreffenden Verbindungen eigene saure Geschmack wird durch Überziehen maskiert, so daß man die betreffenden Zubereitungen oral verabreichen kann, ohne daß sie bitter oder scharf bzw. beißend sauer schmecken. Es wurden nun die verschiedensten Untersuchungen darüber angestellt, wie man einerseits die Kosten und die Notwendigkeit für die derzeit erforderlichen Überzüge eliminieren oder verringern und andererseits weitestgehend den unangenehm sauren Geschmack der die freien Säuren enthaltenden Arzneimitteln vermeiden könne. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die üblichen Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalzformen dieser Säuren ebenfalls einen deutlich unangenehmen Geschmack aufweisen.For the most varied of reasons, e.g. for reasons of the best possible separability from their reaction mixtures, Processability into pharmaceutical preparations in devices suitable for this purpose, and their chemical and physical properties Ibuprofen and flurbiprofen have so far been used to provide stability during transportation and storage, respectively tablets or sealed gel capsules containing the free acid per se are processed and sold in this form. The sour taste peculiar to the compounds in question is masked by coating, so that one of the compounds in question Preparations can be administered orally without tasting bitter or pungent or pungent sour. There were Now the most diverse investigations have been made about how one hand the costs and the necessity eliminate or reduce the currently required coatings and on the other hand largely the unpleasant could avoid the sour taste of the drugs containing the free acids. However, it has been shown that the usual sodium, calcium and magnesium salt forms of these acids also have a distinctly unpleasant taste exhibit.
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, wirtschaftlich herstellbare, geschmacklose Formen der Wirkstoffe Ibuprofen und Flurbiprofen zu schaffen, die sich in Form der verschiedensten pharmazeutischen Zubereitungen mit zumindestThe invention was now based on the object of economically producible, tasteless forms of the active ingredients ibuprofen and to create flurbiprofen, which are in the form of various pharmaceutical preparations with at least
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gleich gutem Erfolg wie Ibuprofen oder FlurMprofen zur Behandlung entzündlicher Zustände und zur Linderung von Fieber- und SchmerzSymptomen eignen und die darüber hinaus auch noch weniger flüchtig sind als Ibuprofen und Flurbiprofen selbst.equally as successful as ibuprofen or FlurMprofen for treatment inflammatory conditions and for the relief of fever and pain symptoms and those beyond are also even less volatile than ibuprofen and flurbiprofen self.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß die Aluminiumsalze von Ibuprofen und Flurbiprofen eine wirksame pharmazeutische Zubereitungsform dieser entzündungshemmenden und analgetisch und antipyretisch wirksamen Propionsäuren darstellen. Die Aluminiumsalze sind im wesentlichen geschmacklos und lassen sich auf wirtschaftliche Weise in flüssige Arzneimittelsuspensionen und feste Zubereitungen zur Verabreichung in Einheitsdosen verarbeiten. Durch die Herstellung und den Gebrauch der betreffenden Aluminiumpropionsäurederivate lassen sich der bislang erforderliche Beschichtungsvorgang vermeiden und die gewünschte bzw. erforderliche Dosis der jeweiligen Säure nach Dissoziation des Salzes iir. Nahrungsaufnähmetrakt des Säugetiers oder Menschen sicherstellen.According to the invention it has been shown that the aluminum salts of ibuprofen and flurbiprofen are an effective pharmaceutical Represent preparation form of this anti-inflammatory and analgesic and antipyretic propionic acids. The aluminum salts are essentially tasteless and can be converted into liquid economically Process drug suspensions and solid preparations for administration in unit doses. By manufacturing and the use of the aluminum propionic acid derivatives in question can be the previously required coating process avoid and the desired or required dose of the respective acid after dissociation of the salt iir. Mammalian food intake tract, or Ensure people.
Gegenstand der Erfindung sind neue Aluminiumsalze von Ibuprofen und Flurbiprofen der Formel:The invention relates to new aluminum salts of ibuprofen and flurbiprofen of the formula:
—Al—fOH).—Al — fOH).
