DE2642768A1 - Essentielle und nicht essentielle l-aminosaeuren enthaltendes gemisch zur behandlung von leberinsuffizienz - Google Patents
Essentielle und nicht essentielle l-aminosaeuren enthaltendes gemisch zur behandlung von leberinsuffizienzInfo
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-
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Description
6000 FRANKFURT (MAIN) , "1 - 2642768
LICHTENSTEINSTRASSE 3 '.-VW -■ .
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ϊ/Κ FRANKFURT (MAIN)1
22. September 1976
Dr. Eduard Fresenius Chemisch—pharmazeutische
Industrie KG, Gluckensteinweg 5 6380 Bad Homburg 1
Essentielle und nicht essentielle L-Aminosäuren
enthaltendes Gemisch zur Behandlung von Leber~ insuffizienz
809813/0120
Die Erfindung betrifft ein Proteine (Polypeptide), die partiell zu Oligopeptiden hydrolysiert sein können, und synthetische
L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch zur Versorgung von Patienten
mit Leberinsuffizienz auf oralem oder enteralem Wege mit den lebensnotwendigen
Substanzen. Ursache für das Auftreten von Leberinsuffizienz kann bekanntlich ein zu großer Alkoholkonsum (Alkoholleber),
ein zu reichlicher Fettverzehr (Fettleber), Hepatitis und schließlich die Leberzirrhose sein. LeberInsuffizienz liegt
vor, wenn die Leber nicht mehr in ausreichendem Maße in der Lage ist, ihre vielfältigen Entgiftungs-, d.h. Abbau- und Synthesefunktionen
zu erfüllen. Bei fortschreitender Leberinsuffizienz kommt es - auf Grund dieser Störungen - schließlich zu präkomatösen
Zuständen, die letztendlich zum Tode führen.
Aus diesen Gründen stellt die Versorgung von Patienten mit Lebe*-
insuffizienz mit den lebensnotwendigen Substanzen in der klinischen
Praxis ein großes Problem dar. Problematisch ist hierbei weniger die Versorgung mit kalorienliefernden Substanzen - die
notwendige Kalorienzufuhr kann auch bei diesen Patienten durch Kohlenhydrate und eventuell Fette erfolgen -, problematisch ist
dagegen die Versorgung mit Protein bzw. den entsprechenden L-Aminosäuren.
Die insuffiziente Leber ist nämlich nicht mehr in der Lage, die Proteine bzw. die entsprechenden L-Aminosäuren in
der üblichen Weise abzubauen. Infolge dieser Störung werden toxisch wirkende Stoffwechselprodukte gebildet, die zu einer Ver-
! giftung des Organismus und schließlich zum Tode führen. Das Auf—
■ treten derartiger toxischer Stoffwechselprodukte ist in den meisten Fällen an den sehr großen Abweichungen der L-Aminosäurespiegel
im Plasma bzw. Serum vom Normbereich erkennbar.
ITm das mit der Anhäufung von solchen toxisch wirkenden Stoffwechselprodukten
verbundene Risiko möglichst gering zu halten, hat man bislang Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz
- je nach Krankheitszustand - gar nicht oder nur mit äusserst geringen Mengen an Protein versorgt. Da Jedoch Protein
bzw. L-Aminosäuren für den Organismus lebenswichtige Substanzen
sind, kam es bei solchen Behandlungen zwangsläufig zu schweren Mangelerscheinungen, die ihrerseits zum Tode führten.
809813/0120
"Ziel der Erfindung war daher die Entwicklung eines L-Aminosäuren-!
gemisches, das bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Normali- '. :sierung des L-Aminosäurespiegeis im Serum herbeiführt, eine aus- j
'reichende Versorgung mit den lebenswichtigen Proteinen bzw. L- ■
'^Aminosäuren ermöglicht, ohne daß eine Verschlechterung des Gesamt-!·
izustandes eintritt, und einen so guten Geschmack aufweist, daß es ;auch oral über eine längere Zeit eingenommen werden kann, ohne j
!Widerwillen zu erzeugen.
!Diese Ziele sind gemäß Erfindung in einfacher Weise mit der Entwicklung
eines essentielle und nicht essentielle L-Aminosäuren
.enthaltenden Gemisches erreicht worden, das dadurch gekennzeich- j
!net ist, äöß. der Gehalt pro 50 6 des Gemisches an den essentiel- !
ilen L-Aminosäuren:
;L-Isoleucin 5,50 - 7,50 g, vorzugsweise 6,00 - 7,00 g, ''-
iL-Leucin 7,00 -10,00 g, vorzugsweise 7,50-9,0Og
JL-Lysin 3,50 - 5,50 g, vorzugsweise 3,80 - 4,80 g
!-Methionin +
I L-Cystein 0,70 - 1,35 g, vorzugsweise 0,80 - 1,20 g
JL-Phenylalanin +
j L-Tyrosin 1,20 - 2,20 g, vorzugsweise 1,50 - 2,00 g
!L-Threonin 2,20 - 3,20 g, vorzugsweise 2,40 - 3,00 g
L-Tryptophan 0,40 - 0,85 B, vorzugsweise 0,50 - 0,70 g
L-Valin 5,00 - 8,00 g, vorzugsweise 5,70 - 7,50 g
beträgt, wobei die unteren und oberen Grenzwerte Schwankungen von!
