DE2641819A1 - Pharmazeutische zubereitung von insulin zur rektalen verwendung - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung von insulin zur rektalen verwendungInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung von Insulin zur
rektalen Verwendung. Genauer bezeichnet bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verwendung, die im wesentlichen
aus Insulin, einer Grundlage zur rektalen Verwendung und einem spezifischen Absorptionsbeschleunigungsmittel besteht·
ist ein Medikament, welches besonders als hypoglykanisches Mittel
weit verbreitet Anwendung findet· Insulin wird praktisch nur durch Injektion verabreicht· Saher sind die meisten Personen, die an Diabetes mellitus erkrankt
sind und die eine Verabreichung von Insulin benötigen, gezwungen, täglich eine Insulininjektion während ihrer ganzen Lebenszeit zu erhalten·
Die Verabreichung von Insulin ist sehr unangenehm für Ärzte und Patienten und besonders verursacht sie ziemliche Unannehmlichkeiten wie seelische
tend körperliche Belastung und dgl· bei den Patienten·
TJm die vorstehend genannten Kachteile zu überwinden, die durch die Injektion
von Insulin verursacht werden, sind kürzlich pharmazeutische Zubereitungen von Insulin zur rektalen Verabreichung entwickelt worden· Jedoch,
um einen gewünschten hypoglykämischen Effekt durch die rektale Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen des Insulins zu erhalten» muß die
Insulindosis erheblich größer sein als jene, die durch Injektion verabreicht wird, wie später noch gezeigt werden wird· Weiterhin ist zu berücksichtigen,
daß die erforderliche Menge an Insulin ganz erheblich bei den einzelnen, an Diabetes mellitus Erkrankten, differiert. Eine derartige rektale Zubereitung
an Insulin ist nicht geeignet, ohne Eontrolle als pharmazeutische Zubereitung
mit hohen Einheitewerten an Insulin verabreicht zu werden« Eine derartige Verabreichungsform ist recht gefährlich, denn Hypoglykämie kann auftreten,
wenn bei jeder Möglichkeit eine große Menge Insulin absorbiert wird. Hinzu kommt, daß Insulin selbst sehr teuer ist und die herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungen von Insulin, die in großer Menge verwendet werden
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nüssen, wirtschaftlich unvorteilhaft sind.
Aus diesem Grunde sind herkömmliche pharmazeutische Zubereitungen von Insulin
zur rektalen Verwendung noch nicht zur praktischen Anwendung gekommen aufgrund der vorstehend genannten Mangel. Beispielsweise hat Y. Matsubara
eine Untersuchung durchgeführt, um den hypoglykanischen Effekt durch Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung in das Bektum eines Kaninchens
zu untersuchen. Die Zubereitung war hergestellt aus einer Mischung aus Insulin, Wasser, Olivenöl und einem Polyoxyäthyienölsäureester (Emanone 4*115)
(Tokyo Idai Zasshi, 21, 135 (1963)). Ferner hat T. Hiahioka und Mitarbeiter
eine Untersuchung zur Prüfung des hypöglykämischen Effektes durch Verabreichung
einer pharmazeutischen Zubereitung in das Sektum eines Kaninchens,
hergestellt durch Vermischen von Insulin, Wasser Ollvenöl (oder einer wasserlöslichen
oder ollöslichen Grundlage) und einem poiyc^xyäthylen-liydrierten
Eizinusölderivat (HCO-60) (Lecture Summary; Vol. IV, I96 (1975) "im 95·'·.
Jahrestreff en von Nippon Yakugaku Kai) vorgetragen. Der erstere berichtete,·
daß bei der Verabreichung von Insulin in einer Dosis von 30 internationalen
Einheiten/kg die Absenkung an Blutglukose 3O-4O50 beim Kaninchen betrug.
Der letztere berichtete, daß bei der Insulinverabreichung in einer Dosis von 100 internationalen Einheiten/kg das Absinken an Blutglukose φ% beim
Kaninchen betrug; Andererseits wurde mitgeteilt, daß bei der Injektion von Insulin in einer Dosis von 0,1-1 internationalen Einheiten/kg die Absenkung
an Blutglukose 4Ο-6Ο73 beim Kaninchen betrug. Dies bedeutet, daß das Insulin,
dosiert bei rektaler Verabreichung, etwa 3Ο-3ΟΟ mal im ersten lall und etwa
100-1000 mal höher im letzteren lall dosiert vorlag im Vergleich zur Insu,- .
lindosis durch Injektion.
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen bei diesem Stand der Technik
haben die Erfinder gefunden, daß bei Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung, bestehend aus Insulin, einer Grundlage zum rektalen Gebrauch
und einer spezifizierten Menge eines spezifischen Absorptionsbeschleunigungsmittels
in das Eektum mit einer Insulindosiß, die nahezu äquivalent ssu jener durch Injektion ist, dabei das Insulin schnell im Körper durch das
lektum absorbiert wird und eine hohe Konzentration von Insulin im Blut
erzeugt, die gleich oder höher ist als jene, di· durch die Verabreichung von
TiimHti durch Injektion erhalten wird, der Blutglukoaegehalt bemerkenswert
herabgesetzt wird. Wenn die pharmazeutische Zubereitung dieser Erfindung
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in das Bektum eines Kaninchens mit einer Insulindosis von 0,5-5 internationalen
Einheiten/kg verabreicht wurde, betrug die Herabsetzung an Blutglukose
40-60$ beim Kaninchen. Daraus ergibt sich, daß die pharmazeutische Zubereitung
zur rektalen Verwendung dieser Erfindung einen ganz bemerkenswerten hypoglykämischen Effekt mit einer Insulindosis liefert, die nahezu- äquivalent
to der Insulindosis für Injektionen ist.
Es ist die erste Aufgabe dieser Erfindung, eine pharmazeutische Zubereitung
von Insulin zur rektalen Verwendung zur Verfügung zu stellen, die für praktische
Zwecke verwendet werden kann, ohne daß die schon genannten Belastungen auftreten, die durch die Injektion von Insulin verursacht werden·
Gemäß dieser Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung von Insulin
zum rektalen Gebrauch zur Verfügung gestellt, die (.1) Insulin, (2) eine Grundlage zum rektalen Gebrauch und (3) mindestens ein Absorptionsbeschleunigungsmittel
enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Äther-Typ nichtionischer oberflächenaktiver Mittel des Polyoayathylens mit einem
HLB-Wert von 6-19, worin die Durchschnittszahl der Polyosyäthyleneinheiten
zwischen 4-30 liegt, (b) anionischen oberflächenaktiven Mitteln, (c) kationischen oberflächenaktiven Mitteln, (d) ampholytischen oberflächenaktiven
Mitteln, (β) Gallensäure und (f) Al Va.1 -f τη^φ^Ί ι3^1 y.m von Gallensäure in einer
Menge des 0,001 bis 0,5 fachen des Gewichtes, bezogen auf das Gewicht der Grundlage.