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worin bedeuten:where mean:
R einen Isobutyl- oder Phenylrest; χ = 0 bis 2;R is an isobutyl or phenyl radical; χ = 0 to 2;
y =1 bis 3, wobei gilt, daß die Summe χ + y 3 ergibt; undy = 1 to 3, with the proviso that the sum χ + y is 3; and
η =0 oder 1, wobei gilt, daß η lediglich dann für 1 steht, wenn R einen Phenylrest darstellt.η = 0 or 1, where it applies that η only applies to 1 stands when R represents a phenyl radical.
Die Erfindung umfaßt auch Mischungen dieser Salze dergestalt, daß die durchschnittliche Summe χ + y in einer speziellen Ibuprofen- und/oder Flurbiprofensalzzubereitung dieser Salze zwischen 1 und 3 liegen kann und beispielsweise 0,9, 1,3 oder 2,5 beträgt. Das bevorzugte Molverhält nis Ibuprofensäureeinheit zu Aluminiumionen liegt beispielsweise im Bereich von 1 : 1 bis 3:1.The invention also includes mixtures of these salts such that the average sum χ + y in a specific Ibuprofen and / or flurbiprofen salt preparation of these salts can be between 1 and 3 and for example Is 0.9, 1.3 or 2.5. The preferred molar ratio of ibuprofenic acid unit to aluminum ions is, for example in the range from 1: 1 to 3: 1.
Gegenstand der Erfindung sind ferner verabreichungsfähige Arzneimittel in Form dosierbarer Einheiten mit entzündungs hemmender Wirkung, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie pro Dosiseinheit eine entzündungshemmende, nicht-toxische Menge im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 500 mg mindestens einer Aluminiumibuprofen- und/oder -flurbiprofenverbindung des beschriebenen Typs enthalten.The invention also relates to medicaments which can be administered in the form of meterable units with inflammatory inhibitory effect, which are characterized in that they have an anti-inflammatory, non-toxic per dose unit Amount in the range from about 5.0 to about 500 mg of at least one aluminum ibuprofen and / or flurbiprofen compound of the type described.
Entzündliche Zustände lassen sich bei warmblütigen Säugetieren und Menschen durch tägliche Verabreichung von 0,1 bis 75 mg/kg Körpergewicht mindestens einer Aluminiumibuprofen- und/oder -flurbiprofenverbindung des beschriebenen Typs lindern bzw. beseitigen. Inflammatory conditions can be resolved in warm-blooded mammals and humans by daily administration of 0.1 Relieve or eliminate up to 75 mg / kg body weight of at least one aluminum ibuprofen and / or flurbiprofen compound of the type described.
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Die neuen Aluminiumsalze lassen sich durch Suspendieren oder Dispergieren der Ibuprofen- und/oder Flurbiprofensäure in Wasser, Zusatz einer Base (zu dem Gemisch) zum Auflösen der Säure(n) in dem Reaktionsgemisch und Vermischen der erhaltenen Säurelösung mit einer Lösung eines sauren Aluminiumsalzes pharmazeutischen Reinheitsgrades, z.B. Aluminiumnitrat, -chlorid oder -sulfat, herstellen. Die Ausfällung des (der) betreffenden Aluminiumsalzes (Aluminiumsalze) beginnt nahezu augenblicklich (nach dem Vermischen mit dem sauren Aluminiumsalz). Nachdem die jeweils gewählte Menge der freien Säure oder ihres gelösten Salzes mit der Aluminiumsalzlösung gemischt ist, kann das Reaktionsgemisch zur vollständigen Umsetzung gerührt oder in sonstiger Weise bewegt werden. Das feste Aluminiumpropionsäurederivat läßt sich beispielsweise durch Filtrieren abtrennen und wird dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von bis 6O0C auf konstantes Gewicht getrocknet. Hierauf ist das jeweilige Aluminiumpropionsäurederivat nach dem Verschneiden mit den verschiedensten Streckmitteln zur Verarbeitung zu den verschiedensten pharmazeutischen Zubereitungen, wie Suspensionen, Elixieren, Tabletten oder Kapseln, gebrauchsfertig. The new aluminum salts can be prepared by suspending or dispersing the ibuprofenic and / or flurbiprofenic acid in water, adding a base (to the mixture) to dissolve the acid (s) in the reaction mixture and mixing the acid solution obtained with a solution of an acidic aluminum salt of pharmaceutical grade e.g. aluminum nitrate, chloride or sulfate. The precipitation of the aluminum salt (s) in question begins almost instantaneously (after mixing with the acidic aluminum salt). After the selected amount of the free acid or its dissolved salt has been mixed with the aluminum salt solution, the reaction mixture can be stirred or otherwise agitated for complete conversion. The solid Aluminiumpropionsäurederivat can for example be separated by filtration and is then washed with water and dried in vacuo at a temperature of up to 6O 0 C to constant weight. The respective aluminum propionic acid derivative is then ready for use after being blended with a wide variety of extenders for processing into a wide variety of pharmaceutical preparations, such as suspensions, elixirs, tablets or capsules.