+15 Gew.% aufweisen können und wobei die L-Aminosäuren ganz oder teilweise in Form von Proteinen, die partiell hydrolysiert sein
können, vorliegen. Die Schwankungen der unteren und oberen Grenzwerte um + 15 Gew.% beruhen darauf, daß der Gehalt der in dem Gemisch
der Erfindung enthaltenen und gegebenenfalls partiell hydrolyiserten Proteine an L-Amino säuren Schwankungen von + 15 Gew.t-
% aufweisen kann.
Als nicht-essentielle L-Aminosäuren enthalten diese Gemische
Lj-Arginin, L-Histidin, L-Glycin, L-Serin, L-Glutaminsäure, L-Aspa··
caginsäure, L-Prolin, L-Alanin und/oder L-Ornithinaspartat.
JDer Gehalt an Proteinkomponente in der Mischung sollte mindestens
• tetwa 40, vorzugsweise etwa 50 bis 70 Gewichts-% - auf den Gesamt
gehalt an gegebenenfalls partiell hydrolysierter Proteinkomponenjbe
und freien L-Aminosäuren bezogen - betragen, wenn die Mischung
für die orale Verabreichung vorgesehen ist._ Unterhalb von 40 Gew.
809813/0120
-H
die Mischung wegen des unangenehmen Geschmacks zweckmäßig
nur noch für die parenterale Anwendung vorgesehen. j
Als Proteinkomponente werden zweckmäßig Fleisch-, Molke-, Milchiund/oder
Pflanzenprotein für die Gemische der Erfindung verwendet.
Von den Pflanzenproteinen wird dem sehr leicht zugänglichen! jSojaprotein der Vorzug gegeben. Diese Proteine sind, einzeln oder
in Mischungen, im Handel erhältlich. Sie liegen teils in hydrolyisierter
Form (Fleischprotein sowie FSM-Protein, eine FleischjSoja-Milch-protein-Mischung),
teils in nicht-hydrolysierter Form !vor (Pflanzenprotein). Das Molkeprotein liegt sowohl in hydrolysierter
als auch in nicht-hydrolysierter Form vor.
Für das L-Aminosäuren enthaltende Gemisch der Erfindung ist das
(Verhältnis der einzelnen, gegebenenfalls hydrolysierten Proteine
,untereinander nicht kritisch. Kritisch ist das Verhältnis der in jder Mischung enthaltenen L-Aminosäuren untereinander. Im Hinblick
!auf dieses Verhältnis hat sich für die Proteinkomponente ein Geinalt
an Fleischprotein von etwa 25 bis etwa 45,vorzugsweise von etwa 30 bis etwa 40 Gew.%, an Pflanzen(Soja)-protein von etwa 25
bis etwa 35» vorzugsweise von etwa 28 bis etwa 30 Gew.%, aß Molkefprotein
von etwa 10 bis etwa 30, vorzugsweise von etwa 15 bis et-;
jwa 25 Gew.%, und an FSM-Protein.von etwa 10 bis etwa 25, vorzugs-l
weise von etwa 12 bis etwa 20 Gew.%, als zweckmäßig erwiesen.
Bei der Herstellung der L-Aminosäuren enthaltenden Mischung gemäß
Erfindung wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man zunächst die na-jtiven
Proteine, die partiell hydrolysiert sein können, und die injfolge der Hydrolyse nebpr? Polypeptiden noch Oligopeptide und freie;
Aminosäuren enthalten können,in solchen Mengenverhältnissen mit- j
.einander vermischt,daß man mit einer solchen Mischung die für die'
[einzelnen essentiellen Aminosäuren angegebenen Mengenbereiche derj JL-Aminosäuremischung der Erfindung so weitgehend wie möglich erreicht
und danach die noch fehlenden Mengen an einzelnen essentieljllen
L-Aminosäuren in Form von synthetischen L-Aminosäuren Zumischt^
Unter synthetischen L-Aminosäuren sind in diesem Zusammenhang de-
!finierte reine L-Aminosäuren zu verstehen, d.h.solche, die durch ·
chemische Totalsynthese oder durch Hydrolyse von Proteinen mit !nachfolgender Isolierung der L-Form aus der zunächst anfallenden
JDL-Form erhalten werden.