Sie Polyojyäthylenölsäureester und die polyoxyäthylen-hydrierten Ricinusölderivate,
die als Äbsorptionsbesohleunigungsmittel in den schon genannten
Berichten von T. Matsubara bzw· T· Hishioga und Mitarb· verwendet wurden,
sind auch eine Art nichtionischer oberflächenaktiver Mittel, jedoch finden bei der vorliegenden Erfindung spezifische nichtionische oberflächenaktive
Mittel Verwendung, die andere sind als die vorstehend genannten nichtionisohen oberflächenaktiven Mittel und die als Absorptionsbeschleunigungsmittel
verwendet wurden· Andere Absorptionsbeschleunigangsmittel, die bei dieser
Erfindung verwendet werden, sind anionische oberflächenaktive Mittel, kationische
oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und Alkalimetallsalze von Gallensäuren·
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Die spezifischen nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, die in dieser Erfindung
verwendet werden, sind Äther-Typ nichtionische oberflächenaktive Mittel des Polyoxyäthylens mit einem HEB-Vert von 6-19t worin die Durchschnitt
sanzahl der Po3yoxyäthyleneinheiten 4-30 beträgt, -and. öle spezifischen
nichtionischen oberflächenaktiven Mittel, wie sie in dieser Patentbeschreibung erläutert sind, können den gewünschten Effekt liefern, jedoch andere
nichtionische oberflächenaktive Mittel, die nicht für die Erfindung Verwendung finden, können nicht den gewünschten Effekt liefern, wie aus dem noch
zu beschreibenden Test 1 hervorgeht·
Weiterhin, wenn anionisohe oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive
Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren oder die Alkalimetallsalze der Gallensäuren als das Absorptionsbeschleunigungsmittel
verwendet werden, wird der gewünschte Effekt oder Vorteil erhalten, wie ebenfalls aus dem noch zu beschreibenden Test 1 hervorgeht·
Jedes Insulin, das hypoglykämisehe Aktivität bei parenteraler Verabreichung
aufweist, wie z.B. Insulin, erhalten von Hindern, Schweinen, Walfischen und dgl· ,kann als Insulin für diese Erfindung Verwendung finden* Weiterhin kann
ein Metallkomplex von Insulin, wie der Zinkkomplex des Insulins, wie auch Protamin-Zink-Insulin und Globin-Zink-Insulin, ebenfalls als Tnpqi jm für
diese Erfindung Verwendung finden.
Als Grundlagerfür die rektale Verwendung, die für diese Erfindung benutzt
werden, gehören Grundlagen, wie diese gewöhnlich zur Herstellung von pharmazeutischen
Zubereitungen für den rektalen Gebrauch, wie ölige (fettige) Grundlagen, wässerige Grundlagen und Wasser, Verwendung finden«
Die öligen(fettigen)Grundlagen,welche bei der vorliegenden Erfindung Verwendung
finden, sind beispielhaft verdeutlicht durch Sesamöl, Olivenöl, Sojabohnenöl,
Sapssaatöl, Baumwollsaatöl, Eeiskleieöl, Tsübakiöl (von Camellia
japonica L), Getreideöl, Erdnußöl, CocosnuBöl, Kakaobutter, Isokakaobutter
MO-5'(Hersteller: EAO-SOAP Co., Ltd.: Höhere gesättigte Pettsäuretriglyceride),
Laurinbutter, Bindertalg, Schweinefett, Wollfett und dgl«; Materialien,
die durch Modifikation der vorstehend genannten Fette und Öle erhältlich sind durch Verfahren wie Hydrierung, Umesterung, Acetylierung* fraktionierender
Extraktion etc; Mineralöle wie Vaseline, Paraffin, Siliconöl etc.;
7098H/092A .·
Ester der Fettsäuren mit β bis 30 C-Atomen mit Glyoerin wie Glycerylpalmitatf
Glyceryllaurat, Glycerylstearat, Glycerylmyristat etc.; Wachse wie Ester
von Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen mit Alkoholen mit 2 bis 6 C-Atomen, z.B.
Isopropylmyristat Nikkol IPM (EX); Nikko Chemicals Co., Ltd. etc.; höhere
Fettsäuren mit 6 bis 30 C-Atomen, z.B. Stearinsäure, Ölsäure etc.; künstliche
Suppositoriengrundlagen z.B. Witepsol (Dynamit Nobel Aktiengesellschaft
; Triglyceride von gesättigten vegetabilen Fettsäuren mit Monoglyoeri- den) ; und so fort. Diese öligen (fettigen) Grundlagen können entweder
einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Bevorzugte ölige (fettige) Grundlagen sind Getreideöl, Olivenöl· Als wasserlösliche Grundlage sei beispielhaft Polyäthylenglycol (Macrogol in der japanischen
Pharmacopeia) 300, 400, 1000, I500, 4OOO und 6OOO, Methylcellulose (z.B.
Mathocel SM, Shinetsu Kagaku Co., Ltd.) IJatriumearboxymethylcellulose (z.B.
Celogen PE. Daiichi-Kogyo Co. Ltd.), Glyceringelatine etc· genannt. Diese
wasserlöslichen Grundlagen können entweder einzeln oder als Gemisch von
zwei oder mehreren verwendet werden. Besonders bevorzugte wasserlösliche Grundlagen sind Gemische aus Polyäthylenglycol I500 und 6000. Auch Wasser
kann als Grundlage entweder einzeln oder als Gemische von Wasser -und öliger
(fettiger) oder wasserlöslicher Grundlage verwendet werden. Weiterhin besteht keine besondere Beschränkung über die Menge der Grundlage, die bei dieser
Erfindung verwendet wird, aber ihre Menge beträgt gewöhnlich 0,5 bis 4 g»
vorzugsweise 1 bis 3 g P*x> einer Dosis für Erwachsene.
Wie vorstehend angegeben, umfaßt das Absorptionsbeschleunigungsmittel, wel„
ches bei dieser Erfindung Verwendung findet, die Äther-Typ nicht ionischen
oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens, anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive
Mittel, Gallensäuren und Alkalimetallsalze von Gallensäuren.