Die erfindungsgemäßen Aluminiumsalze der entzündungshemmenden und antipyretisch und analgetisch wirksamen Säuren sind geschmacklos und lassen sich ohne den für die freien Säuren erforderlichen Überzug zu Einheitsdosisformen von Arzneimitteln verarbeiten. Die erfindungsgemäßen Aluminiumpropionsäurederivate sind in Form von Arzneimittelsuspensionen von besonderem Interesse zur Verabreichung an alte Leute und Kinder.The aluminum salts according to the invention of the anti-inflammatory and antipyretic and analgesic acids are tasteless and can be made into unit dosage forms of drugs without the coating required for the free acids to process. The aluminum propionic acid derivatives according to the invention are in the form of drug suspensions of particular interest for administration to the elderly and children.
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Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Aluminiumpropionsäurederivate, ihre Überführung in pharmazeutische Zubereitungsformen und ihre Bewertung im Rahmen von Geschmackstests im Vergleich zu anderen Salzen derselben Propionsäuren näher erläutern.The following examples are intended to illustrate the preparation of the inventive Aluminum propionic acid derivatives, their conversion into pharmaceutical preparation forms and their evaluation Explain in more detail in the context of taste tests in comparison to other salts of the same propionic acids.
A. Calciumsalz von Ibuprofen:A. Calcium salt of ibuprofen:
5,0 g (0,024 Mol) Ibuprofen werden in 50 ml Wasser suspendiert, worauf die erhaltene Suspension mit 25 ml In-NaOH versetzt wird. Das Ganze wird dann bis zur vollständigen Lösung des festen Bestandteils gerührt. Nun werden 1,345 g (0,012 Mol) Calciumchlorid zugesetzt, wobei eine augenblickliche Fällung festzustellen ist. Der gebildete feste Niederschlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.5.0 g (0.024 mol) of ibuprofen are suspended in 50 ml of water, whereupon the suspension obtained is mixed with 25 ml of In-NaOH. The whole thing will then be complete Solid component solution stirred. 1.345 g (0.012 mol) of calcium chloride are now added, with an instantaneous Precipitation is to be determined. The solid precipitate formed is separated off from the mother liquor and washed with water and dried.
Das getrocknete Reaktionsprodukt wird aus 95% Äthanol (70 ml) und Wasser (30 ml) umkristallisiert und bei einer Temperatur von 6O0C getrocknet. Das erhaltene reine Reaktionsprodukt besitzt einen Fp. von 250 +0C.The dried reaction product is recrystallized from 95% ethanol (70 ml) and water (30 ml) and dried at a temperature of 6O 0 C. The pure reaction product obtained has a melting point of 250 + 0 C.
Eine Elementaranalyse des erhaltenen Reaktionsprodukts ergibt folgende Werte:An elemental analysis of the reaction product obtained gives the following values:
berechnet: C 69,30% H 7,60% Ca 8,87% gefunden: C 69,15% H 7,58% Ca 9,17.Calculated: C 69.30% H 7.60% Ca 8.87% found: C 69.15% H 7.58% Ca 9.17.