■Zur Herstellung des L-Aminosäurengemisches der Erfindung wird
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zweckmäßig so verfahren, daß man
etwa 12 g Protein feines Fleischhydrolysates mit
[etwa 8,7 g Protein eines Sojaproteins,
etwa 5»0 g eines aus Polypeptiden bestehenden Gemisches aus
Fleisch, Soja und Milchprotein und 'etwa 6,0 g Protein aus Molke
junt er Zusatz von j
junt er Zusatz von j
|5,0 - 7,0 g L-Isoleucin
J5,0 - 8,0 g L-Leucin j
4-,O - 7,0 g L-VaIin |
1,5 - 4,0 g L-Lysin (als Acetat oder Chlorid)
1,0 - 3,0 g L-Threonin !
iaiteinander vermischt. j
jDie L-Aminosäuren enthaltenden Gemische können somit die essenjtiellen
jbiinosäuren in Form von Polypeptiden, in Form von Oligo—
•peptiden - wenn die Proteine in partiell hydrolysiert er Form ein-j
gesetzt werden sind - und in Form von reinen synthetischen
UJ-Aminosäuren enthalten. Ein weiterer mit den L-Aminosäuren ent—
{haltenden Mischungen der Erfindung gegenüber den nur aus synthe- !
!tischen L-Aminosäuren hergestellten Aminosäuregemischen erzielter
Vorteil besteht somit - abgesehen von dem besseren Geschmack —
auch in der Verwendung von relativ billigen Proteinen als Ausjgangsmat
er i al«
Entscheidend für die Wirksamkeit der L-Amino Säurenmischung der Er-p
findung ist jedoch deren Gehalt an in freier oder gebundener Form vorliegenden essentiellen L-Aminosäuren, d.h. an den L-Aainosäu*
Iren, die der menschliche Organismus nicht selbst zu synthetisieren vermag und die ihm deshalb von außen zugeführt werden müssen.
"Es sind dies die Aminosäuren L-Isoleucin, L-Leucin, L-Valin, L-jLysin,
L-Threonin, L-Tryptophan sowie L-Methionin und L-Cystein
;(die als schwefelhaltige Aminosäuren gegeneinander austauschbar j
jsind, daher zusammen angegeben werden können), und L-Phenylalaninl
sowie Tyrosin (die sich ebenfalls im Stoffwechsel ersetzen können und deshalb zusammen aufgeführt werden). \
S !
I '
jüm eine vollständige Ernährung zu gewährleisten, können diese L- ι
Aminosäuregemische noch als zusätzliche Komponente für den
ο 26A2768
Menschen lebenswichtige Nährstoffe, wie Kohlenhydrate, Fett und Mineralstoffe und Vitamine, enthalten.
Der Gehalt an Kohlenhydraten ist nicht kritisch; sie können teilweise
durch Fett ersetzt sein. Einige Beispiele für Kohlenhydrate, die sich für die Mischung der Erfindung eignen, sind Stärke,
Maltodextrin, Glucose, Maltose, Rohrzucker etc.
Auf die Gesamtmischung - einschließlich der Aminosäuren enthaltenden
Komponente - bezogen kann die Mischung der Erfindung etwa 50 Gew.% Kohlenhydrate, etwa 20 bis 30 Gew.% Fette und die üblichen
Mengen Vitamine und Mineralsalze enthalten.
Mit den L-Aminosäuregemischen der Erfindung gelingt es, Patienten
mit schwerer Leberinsuffizienz nicht nur ausreichend mit den für sie lebensnotwendigen L-Aminosäuren zu versorgen, sondern gleichzeitig
den pähologisch veränderten L-Aminosäurespiegel im Serum
zu normalisieren und somit einer Verschlechterung ihres Gesundheitszustandes sicher entgegenzuwirken.
Zur Herstellung eines Nährstoffgemisches für die Ernährung von Patienten mit Leberinsuffizienz werden folgende Proteine bzw.