Die Ä*ther-Typ nicht ionischen oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens
(nachfolgend als POE bezeichnet), die bei der vorliegenden Erfindung Verwendung finden, besitzen einen TTTiTt Wert von 6 bis 19 und die Durchschnittszahl
der POE-Einheiten (nachfolgend als η bezeichnet) beträgt 4 bis 30 und sie
sind POE-höhere Alkoholäther, in denen der höhere Alkohol 6 bis 22 C-Atome
besitzt, POE-höhere Alkylphenoläther, worin das höhere Alkyl 6 bis 18
C-^Atome aufweist, POE-Polyoxypropylen-(nachfolgend als POP bezeichnet)
höhere Alkyläther, worin das höhere Alkyl 6 bis 22 C-Atome aufweist und
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die Durchschnittszahl der POP-Einheiten (nachfolgend als m bezeichnet) liegt
zwischen 1 bis 16, "und Blockcopolymere von Propylenoxid und Äthylenoxid·
Als praktische Beispiele von POE höheren Alkoholäthern seien genannt:
POE-latiryläther (ELB « 8,0, η » 4,2), POE-lauryläther (HLB =r 9,5, η = 6),
POE-lauryläther (HLB = 11,5, η = 9)t POE-lauryläther (HLB =» 15,5, η = 21),
POE-lauryläther (HLB = 16,5, η » 25), POE-cetyläther (HLB « 10,5, fi. = 5,5),
POE-cetyläther (HLB = 11,5, η ■ 7)» POE-cetyläther (HLB - 13,5, η « 10), POE-cetyläther
(HLB = 15,5, η - 15), POE-cetyläther (HLB - 17,7, η « 20), POE-stearyläther
(HLB - 7,5, η - 4)$ POE-stearyläther (HEB = 11,5, N - 10), POE-Btearyläther
(HLB - 18,0, η - 20), POE-oleyläther (Hl»B - 10,5, η - 7), POE-oleyläther
(HLB » 14,0, η « 10), POE-oleyläther (HLB = 16,0, η - 15), POE-oleyläther
(HLB - 17,0, η - 20), POE-octyläther (HLB » 15,8, η - 15) etc.
Praktische Beispiele der POE-höheren-alkylphenoläther sind POE-nonylphenyläther
(HLB »8, η « 5), POE-nonylphenyläther (HEB = 14, η » 7,5), POE-nonylphenyläther
(HEB ■ 16,5, η - 10), POE-nonylphenyläther (HEB - 18,0,
η - 15), POE-nonylphenyläther (HEB ■ 19f0, η » 18), POE-octylphenyläther
(HEB— 11,5, η - 10), POE-octylphenyläther (HEB «. 13,5, η « 15)# POE-octylphenyläther
(HEB ■ 17,0, η β 30) etc· Praktische Beispiele der POE.POP.-höheren-alkyläther
sind POEhPOP-cetyläther (HEB » 8,7, m - 4, η - 5), POE^POP-cetyläther
(HEB »10,6, m« 4, η-10), POE-POPnjetyläther (HEB » 16,4,
m - 8, η - 20), POE-POP -cetyläther (HEB - 9.0, m - 8, η . 5), POE-POP—
oetyläther (HEB - 9,9, m » 8, η - 10), POE?POP -cetyläther (HEB - 12,5,
a ■ 8, η ■ 20) etc· Praktische Beispiele der Blockcopolymere des Propylenoxids^md
Äthylenoxids sind Pluronic E44, L61, L62, L64, F68, F88 (wyandotte
Chem· Co·) etc·
Sie bei dieser Erfindung verwendeten azxionischen oberflächenaktiven Mittel
sind höhere Alkylsulfate, worin das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome aufweist,
POE-höhere-alkoholäthersulfate (n - 1 bis 6), worin der höhere Alkohol 8
bis 18 C-Atome hat, POE-höhere-alkylphenoläthersulfate (n « 1 bis 6), worin
das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome besitzt, höhere-Alkylbenzolsulfonate, worin
das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome hat, höhere-Alkylnaphthalinsulfonate,
worin das höhere Alkyl 3 bis 10 C-Atome besitzt, dihöhere-Alkylsulfoberneteinsäureester^
worin das höhere Alkyl 4 Ms 10 C-Atome aufweist, höhere-Alkylphosphate,
worin das höhere Alkyl 8 bis 18 C-Atome hat, POE-höhere-.^Lkoholätherphosphate
(n ■ 2 bis 15), worin der höhere Alkohol 8 bis 18
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C-Atome aufweist, POE-höTiere-Alkylphenolätherphosphate (n « 2 bis 15), worin
das höhere Alkyl 8 bis 12 C-Atome hat und Aminosäurederivate, Praktische
Beispiele der anionischen oberflächenaktiven Mittel sind Natriumlaurylsulfat,
Natriumdecylsulfat, Kaliumlaurylsulfat, I^iunrayristylsulfat,
Anmoniumlaurylsulfat, Triäthanolamincetylsulfat, Triäthanolaminlaurylsulfat,
Fatriumcetylsulfat, Natrium-POE-lauryläthersulfat ( η = 4),
Anmonium-POE-lauryläthersulfat (n = 4)» Triäthanolamin-POE-lauryläthersulfat
(n = 4)f Ealium-POE-lauryläthersulfat (n » 4), Natritun-POE-myristyläthersulfat
(n = 2), Natriura-POE-cetyläthersulfat (n = 2), Uatrium-POE-stearyiäthersulfat
(n - 2), IJatrium-POE-octylphenyläthersulfat (n = 4),
Natrium-POE-nonylphenyläthersulfat (ri « 4)» Natriumdodecylbenzolsulfonat,
Katriumtetradecylbenzolsulfonat, Natriuaihexadecylbenzolsulfonat, ITatriumtert-butylnaphthalinsulfonat,
Bianylnatriumsulfobernsteinsäureester, Biieobutylnatriumsulfobernsteinsäureester,
Dioctylnatriumsulfobernsteineäureester, Hatriumlaurylphosphat, Natriumoleylphosphat, POE-oleylätherphosphat
(n » 12), POE-stearylätherphosphat (n = 8), POE-cetylätherphosphat
(n - 10), POE-laurylätherphosphat (n « 12), Natrium-POE-oleylätherphosphat
(n « 8), Hatriuifr-POE-stearylätherphosphat (n » 6), KatriuBt-IOE-cetylätherphosphat
(n « 5)i Hatrium-POE-laurylätherphosphat (n *· 10), Hatriumdi-POE-laurylphosphat
(n » 10), Natriumdi-POE-oleylätherphosphat (n =« 6), POE-octylphenylätherphosphat
(n * 8), Triäthanolandn-POE-octylphenylätherphosphat
(n » 4)1 Natrium-POE-ootylphenylätherphosphat (n « 2), Di»-POE-nonylphenylätherphosphat
(n « 4)^ MononatriuiD^N-lauryl-L-glutaminat, Mononatrium-Ni-stearyl-L-glutaminat,
Monotriäthanolamin-H-lauryl-L-glutaminat,
DinatritUD-F-stearyl-L-glutaminat, Natrium-H-laurpylsarcosinat, Hatrium-N-myristoylsarcosinat,
Hatrium-N-palmitoylsarcosinat etc·
Die kationischen oberflächenaktiven Mittel, die bei dieser Erfindung Verwendung
finden, umfassen höhere Alkyltrimethylanmoniumhalide, Dihöhere-alkyldlipe^hyT^η»ηοη4ιητηΤΐ3.Ί^ fl λ f
höhere AiVyflrHrnyfthyiΉ<*ρyyiajnmoni.nTnhftii^* und höhere
AlkylpyridiniuTnhalide> POE-höhere-alkylamine (n - 1 bis 20 und POE-fetteäureamide
(n « 1 bis 20) (das höhere Alkyl besitzt 6 bis 18 C-Atome und
die Fettsaure hat 12 bis 18 C-Atome).