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B. Aluminiumsalz von Ibuprofen (2 : 1):B. Aluminum salt of ibuprofen (2: 1):
100 g (0,485 Mol) Ibuprofen werden in 300 ml Wasser suspendiert, worauf die erhaltene Suspension unter gutem Rühren mit 500 ml In-NaOH (0,500 Mol) versetzt wird. Ferner werden 90,8 g (0,242 Mol) Al (NO3),·9Η20 in 300 ml Wasser gelöst. Diese Lösung und gleichzeitig die Lösung des Natriumibuprofens werden in 200 ml einer Lösung von 20,362 g (0,242 Mol) NaHCO7 (in Wasser) eingetragen. Hierbei erfolgt augenblicklich eine Fällung. Nach einstündigem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei einer Temperatur von 50°C getrocknet, wobei ein Reaktionsprodukt mit einem Fp. von 240 +0C erhalten wird.100 g (0.485 mol) of ibuprofen are suspended in 300 ml of water, whereupon the resulting suspension is admixed with 500 ml of In NaOH (0.500 mol) with thorough stirring. Furthermore, 90.8 g (0.242 mol) of Al (NO 3 ), · 9Η 2 0 are dissolved in 300 ml of water. This solution and at the same time the sodium ibuprofen solution are introduced into 200 ml of a solution of 20.362 g (0.242 mol) of NaHCO 7 (in water). Precipitation takes place immediately. After one hour of stirring, the solids are filtered off, washed with water and dried in vacuo at a temperature of 50 ° C, wherein a reaction product is obtained with a mp. Of 240 C + 0.
Eine Elementaranalyse des erhaltenen Reaktionsprodukts ergibt folgende Werte:An elemental analysis of the reaction product obtained shows the following values:
berechnet: C 68,70% H 7,76% Al 5,94% gefunden: C 67,22% H 7,78% Al 7,88%. KF (Wasser): 5,41%.calculated: C 68.70% H 7.76% Al 5.94% Found: C 67.22% H 7.78% Al 7.88%. KF (water): 5.41%.
C. Aluminiumsalz von Ibuprofen (1 : 1):C. Aluminum salt of ibuprofen (1: 1):
20,63 g (0,1 Mol) Ibuprofen werden in 20 ml Wasser suspendiert, worauf die erhaltene Suspension mit 100 ml In-NaOH versetzt wird. Gleichzeitig werden in 150 ml Wasser 37,5 g (0,1 Mol) Al(NO^),·9H2O gelöst. Die Lösungen von Natriumibuprofen und Al(NO,), werden langsam unter Rühren in 450 ml einer Lösung von 16,8 g (0,2 Mol) NaHCO-, (in Wasser) eingetragen. Hierbei erfolgt augenblicklich eine Fällung. Die20.63 g (0.1 mol) of ibuprofen are suspended in 20 ml of water, whereupon 100 ml of In-NaOH are added to the suspension obtained. At the same time, 37.5 g (0.1 mol) of Al (NO ^), · 9H 2 O are dissolved in 150 ml of water. The solutions of sodium ibuprofen and Al (NO,) are slowly introduced into 450 ml of a solution of 16.8 g (0.2 mol) of NaHCO-, (in water) with stirring. Precipitation takes place immediately. the
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Zugabe nimmt etwa 10 min in Anspruch. Der gebildete Niederschlag wird. 1 h lang gerührt und dann filtriert, worauf
die abfiltrierten Feststoffe bei einer Temperatur von 500C
im Vakuum getrocknet werden.Addition takes about 10 minutes. The precipitate formed will. Stirred for 1 hour and then filtered, whereupon
the filtered solids are dried at a temperature of 50 0 C in a vacuum.
Eine Elementaranalyse des erhaltenen Reaktionsprodukts ergibt folgende Werte:An elemental analysis of the reaction product obtained shows the following values:
berechnet: C 58,64% H 7,19% Al 10,13% gefunden: C 58,06% H 7,12% Al 11,43%calculated: C 58.64% H 7.19% Al 10.13% found: C 58.06% H 7.12% Al 11.43%
KF (Wasser): 5,39%KF (water): 5.39%
Fp.: 240 +0C.Fp .: 240 + 0 C.