L-Amino säuren:
12,00 g Fleischhydrolysat
8,70 g Sojaprotein
6,00 g Molkeprotein
5,00 g eines gemischten Proteins von Fleisch, Milch und Soja 5,70 g L-Isoleucin
6,24 g L-Leucin
3,30 g L-Lysinacetat
1,80 g L-Threonin
6,37 g Valin
miteinander vermischt und der so erhaltenen Mischung
miteinander vermischt und der so erhaltenen Mischung
4-OO g Maltodextrin
2o g Sonnenblumenöl
2o g Sonnenblumenöl
2,5 g Natriumchlorid
2,5 g Kaliumhydrogenphosphat
1,5g Kaliumchlorid
sowie die Vitamine
sowie die Vitamine
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4998 IE Vitamin A (Retinolacetat)
402 IE Vitamin D, (Cholecalciferol~Cholesterin)
402 IE Vitamin D, (Cholecalciferol~Cholesterin)
30 IE Vitamin E
198 μg Vitamin "K, (Menadion)
198 μg Vitamin "K, (Menadion)
1,62 mg Vitamin B-. (Thiaminnitrat)
1,56 mg Vitamin B2 (Riboflavin-5-phosphorsäureester,
Natriumsalz)
19,20 mg Nikotinsäure (Nikotinsäureamid) 1,68 mg Vitamin B^ (Pyridoxinhydrochlorid)
6,00 μσ Vitamin B-J2 (Cyanocobalamin)
13,80 mg Pantothensäure (Ca-D-Pantothenat) 240,00 mg myo-Inosit
0,66 g Cholin (Calciumphosphorylchlorid Gbolinchlorid
4 Hp0)
0,24 mg Biotin *
0,24 mg Biotin *
0,60 mg Folsäure
96,00 μg Vitamin C (Ascorbinsäure)
zugemischt.
5 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, die sich bereits im Koma, Stadium II, das durch Verwirrtheitszustände gekennzeichnet ist, befanden, wurden 14 Tage mit einer Dosis von
50 g des L-Aminosäurengemisches der Erfindung pro lag behandelt.
1 Bei Behandlungsbeginn waren die L-Aminosäurespiegel des Serums
dieser Patienten anormal, was insbesondere die Werte für L-Leucin, L-Isoleucin, L-Valin, Ir-Methionin und L-Phenylalanin
betraf. Der L-Aminosäurespiegel im Blut betrug etwa
200 μg/100 ml.
Nach der 14-tägigen Behandlung mit dem Gemisch gemäß Erfindung
war der Blutammoniak-Wert auf 100 μ§/100 ml gefallen,
die Werte für die freien L-Aminosäuren im Serum hatten sich
weitgehend normalisiert, das klinische Bild hatte sich signifikant
gebessert, die Patienten wiesen keine Verwirrtheits—
zustände mehr auf und das zuvor pathologische EEG hatte sich normalisiert. 809813/0120
Claims (6)
1. Essentielle und nicht essentielle L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch zur Behandlung von Leberinsuffizienz,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt pro 50 g des Gemisches
an den essentiellen L-Aminosäuren
L-Isoleucin 5,50 - 7,50 g
L-Leucin 7,00-10,00 g
L-Lysin 3,50 - 5,50 g
L-Methionin + L-Cystein 0,70 - 1,35 8
L-Phenylalanin + ) 1,20 - 2,20 g L-Threonin ' 2,20-3,2Og
7. Τ? L-Tryptophan 0,40 - 0,85 S
L-Valin 5,00 - 8,00 g
beträgt, wobei die unteren und oberen Grenzwerte Schwankungen von +15 Gew.% aufweisen können und wobei die L-Aminosäuren
ganz oder teilweise in Form von" Proteinen, die partiell hydrolysiert sein können, vorliegen.
2. L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sein Gehalt pro 50 g Gemisch an den essentiellen L-Aminosäuren:
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L-Isoleucin 6,00- 7,00 g
L-Leucin 7,50- 9,00 g
L-Lysin 3,80 - 4,80 g
L-Methionin + L-Cystein 0,80 - 1,20 g
L-Phenylalanin + L-Tyrosin 1,50 - 2,00 g
L-Threonin 2,40 - 3,00 g
L-Tryptophan 0,50 - 0,70 g
L-Valin 5,70 - 7,50 g.
beträgt, wobei die unteren und oberen Grenzwerte Schwankungen von +15 G-ew.% aufweisen können.
3. L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch nach Ansprüchen 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß der Gehalt an Proteinen, die partiell hydrolysiert sein können, mindestens etwa 40 Gew.%, auf die
Gesamtmischung bezogen, beträgt.
4. L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch nach Anspruch 35 dadurch
gekennzeichnet, daß der Gehalt an Proteinen etwa 50 bis etwa
70 Gew.%, auf die Gesamtmischung bezogen, beträgt.
5. L-Aminosäuren enthaltendes Gemisch nach Ansprüchen 1, 2, oder 4, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an
Kohlenhydraten, Fetten, Vitaminen und Mineralsalzen.
6. L-Aminosäuren enthaltende Gemische nach Ansprüchen 1, 2, 3,
4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Proteinkomponente Fleisch-, Molke-, Milch- und/oder Pflanzenprotein
enthalten.
809813/0120
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1977
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Patent Citations (2)
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