Praktische Beispiele der kationischen oberflächenaktiven Mittel sind:
Ootyltrimethylananoniuiiichlorid, DecyltrimethylamBOöiumchlorid, Iauryltrimethylammoniumchlorid,
Palmityltrimethylammoniumchlorid, Octyltrimethyl-
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ammoniOmbromid, Lauryltrimethylammonitunbromid, l^yristyltrimethylatimoniumbroinid,
Diootyldimethylammonitunchlorid, Didecyldimethylammonixunchlorid, Octyllaxtryldimethylammonitunchlorid,
Dilauryldimethylammoni-umchlorid, Dimyristyldimethylammonitunchlorid,
Dipal mityldimethylammoninmchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid,
Dioetyldimetbylaimordiuribromid, Didecyldimethylainmoxiiumbromid,
OctyllauryldimethylammoniTuribromid, Dilauryldimethylannnonixtmbroinid, Hexyldimethylbenzylammoniumchlorid,
Octyldimethylbenzylammonittmchlorid, Decyldimethylbenzylammonitunchlorid,
Laxuyldimetbylbenzylainmoniumchlorid, lfyristyldimethylbenzylanmonitunchlorid,
Palmityldimethylbenzylammoniumchlorid, Stearyldimethylbenzylammonitunchlorid,
Hexyldimethylbenzylammonixunbromid, Octyldimethylbenzylammoniximbromid,
Decyldimethylbenzylammonitunbromid, Iouryldimethylbenzylammoniumbromid,
liyristyldimethylbenzylammonitunbromid, Palmityldimethylbenzylammonixunbromid,
Stearyldimethylbenzylammonixunbromid, Octylpyridinixunchlorid,
Decylpyridinixunchlorid, Laurylpyridiniumchlorid, Myristylpyridini-umchlorid,
Cetylpyridinivunchlorid, Stearylpyridiniumchlorid, Decylpyridiniumbromid,
Laurylpyridinitimbromid, 1-Iyristylpyridiniiimbromid, Getylpyridiniumrbromid
xtnd Stearylpyridiniumbromid, POE-stearylamin (n « 5)» POE-stearylamin
(n « 10), POE-stearylamin (n = 15), POE-oleylamin (n » 10),P0E-oleylamin
(n « 15)» POE-stearinsäureamid (η » 4)» POE-stearinsäureamid (η = 1θ), POE-stearinsäureamid
(η =» 15)» POE-ölsäureamid (η - 5)» POE-stearinsäureamid
(η « 1θ) tind POE-ölsäureamid (η β 15) etc·
Die bei dieser Erfindung benutzten ampholytischen oberflächenaktiven Mittel
tunfassen Natrium-ß-holiere-alkylamiiiopropionate, hÖhere-Alkyldimethylaminoessigsäurebetaine,
höTiere-Alkyldiaminoäthylglyoin-Hydrochloride und 2-höherellkyl-N-caxboxymethyl-N-hydro^äthylinddazolinitunbetaine
(das höhere Alkyl besitzt 6 bis 18 C-Atome). Praktische Beispiele für die ampholytischen oberflächenaktiven
Mittel sind Natrixun-ß-decylaminopropionat, Natrium-ß-la-urylaminopropionat,
Natrium-ß-myristylaminopropionat, ITatrium-ß-palmitylaminopropionat,
Natrium-ß-stearylaminopropionat, Decyldimethylaminoessigsäurebetain,.
Lauryldimethylaminoessigsäurebetain, f^^s*yldime"fchylaminoessigeäurebetain,.
Palmityldimethylaminoessigsäurebetain,. Stearyldimethylaminoessigsäurebetain,
Decyldiaminoäthylglycin-Iijndrochlorid, latiryldiaminoäthylglyoin-Hydrochlorid,
Kyristyldiaminoäthylglycin-^ydrochlorid, Palmityldiaminoäthylglyoin-Hydrochlorid,
Stearyldiaminoäthylglycin-^ydrochlorid, 2-Decyl-lI-caxboxymethyl-N-hydroxyä^thylimidazolini-umbetain,
2-Lauryl-N-carboxymethyl-N-hydroxyäthylimidazolinixunbetain,
2-liyristyl-N-carbO2yinethyl-li-
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hydroxyäthyliinidazoliniumbetain, 2-Palmityl-N-carboxymethyl-lT~hydroxyäthylimidazoliniumbetain
und 2-Stearyl-N-carboxymethyl-lJ-hydroxyäthyliinidazolinium-"betain·
Praktische Beispiele für bei dieser Erfindung verwendete Gallensäuren sind: Cholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Taurocholsäure, Taurochenodesoxycholsäure,
Glykocholsäure, Glykochenocholsäure, 3ß-"-Monohydroxyoholsäure,
Lithocholsäure, 3^-By&roxy-12-ketocholsäure, 3ß-Hydroxy-12-ketocholsäure,
12i£-3ß~Bihydrocholsäure und Ursodesoxycholsäure« Praktische Beispiele
der Alkalimetallsalze der bei dieser Erfindung verwendeten Gallensäuren sind die Natrium- und Kaliumsalze der vorstehend genannten Gallensäuren.
Diese die Absorption beschleunigenden Mittel können entweder einzeln oder als
Mischung von zweien oder mehreren Verwendung finden. Besonders bevorzugte Abßorptionsbeschleunigungsmittel
sind beispielsweise POE-höhere-alkoholäther,
POE-höhere-alkylphenoläther und Gallensäure· Die Menge des zu verwendenden
Absorptionsbeschleunigungsmittels beträgt das 0,001 bis 0,5 fache, vorzugsweise 0,005 bis 0,1 fache des Gewichts bezogen auf das Gewicht der Grundlage.