D. Magnesiumsalzvon Ibuprofen:D. Magnesium Salt of Ibuprofen:
41,26 g (0,2 Mol) Ibuprofen werden in 20 ml Wasser suspendiert,
worauf die erhaltene Suspension mit 200 ml In-NaOH (0,2 Mol) versetzt wird. Die erhaltene Natriumibuprofenlösung
wird dann langsam mit einer Lösung von 20,3 g (0,1
Mol) MgCIp*9HpO versetzt, worauf der hierbei gebildete Niederschlag
filtriert und im Vakuum getrocknet wird. Das
hierbei erhaltene Reaktionsprodukt besitzt einen Fp. von
etwa 1600C.41.26 g (0.2 mol) of ibuprofen are suspended in 20 ml of water, whereupon 200 ml of In NaOH (0.2 mol) are added to the suspension obtained. The sodium ibuprofen solution obtained is then slowly mixed with a solution of 20.3 g (0.1
Mol) MgClp * 9HpO are added, whereupon the precipitate formed is filtered off and dried in vacuo. That
The reaction product obtained in this way has a melting point of
about 160 0 C.
Eine Elementaranalyse des erhaltenen Reaktionsprodukts ergibt folgende Werte:An elemental analysis of the reaction product obtained shows the following values:
berechnet: C 71,81% H 7,88% Mg 5,59% gefunden: C 72,12% H 8,21% Mg 5,68% KF (Wasser): 3,81%.calculated: C 71.81% H 7.88% Mg 5.59% found: C 72.12% H 8.21% Mg 5.68% KF (water): 3.81%.
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Aluminiumsalz von Ibuprofen (3 : 1):Aluminum salt of ibuprofen (3: 1):
150 g (0,727 Mol) Ibuprofen werden in 1 1 Wasser suspendiert, worauf die erhaltene Suspension mit 750 ml In-NaOH (0,727 Mol) versetzt und gerührt wird. Nun wird langsam unter gutem Rühren eine Lösung von 90,93 g (0,727 Mol) Al(NO,),'9H2O zugesetzt und solange weitergerührt, bis die einsetzende Fällung vollständig ist. Nach weiterem einstündigen Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 500C getrocknet.150 g (0.727 mol) of ibuprofen are suspended in 1 l of water, whereupon 750 ml of In-NaOH (0.727 mol) are added to the resulting suspension and the mixture is stirred. A solution of 90.93 g (0.727 mol) of Al (NO,), 9H 2 O is now slowly added with thorough stirring, and stirring is continued until the onset of precipitation is complete. After further stirring for one hour the precipitate is filtered off and then dried in vacuo at a temperature of 50 0 C dried.
Eine Elementaranalyse des erhaltenen Reaktionsprodukts ergibt folgende Werte:An elemental analysis of the reaction product obtained gives the following values:
berechnet: C 72,87% H 8,00% Al 4,20% gefunden: C 71,50% H 8,20% Al 4,96% KF (Wasser): 3,53%.calculated: C 72.87% H 8.00% Al 4.20% Found: C 71.50% H 8.20% Al 4.96% KF (water): 3.53%.
Geschmackseigenschaften der verschiedenen Ibuprofensalze:Taste properties of the various ibuprofen salts:
Unter Beschallung mit Ultraschallwellen werden Suspensionen der verschiedenen Salze folgender Zusammensetzung:When exposed to ultrasound waves, suspensions of the various salts of the following composition are created:
Salz 200 mgSalt 200 mg
handelsübliches Polyoxyäthylen/Polyoxypropylen- Mischpolymerisat (Dispergiermittel) 20 mgCommercial polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymer (dispersant) 20 mg
Wasser auf 10 mlWater to 10 ml
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' 709824/ 1 066'709824/1 066
zubereitet. Jeder ml Suspension enthält 20 mg des pharmazeutisch wirksamen Salzes.prepared. Each ml of suspension contains 20 mg of the pharmaceutical effective salt.
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Ge schmacksprüfungTaste test
Bezeichnung der Verbindung
B ! CName of the connection
B! C.