Bs ist ebenso möglich, einen odermehrere solcher zusätzlichen Ihgredientien
wie Antioxidantien (z.B. butyliertes Hydroxy-Toluol) ,Komplexbildner (z.B.
ithylendiamintetraessigsäure), Konservierungsmittel (z.B. Methylparaben, Pro—
pylparaben) und dergleichen in geeigneter Menge zuzuarbeiten.
Die Dosierungsformen, die für die Ausführung der Erfindung angepaßt werden
können, umfassen Supposltorien, die bei Zimmertemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen. Auch eine Salben- oder eine Enema-Typ-Zübereitung,
die das Insulin und das Absorptionsbeschleunigungsmittel dispergiert in destilliertem Wasser oder einer flüssigen Grundlage enthält, kann in weichen
Kapseln zur rektalen Verabreichung oder mittels einer Klistierspritze zur rektalen Verabreichung Verwendung finden. Diese Dosierungsformen können nach
den üblichen Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen von Salben, Suppositorien
und dergleichen durch Schmelzen oder Auflösen der Grundlage und dem Absorptionsbeschleunigungsmittel und gleichmäßigem Dispergieren des Insulins
in der erhaltenen Schmelze oder Lösung, und falls erforderlich, durch Formgebung der Zubereitung erhalten werden, f Ullmanns Encyklopädie der teohniechen
Chemie β Dritte Auflage, 4· Band. Urban & Schwarzenberg, München, Berlin 19531 Seite 19 - 20 und Seite 37 - 38.
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MB 7: 921-922; Denoel et Jaminet, Pharmaoie galenique. Formes Destinies A
l'tisage interne (suppositories) et externes (ovules-Aerosols-collyre etc·),
Liege: Presses TFniv. Liege 1974? Guillot et al·, Le suppositoire, Paris;
Maloine 1973; Kirk-Othmer 15*. 126-127; Senior, Adv. Pharm. Sei. 4 (1975);
Weyers Chem. Edsch. 26 (1973) Nr. 42, S, 19-21.)
Die Menge an Insulin, in der pharmazeutischen Zubereitung "beträgt 2-200 internationale
Einheiten, vorzugsweise 5-150 internationale Einheiten, "bezogen
auf das Gewicht in g der Gesamtmenge des Absorptionsbeschleunigungsmittels und der Grundlage zum rektalen Gebrauch.
Durch die folgenden Beispiele werden die pharmazeutischen Zubereitungen des
Insulins der Erfindung für den rektalen Gehrauch verdeutlicht. Die Dosis
des verwendeten Insulins ist dabei für den Menschen bestimmt.
Test 1
Serum-IRI-Spiegelwerte und Prozentsatz der Absenkung der Blut-Glukose-Werte
Serum-IRI-Spiegelwerte und Prozentsatz der Absenkung der Blut-Glukose-Werte
1. !Testmethode:
Männliche, 28 Stunden nüchtern gehaltene Kaninchen mit; etwa 2 kg Körpergewicht
(jede Gruppe besteht aus fünf Kaninchen) wurden zur Bestimmung der
Serum-IRI-Spiegelwerte (immun reaktives Insulin) und der Blut-Glukose-Spiegelwerte
nach rektaler Verabreichung und intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung des Insulins verwendet· Kristallines Einderinsulin (Wirkungsdosis 24 internationale Einheiten/mg) wurde verwendet· (Hersteller: Sigma
Chemical Company) · Die erste Prüfung wurde durch Verabreichung des Insulins in Form einer Zubereitung für den rektalen Gebrauch durchgeführt· Hierbei
wurde die Insulinzubereitung in das Bektum, etwa 3 cm tief vom After aus
gemessen, mit einer kleinen Injektionsspritze eingeführt. Die letztere Prüfung
wurde durch intramuskuläre Injektion des Insulins in den Oberschenkel
oder durch intravenöse Injektion in das Ohr der Kaninchen durchgeführt. Blutproben
wurden aus dem Ohr in bestimmten Zeitintervallen entnommen. Seruminsulin-Spiegelwerte
wurden durch Eadioimmungehaltsbestimmung ermittelt unter Verwendung des Zwei-Antikörper-Systems nach Morgan und Lazarow {[Morgan, CB. & Lazarow, A. Diabetes, "YZ, 115 (1963)J· Die Blutglukosespiegelwerte
wurden mittels der Glukose-Oxidase-Methode [.Schmidt F.H. Internist.,
7 098 14-/092£ . . .
At 554(1963)! bestimmt. Jeder Wert bedeutet den Mittelwert in Prozent; der
Absenkung an Blutglukose· Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II dargestellt·
2. Beim Test verwendete Zubereitungen:
Dispersionen des Insulins in einer Grundlage für den rektalen Gebrauch und
mindestens ein ÄbsorptionsbeschleunigungsiDittel, ausgewählt aus dem Äther-Typ
nichtionischer oberflächenaktiver Mittel des POE, anionischer oberflächenaktiver
Mittel, kationischer oberflächenaktiver Mittel, ampholytischer oberflächenaktiver Mittel, Gallensäure und Alkalimetallsalze der Gallensäure·
(Diese Erfindung: Test Nr, 1-3, 5-23) * Dispersionen des Insulins in einer
Grundlage für den rektalen Gebrauch (Kontrolle: Test Nr · 24) ί Dispersionen des
Insulins in einer Grundlage für den rektalen Gebrauch und nichtionische oberflächenaktive
Mittel (z.B. POE-fettsäureester und POE-hyuriertes-Eicinusöl).
sowie nicht erfindungsgemäß verwendete Absorptionsbeschleunigungsmittel (Kontrolle: Test Nr. 25-31 )* Lösung erhalten durch Zugabe des Insulins in
destilliertes Wasser (Kontrolle: Test Nr· 4» 32» 33)· Die Zubereitungen der
Teste Nr. I-3 und 5-31 waren Salben- oder Enema-Typ-Zusammensetzungen.
7098U/0924
Test Formulierung
Nr.
0 MLn. 5 10 15 30 * 60- - .. 90
120
| Zubereitung | 1 | Insulin 0,5 | i.E./kg |
| dieser | POE-lauryläther | 1$ | |
| Erfindung | (HLB=I1,5, n»9) | ||
| zur rektalen | Getreideöl | 99$ | |
| «-^.Anwendung | |||
| σ | CVJ | Insulin 1 i. | E./kg |
| co | POE-lauryläther | Λ% | |
| OO | ,(HLB=H,5, n=9) | ||
| JP- | Getreideöl | 99$ | |
| O | |||
| CO | |||
| ISJ | |||
Eontrolle
I0M.
I0M.
3 !Insulin 2 i.E./kg
K)E-lauryläther 1^
(HLB=I1,5, n»9) Getreideöl 93%
4 !Insulin 0,5 i.E./kg
Verdünnungs- 100?S
mittel für
Insulin+
Insulin+
17.3 29#O 60,0 123,3 74,3 30,2 29,0 20,5,
18,8 94,5 149,0 289,0 135,0 33,0 22,3 18,8 18,0 50,8 211,0 296,5 311,5 137,5 46,7 18,8
18,4 73,6 80,2 83,6 76,5 68,0 61,9 46,3
japanische Ehannacorpoe
internationale Einheiten
internationale Einheiten
Test -a ,. Prozent der Absenkung an
w Formulierung . . . . . τ „η,
ΒΓ· 30 lon. 60 90 120
Zubereitung dieser Erfindung für die rektale .Anwendung
TnsmHn 1 i.E./kg
POE-lauryläther 0,556 -17,7 -48,8 -42,1 -12,0
(HIiB=11,5, n=9) Getreideöl 99, 5$
Insulin 2 i.E./kg
POE-lauryläther 3% -40,4 -58,3 -59,1 -52,1
(HEW 1,5, n=9) Getreideöl 97$
Insulin 5 i.E.Ag
POE-lauryläther 3% -32,5 -58,8 -50,8 -40,3
(HIB=I1,5, n=9)
Getreideöl 97$
Getreideöl 97$
Insulin 5 i./g
POE-lauryläther 3% -25,5 -38,5 -37,0 -26,6
( )
destilliertes
Wasser 97$
Wasser 97$
Insulin 5 i.E./kg
POE-nonylphenyl- 3$ -28,9 -54,8 -54,5 -51,1
äther(HLB=i6,5,
n«1O)
Getreideöl
Insulin 5 i.E./kg
Natriutnlauryl- 3% -16,2 -48,8 -58,2 -53,7
sulfat '
Getreideöl 97$
Getreideöl 97$
Insulin 5 i.E./kg
Hatrium-N- 3$ -42,1 -54,4 -61,4 -57,8
lauryl-L-
glutaminat
Getreideöl 97$
Insulin 5 i.E./kg
Natrium-N-lauryl- 3$ -31,5 -35,9 -48,6 -43,7
sarcosinat
Getreideöl 97$
7098U/0924
-χ- η-
Insulin 5 i.
Natrium-di-2- 3$ -17t5 -44|8 -48,8 -45,5
äthylhexylsulfosuccinat
Getreideöl 97$
Insulin 5 i.E./kg
Stearyltrimethyl- 3$ -10,6, -32,7 -40,9 -47,1
ammoniumchlorid Getreideöl
Insulin 5 i.E./kg
FOE-oleylamin 3% -18,3 -49,0 -58,2 -56,7
* (n«5)
Getreideöl -
Insulin 5 i.E./kg
POE-ölBäureamid 3^ -40,3 -45»5 -35,8 -23,8
(n-5)
Getreideöl
Getreideöl
17 Insulin 5 i.E./kg - ; : ·
Lauryldimethyl- 3^ -24,6 -35,4 -42,9 -34,3
aminoessigsäuretetain
Getreideöl
Insulin 1 i*E./kg
POE-lauryläther 0,25^ -26,9 -42,3 -28,9 -19,1
(HLB-11,5, n-9)
Cholsäure 1%
Getreideöl 98,755^
Cholsäure 1%
Getreideöl 98,755^
Insulin 2 i.E./kg
Cholsäure 3^ -10,6 -53,4 -52,9 -46,7
Getreideöl 97$
Insulin 2 i.E./kg
Natriumoholat 3% -23,2 -47,8 -37,7 -21,4
Getreideöl #
oholat
Getreideöl
Chenodeojy- 35^ -29*7 -53,5 -46,7 "32,3
cholsäure
Getreideöl
709814/092 A
Kontrolle "
Bektale Anwendung
Insulin 5 i.E./kg
Getreideöl 100$ +2,7 -0,5 +1,5 -1,5
Insulin 5 i.E./kg
POE-oleat 3% -15,5 -8,5 +2,5 0
(HLB-13,4, n=15)
. Getreideöl 97$
. Getreideöl 97$
Insulin 5 i.E./kg POE-sorbitanmono-
oleat(HLB=15, 3% +3,6 +9,1 +0,1 -2,7
Getreideöl 975ε Insulin 5 i.E./kg
POE-hydriertes 3$ -3,5 +1,1 -1,0 -3,6
Ricinusölderivat
(HÜB=! 4,1
n=60)
(HÜB=! 4,1
n=60)
Getreideöl
Insulin 5 i.E./kg
POE-lanolin 3?i +15,1 +11,7 +17,4 +14,0
(HEB-14,2, n=30)
Getreideöl
Disulln 5 i.E./kg
Glycerylmono- 3?έ +15,8 +17,8 +29,4 +18,0
stearat (HLB=4,5)
Getreideöl
Insulin 5 i.E./kg
Sucrosefettsäure- 3% +4,4 +9,6 +10,3 +16,2
ester (HLB=H)
Getreideöl
Insulin 5 i.E./kg
POE-sorbitolhexa- 3% +29,9 +36,0 +30,7 +28,3
oleat (HLB=I0,2,
n-50)
Getreideöl
Kontrolle
Ι·Μ. 52 Insulin 0,5 i.E./kg
Terdünnungsmit- 100^ -15,6 -39,5 -51,7 -53,2
tel für Insulin1"
Ι.π. 35 Insulin 0,5 i.E./kg
Terdünnungsmittel Λ00% -41,3 -47,2 -34.0 -53,2
für Insulin
japanische Fharmacopoe
709814/0924
Es ist aus den in der Tabelle I wiedergegebenen Ergebnissen ohne weiteres
ersichtlich, daß die Serum~IRI-Spiegelwerte (immumreaktives Insulin) der
Kaninchen bei der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen (Test Nr.
1-3) dieser Erfindung in das Rektum der Kaninchen mit Insulindosierungen
von 0,5-2 i.E./kg nahezu gleich oder höher waren als jene, wenn das Insulin an die Kaninchen durch intramuskuläre Injektion mit einer Dosierung von 0,5
i.E./kg verabreicht wurde. Dies beweist, daß die pharmazeutischen Zubereitungen
für den rektalen Gebrauch dieser Erfindung eine hohe Ihsulinkonzentration
im Blut liefern, die ebenso gut vie jene sind, die durch intramuskuläre
Injektion des Insulins mit einer Insulindosierung, die nahezu äquivalent ist zu jener durch intramuskuläre Injektion, erhalten werden.