Versuch 1Attempt 1
Bewertung (Skala 0 - 9)
Versuch 2Evaluation (scale 0 - 9)
Attempt 2
Bewertungvaluation
schwach brennend weakly burning
leicht brennend geschmacklos geschmacklosslightly burning tasteless tasteless
Verbindung der Bezeichnung A:Connection of the designation A:
B: C: D: E:B: C: D: E:
geschmacklos geschmacklos
schwach gummi- schwach gummiartig artigtasteless tasteless
weakly rubbery-weakly rubbery-like
Calciumibuprofen Aluminiumibuprofen (2 : 1) Aluminiumibuprofen (1 : 1) Magnesiumibuprofen Ibuprofen (freie Säure)Calciumibuprofen Aluminumibuprofen (2: 1) Aluminum ibuprofen (1: 1) Magnesiumibuprofen Ibuprofen (free acid)
sehr leicht
brennendvery easy
burning
schwach
brennendweak
burning
sehr leicht brennendvery lightly burning
schwach brennendweakly burning
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Hinsichtlich der geschmacklichen Bewertung bedeuten O schlechte geschmackliche Eigenschaften und 9 hervorragende geschmackliche Eigenschaften, wobei Zwischenwerte Zwischenstufen darstellen.With regard to the taste evaluation, O mean bad taste properties and 9 excellent taste properties, with intermediate values intermediate levels represent.
Suspension für die Pädiatrie:Suspension for pediatrics:
Aus folgenden Bestandteilen und Mengen wird eine für die Kinderheilkunde verwendbare Suspension mit 50 mg Ibuprofen pro Teelöffel (5 ml) zubereitet:The following components and quantities are used to create one for the Pediatric suspension with 50 mg ibuprofen prepared per teaspoon (5 ml):
Bei der Zubereitung wird das Aluminiumibuprofen mit 500 ml Wasser gemischt. Dann werden Traganth, der Süßstoff und das Glyzerin miteinander verrieben und in das Wasser aingetragen. Die Benzoesäure und das Pfefferminzöl werden in einer geringen Menge Wasser in die Mischung eingetragen, Schließlich wird mit gereinigtem Wasser auf das angegebene Volumen aufgefüllt. Pro Tag wird die erhaltene Suspension ein- bis viermal an Kinder in einer Menge von einem Teelöffel verabreicht.During preparation, the aluminum ibuprofen is mixed with 500 ml of water. Then tragacanth, the sweetener and the glycerine rubbed together and carried into the water. The benzoic acid and the peppermint oil are added to the mixture in a small amount of water, Finally, it is made up to the specified volume with purified water. The suspension obtained is per day given to children in the amount of one teaspoon from one to four times.
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Beispiel 5 Suspension: Example 5 suspension:
Aluminiumibuprofen (1:1) 104 gAluminum ibuprofen (1: 1) 104 g
mikrokristalline Cellulose · 12 gmicrocrystalline cellulose x 12 g
Natriumcarboxymethylcellulose 10 gSodium carboxymethyl cellulose 10 g
Kirschengeschmack 0,5 gCherry flavor 0.5 g
mit gereinigtem Wasser aufgefüllt auf · 1000 mlmade up to 1000 ml with purified water
Jeder Teelöffel (5 ml) enthält 400 mg Ibuprofen (in Form der freien Säure).Each teaspoon (5 ml) contains 400 mg ibuprofen (in the form the free acid).
Bei der Zubereitung wird die mikrokristalline Cellulose mittels eines Mischers hoher Scherkraft in Wasser dispergiert. Dann wird ebenfalls mit einem Mischer hoher Scherkraft die Natriumcarboxymethylcellulose zugemischt und in Lösung gebracht. Nach Zugabe des Aluminiumibuprofens und des Geschmackskorregens wird das Ganze homogenisiert.During preparation, the microcrystalline cellulose is dispersed in water using a high-shear mixer. Then the sodium carboxymethyl cellulose is also mixed in with a high shear mixer and brought into solution. After adding the aluminum ibuprofen and the flavor corrector the whole thing is homogenized.