Es ist auch ohne weiteres aus den in Tabelle II wiedergegebenen Prüfungsresultaten
ersichtlich, daß der Prozentsatz im Absenken des Blutglukosespiegels bei der Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitungen dieser Erfindung
(Test Nr. 5-23} in das Rektum der Kaninchen bei der Insulindosierung von
1-5 i.E./kg nahezu äquivalent zu jenen Werten war, wenn das Insulin an die
Kaninchen durch intramuskuläre Injektion und durch intravenöse Injektion mit einer Dosierung von 0,5 i.E./kg (Test Nr. 32 und 33) verabreicht wurden.
Diese Befunde zeigen, daß die pharmazeutischen Zubereitungen zum rektalen
Gebrauch gemäß der Erfindung die Blutglukosespiegelwerte bemerkenswert herabsetzen,
wie dies sonst bei der Verabreichung von Insulin mittels Injektion
mit einer Insulindosierung der lall ist, die nahezu äquivalent ist zu jener
der Injektion.
Andererseits wurde gezeigt, daß pharmazeutische Zubereitungen zum rektalen
Gebrauch (Test Nr* 24 und 25-31)ι die kein Absorptionsbeschleunigungamittel
dieser Erfindung enthalten (die jedoch andere nichtionische oberflächenaktive Mittel enthalten und nicht zu den Absorptionsbeschleunigungsmitteln dieser
Erfindung gehören) ,die Blutglukosespiegelwert« nicht ausreichend absenken
konnten, bei Insulindosierungen, die nahezu äquivalent zu jenen für die
Injektion waren.
Nach dem Dispergieren von 2 g Natriumtaurocholat und 8000 i.E. Insulin in
98 g Getreideöl unter Rühren wurden 1 g Anteile der Dispersion in weiche
Kapseln für die rektale Anwendung eingefüllt.
70 9 8.1 4/092 4
Kaoh dem Schmelzen von 144 g einer handelsüblichen Suppositoriengrundlage
(Beschrieben in der Firmenschrift Vitepsol der Dynamit-Nobel AG) "bei 45° C
wurden 6 g Cholsäure und 10 000 i.E. Insulin darin durch Rühren dispergiert·
Es wurden 1,5 g Anteile der Dispersion in eine Form für Suppositorien gegossen·
Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen·
In 145,5 S Getreideöl wurden 4,5 g POE-lauryläther (HLB = 11,5, η - 9) unter
Rühren aufgelöst· Dann wurden 8000 i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren gut dispergiert. Es wurden 1,5 g Anteile der Dispersion in iPuben für den rektalen
Gebrauch eingefüllt.
Haoh dem Zusammenschmelzen von 4515 S Polyäthylenglycol 1500 und 100 g PoIyäthylenglycol
6000 wurden in der Schmelze 4» 5 S POE-nonylphenyläther ("RTi-R 16,5,
η» 10) und 15 000 i.E. Insulin unter Rühren dispergiert. 1,5 Anteile
der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien eingefüllt. Nach dem
Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
In 142,5 g Getreideöl wurden 7,5 g POE-nonylphenyläther (HLB = 16,5, η = 10)
tinter Rühren aufgelöst. Es wurden 12 000 i.E. Insulin in der Lösung unter
Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt..
In 94 g Getreideöl wurde 6 g POE-lauryläther (HLB » 11,5, η » 9) unter Rühren
aufgelöst· Dann wurden 4OOQ i.E. Insulin in der Lösung unter Rühren dispergiert, 1 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen
Verwendung eingefüllt.
Nach dem Schmelzen von 145,5 S handelsüblicher Suppositoriengrundlage (beschrieben
in der Firmenschrift Witepsol der Dynamit-Nobel AG)bei 45° C wurden
4*5 S Natriumlaurylsulfat und 10 000 i.E· Insulin in der Schmelze unter Rühren
"7 09814/0924
dispergiert· 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Formen für Suppositorien
gegossen. Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus der
Form entfernt.
Nach dem Schmelzen von 144 S handelsüblicher Suppositoriengrundlage (beschrieben
in der Firmenschrift Witepsol der Dynamit-Nobel AG)bei 45° C wurden 6 g POE-stearylamin in der Schmelze aufgelöst. Es wurden dann 10 000 i.E. Insulin
in der Lösung unter Rühren dispergiert· Es wurden 1 »5 g Anteile der Dispersion in eine Form für Suppositorien gefüllt. Nach dem Erstarren wurden die
gebildeten Suppositorien aus der Form genommen,
4»5 S lauryibetain und 8000 i.E. Insulin wurden in 145 »5 g Sojabohnenöl unter
Bohren dispergiert. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur
rektalen Verwendung gefüllt.
In 145»5 S Getreideöl wurden 3 g POE-lauryläther (HLB = 11,5» η = 9) aufgelöst.
Dann wurden 1,5 g Natriumtaurooholat und 10 000 i.E. Insulin in der
Lösung unter Rühren gut dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen Verwendung gefüllt.
4,5 g Stearyltrimethylammoniumchlorid und 5000 i.E. Insulin wurden in 145 »5 S
Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 β Anteile der Dispersion wurden
in Tuben zur rektalen Verwendung abgefüllt.
147 δ handelsübliche Suppositoriengrundlage, beschrieben in der Witepsol-Schrift
der Dynamit-Nobel AG wurden bei 45° C geschmolzen, 3 g Distearyldimethylammoniumchlorid
und 3000 i.E. Insulin wurden in der Schmelze dispergiert,
1,5 g Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gefüllt· Nach dem Erstarren wurden die gebildeten Suppositorien aus.der Form
entnommen·
7098U/092A
48,5 g Polyäthylenglycol I5OO und 100 g Polyäthylenglycol 6000 wurden zusammen
bei etwa 60 C geschmolzen, 1,5 g Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid und
5OOO i.E. TngnTin wurden unter Rühren in dem geschmolzenen Gemisch dispergiert.
1,5 g Anteile der Dispersion wurden in eine Form für Suppositorien gegossen. Nach dem Erstarren wurdeidie gebildeten Suppositorien aus der Form genommen.
4,5 g Benzethoniumchlorid und 5OOO i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl
unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in weiche Kapseln zur rektalen Verwendung gefüllt.
3 g Cetylpyridiniumchlorid und 3OOO i,E. Insulin wurden in I47 g Getreideöl
unter gutem Rühren dispergiert. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Anwendung gefüllt.
0,5 g POE-lauryläther (HEB »11,5i n«9), 2g Cholsäure und dann 8000 i.E.
Ipflirlfη wurden in 197»5 S Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 2 g
Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.
4,5 g Hatrixnft^-lauroyl-L-glutaminat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 S
Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch eingefüllt.