Dosis: Ein Teelöffel ein- bis viermal pro Tag. Beispiel 6 Kautabletten:Dose: One teaspoon one to four times a day. Example 6 chewable tablets:
jede Tablette entspricht 100 mg Ibuprofeneach tablet corresponds to 100 mg ibuprofen
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Mannit 235 gMannitol 235 g
Akaziengummi 6,5 gAcacia gum 6.5 g
Magnesiumstearat 6,5 gMagnesium stearate 6.5 g
Talkum 7,0 gTalc 7.0 g
Das Aluminiumibuprofen, der Mannit und der Akaziengummi werden mit Wasser gemischt und dann zu einer feuchten Masse granuliert. Diese wird durch ein Sieb einer Maschenweite von 2,36 mm gesiebt und dann getrocknet. Hierauf werden das Geschmackskorregens, das Magnesiumstearat und der Talkum zugegeben und mit den übrigen Bestandteilen gründlich gemischt. Aus der erhaltenen Masse werden unter Verwendung einer Tablettiervorrichtung Tabletten gepreßt. Aus der Masse lassen sich etwa 1000 Tabletten pressen.The aluminum ibuprofen, mannitol and acacia gum are mixed with water and then into a moist mass granulated. This is sieved through a sieve with a mesh size of 2.36 mm and then dried. On that the flavor corrector, the magnesium stearate and the talc are added and with the remaining ingredients thoroughly mixed. Tablets are pressed from the mass obtained using a tabletting device. About 1000 tablets can be pressed from the mass.
Beispiel 7
Suspension 200 mg/ml: Example 7
Suspension 200 mg / ml:
Aluminiumibuprofen (1 : T) 52 gAluminum ibuprofen (1: T) 52 g
Orangengeschmack 0,5 gOrange flavor 0.5 g
Polysorbat 80 12,0 gPolysorbate 80 12.0 g
Natriumbenzoat 0,5 gSodium benzoate 0.5 g
mit reinem Wasser aufgefüllt auf 1000 mlmade up to 1000 ml with pure water
Beim Vermischen der einzelnen Bestandteile mittels eines Ultraschallgebers erhält man eine Suspension.When mixing the individual components by means of a A suspension is obtained from the ultrasound transducer.
Jeder Teelöffel dieser Suspension liefert 200mg Ibuprofen. Die Dosis beträgt ein- bis viermal einen Teelöffel pro Tag.Each teaspoon of this suspension provides 200mg of ibuprofen. The dose is one to four times a teaspoon per day.
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•At '• At '
Beispiel 8
Suppositorienzubereitung: Example 8
Suppository preparation:
rbuprofen, Aluminiumsalz (1 : 1) ; 15,5%rbuprofen, aluminum salt (1: 1) ; 15.5%
weißes Wachs gemäß US-Pharmakopoe 4,0%white wax according to US pharmacopoeia 4.0%
Kakaobutter 80,5% Cocoa butter 80.5 %
Fußnote: 1) = auf Gewicht bezogenFootnote: 1) = based on weight
Das weiße Wachs wird mit dem Aluminiumibuprofen unter leichtem Erwärmen (zum Aufschmelzen des Wachses) gemischt. Hierauf wird Kakaobutter geschabt und langsam in das Gemisch eingetragen. Nach vollständigem Aufschmelzen der Kakaobutter, gegebenenfalls unter weiterem Erwärmen, kann das Gemisch in Suppositorienformen einer für die gewünschte Dosierung geeigneten Größe gegossen werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise aus dem angegebenen Gemisch 2,58 g schwere Suppositorien herstellen, die eine Dosis von 400 mg Aluminiumibuprofen (1 : 1) liefern.The white wax is gently covered with the aluminum ibuprofen Warming (to melt the wax) mixed. Cocoa butter is then scraped and slowly poured into the mixture registered. After the cocoa butter has completely melted, if necessary with further heating, this can be done Mixture can be poured into suppository molds of a size suitable for the desired dosage. In this way For example, suppositories weighing 2.58 g can be prepared from the specified mixture, one dose of 400 mg of aluminum ibuprofen (1: 1).