4t5 e Hatrium-N-lauroylsarcosinat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g
Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 ff ,Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch eingefüllt·
4,5 g IfatrituBdi-a-äthylhexylsulfosuccinat und 8000 i.E· Insulin wurden in 145,5
g Getreideöl unter gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zur rektalen Verwendung gefüllt.
7098U/0924
4»5 S Stearyltriiiiethylammoniximchlorid \inä 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g
Getreideöl unter gutem Bohren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden
in Tuben zur rektalen Verwendung abgefüllt.
4,5 g POE-oleylamin (n » 5) und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl,
unter gutem Bohren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in
Tuben zur rektalen Verwendung abgefüllt.
4,5 g POE-Ölsäureamid (n « 5) "und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl
dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben für den rektalen Gebrauch abgefüllt.
4,5 ε Iauryldimethylaminoacetatbetain und 8000 i.E. Insulin wurden in 145»5g
Getreideöl unter gutem Sühren dispergiert,. 1,5 g Anteile der Dispersion wurden
in Tuben zur rektalen Anwendung eingefüllt.
4,5 ε Cholsäure und 8000 I.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl unter
gutem Kühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum
rektalen Gebrauch abgefüllt.
4,5 ε NätrixuHcholat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145»5 g Getreideöl unter
gutem Rühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben
zum rektalen Gebrauch abgefüllt. . .
' Beispiel 26 '
4,5 S Natriumtauroeholat und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 g Getreideöl
dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.
4,5 ε Glyoocholsäure und 8000 i.E. Insulin wurden in 145,5 S Getreideöl
7098U/0924
unter gutem Eühren dispergiert, 1,5 δ Anteile der Dispersion wurden in
Tuben zum rektalen Gebrauch eingefüllt.
4,5 S Ghenodeoxycholsäure und 8000 i,E, Insulin wurden in 145»5 S Getreide-61
unter gutem Eühren dispergiert, 1,5 g Anteile der Dispersion wurden in
Tuben zum rektalen Gebrauch abgefüllt.
709814/0924
Claims (10)
- Patentansprüche:(3) mindestens ein Absorptionsbeschleunigungsmittel aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Äthertyp nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln des Polyosyäthylens mit einem HLB-Wert von 6 bis 19» in denen die Durchschnittsanzahl der Polyoxyäthyleneinheiten 4 bis JO ist, (b) anionische oberflächenaktive Mittel, (c). kationische oberflächenaktive Mittel, (d) ampholytische oberflächenaktive Mittel, (e) Gallensäuren und (f) Alkalimetallsalze der Gallensäure in einer Menge vom 0,001 bis 0,5 fachen des Gewichts, bezogen auf däs: Gewicht der Grundlage·
- 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die Grundlage für den rektalen Gebrauch aus einer öligen Grundlage besteht.
- 3· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin die Zubereitung aus(1) Insulin,(2) einer öligen Grundlage zum rektalen Gebrauch und(3) mindestena einem Absorptionsbeschleunigungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Äthertyp nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln des Polyoxyäthylens mit einem HLB-Wert von 6 bis I9 besteht, worin die Durchschnittsanzahl der Polyoxyäthyleneinheiten 4 bis 30 ist, (e) Gallensäuren und (f), Alkalimetallsalze der Gallensäuren in einer Menge vom 0,005 bis 0,1 fachen des Gewichts, bezogen auf die Grundlage, besteht·
- 4· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin das Absorptionsbeschleunigungsmittel zum Äthertyp der nichtionischen oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens gehört.
- 5« Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4» worin das Äthertyp-nichtionische oberflächenaktive Mittel des Polyoxyäthylens aus einem Polyoxyäthylen-höheren-alkoholäther besteht·7098U/0 9 24 originai inspected
- 6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5» worin der Polyosyäthylenhöhere-alkoholäther aus Polyoxyäthylenlauryläther mit einem IHB-Wert von etwa 11,5 besteht·
- 7· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4» worin die Äthertyp-nichtionischen oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens aus Polyoxyäthylen-hölieren-alkylphenoläthern bestehen.
- 8» Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7» worin der Polyoxyäthylenhöhere-alkylphenoläther aus Polyoxyäthylennonylphenyläther mit einem HEB-Wert von etwa 16,5 besteht.
- 9· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin das Äbsorptionsbeschleunigungsmittel aus Gallensäure besteht.
- 10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9» worin die Gallensäure aus Cholsäure besteht.11· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, worin das Äbsorptionsbeschleunigungsmittel aus einem Gemisch aus vom Äthertyp nicht ionischer oberflächenaktiver Mittel des Polyosyäthylens und Gallensäure besteht.12· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, worin die Äthertyp-nichtionischen oberflächenaktiven Mittel des Polyoxyäthylens aus Polyoxyäthylen-höheren-alkoholäthern best eht·13· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, worin der Polyosyäthylenhöhere-allcoholäther aus Polyosyäthylenlauryläther mit einem HEB-Wert von etwa 11,5 und die Gallensäure aus Cholsäure besteht.14· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zum rektalen Gebrauch, dadurch gekennzeichnet, daß (1) Insulin,(2)) eine Grundlage zum rektalen Gebrauch und(3) mindestens ein Absorptionsbeschleunigungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Äthertyp-nichtionischen'oberflächenaktiven Mitteln des Polyoxyäthylens mit einem HLB-Vert von 6 bis 19* worin die Durchschnittszahl der Polyoiyäthyleneinheiten 4 bis 30 ist,7098U/Ü924(b)) anionische oberflächenaktive Mittel, (c) kationische oberflächenaktive Mittel, (dX ampholytische oberflächenaktive Mittel, (e), Gallensäure und (f) Alkalimetall salze der Gallensäuren in einer Menge des 0,001 "bis 0,5 fachen des Gewichts, bezogen auf das Gewicht der Grundlage, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird·7098H/092A
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50116028A JPS5241210A (en) | 1975-09-26 | 1975-09-26 | Method of making insulin preparations for rectal administration |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2641819A1 true DE2641819A1 (de) | 1977-04-07 |
Family
ID=26454417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762641819 Withdrawn DE2641819A1 (de) | 1975-09-26 | 1976-09-17 | Pharmazeutische zubereitung von insulin zur rektalen verwendung |
Country Status (8)
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| CA (1) | CA1050426A (de) |
| DE (1) | DE2641819A1 (de) |
| DK (1) | DK431876A (de) |
| FR (1) | FR2325386A1 (de) |
| GB (1) | GB1563311A (de) |
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| WO1983000288A1 (en) * | 1981-07-17 | 1983-02-03 | Balschmidt, Per | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
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