Aluminiumflurbiprofen (1 : 1) (0,004 Mol):Aluminum flurbiprofen (1: 1) (0.004 mol):
1 g Flurbiprofen wird in 100 ml Wasser suspendiert, worauf die erhaltene Suspension mit 4,09 Molen 1,On-Natriumhydroxidlösung versetzt wird. Dann wird das Gemisch solange erwärmt, bis das gesamte Flurbiprofen als Natriumflurbiprofen in Lösung gegangen ist.1 g of flurbiprofen is suspended in 100 ml of water, whereupon the suspension obtained with 4.09 moles of 1, On sodium hydroxide solution is moved. The mixture is then heated until all of the flurbiprofen is sodium flurbiprofen has gone into solution.
-16--16-
709824/1066709824/1066
In einem getrennten Behälter werden 1,53 g (0,004 Mol) Pharmazeutj
ser gelöst.In a separate container, 1.53 g (0.004 mol) of pharmaceutic
ser solved.
pharmazeutisch reinen Aluminiumnitrate-9H2O in 40 ml Was-pharmaceutically pure aluminum nitrate-9H 2 O in 40 ml water-
Schließlich wird auch noch eine Lösung von 0,688 g (0,0081 Mol) Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser zubereitet.Finally, a solution of 0.688 g (0.0081 mol) of sodium bicarbonate in 30 ml of water is also prepared.
Die Natriumflurbiprofenlösung und die Aluminiumnitratlösung werden dann gleichzeitig unter gutem Rühren in die Natriumbicarbonatlösung eingetragen. Hierbei bildet sich augenblicklich ein festes Aluminiumflurbiprofensalz. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe h lang weitergerührt, um eine vollständige Umsetzung zu gewährleisten. Das erhaltene Aluminiumflurbiprofensalz wird aus dem wäßrigen Medium abfiltriert und an der Luft getrocknet.The sodium flurbiprofen solution and the aluminum nitrate solution are then added to the sodium bicarbonate solution at the same time with thorough stirring. This forms instantly a solid aluminum fluoroprofen salt. To When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further half an hour to ensure that the reaction is complete to ensure. The aluminum fluorobiprofen salt obtained is filtered off from the aqueous medium and exposed to air dried.
Bei einem Geschmackstest dieses Aluminiumflurbiprofensalzes im Vergleich zur freien Säure, nämlich dem Flurbiprofen und der freien Säure Ibuprofen, ist bei dem Aluminiumflurbiprofensalz im wesentlichen kein unangenehmer Geschmack bzw. Drogengeschmack feststellbar. Bei diesem Geschmackstest werden A - das Aluminiumflurbiprofensalz, B Flurbiprofen in Form der freien Säure und C - Ibuprofen in Form der freien Säure getestet.In a taste test of this aluminum flurbiprofen salt in comparison to the free acid, namely flurbiprofen and the free acid ibuprofen, is with the aluminum fluorobiprofen salt essentially no unpleasant taste or drug taste detectable. In this taste test become A - the aluminum flurbiprofen salt, B flurbiprofen tested in the free acid form and C - ibuprofen in the free acid form.
Jede Testverbindung wird in einer Menge von 80 mg/ml in einem üblichen Standardträger mit einer Sorbitlösung, Glyzerin, Sorbinsäure, Polysorbat 80, Orangen/Zitronen-Geschmack, 95% Äthanol, entionisiertem ¥asser und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids suspendiert.Each test compound is administered in an amount of 80 mg / ml in a common standard vehicle with a sorbitol solution, glycerin, Sorbic acid, polysorbate 80, orange / lemon flavor, 95% ethanol, deionized water and the sodium salt of the benzoic acid sulfimide suspended.
-17--17-
709824/ 1 066709824/1 066
Beim Test wird jede Suspension mit 0 bis 9 bewertet, wobei 0 für einen stark sauren Geschmack und 9 für völlige Geschmackfreiheit steht. Die Verbindung A erhält die Bewertung 7, sie zeigt einen milden Geschmack und schmeckt nicht nach einer Droge. Die Testverbindungen B und C erhalten die Bewertung 1 und zeigen einen intensiv beißenden Geschmack.In the test, each suspension is rated from 0 to 9, with 0 for a strongly sour taste and 9 for complete Freedom of taste stands. Compound A is rated 7, has a mild taste and is palatable not after a drug. Test compounds B and C were obtained rating 1 and show an intensely pungent taste.
70QP?4/106670 Q P? 4/1066
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