DE2640294A1

DE2640294A1 - Furanose-o-pyridylcarbonsaeureester

Info

Publication number: DE2640294A1
Application number: DE19762640294
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Baschang; Alberto Dr Rossi; Alex Sele; Jaroslav Dr Stanek
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-09-12
Filing date: 1976-09-08
Publication date: 1977-03-17
Also published as: AU501845B2; SE7609954L; BE846040A; FR2323392A1; CA1080218A; GB1498919A; AT350589B; ZA765438B; NL7610088A; ATA670776A; AU1762576A; CH599242A5; ES451404A1; DK378276A; JPS5236671A; US4112075A

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHl-JEIZ)

Case 4-10088/+

Deutschland

Furanose-O-pyridylcarbonsäureester

Die Erfindung betrifft Furanose-O-pyridylcarbonsäureester der Formel I

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worin mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃, R und R ' Pyridylcarbonyl ist, und die anderen der Reste R-., R R R₅ und R₆ Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl oder Wasserstoff sind, oder worin OR₁ Wasserstoff ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Niedere Reste sind vor- und nachstehend insbesondere solche mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen.

Furanose-O-pyridylcarbonsäureester leiten sich von Aldohexofuranosen ab, wie von Glucose, Mannose, Allose, Altrose, Talose, Galaktose, Idose und Gulose. Diese Aldohexofuranosen können als D- oder L-Aldohexofuranosen vorliegen, sowie in der Form von Anomerengemischen oder von reinen cc- oder ß-Anomeren. .'

Pyridyl in Pyridylcarbonyl ist 2-, 4- und insbesondere 3-Pyridyl.

Niederalkyl ist z.B. Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl", Pentyl, Hexyl oder Heptyl, und insbesondere Methyl, Aethyl oder n-

Propyl. . . - .

Niederalkenyl ist z.B. 2- oder 3-Methallyl oder 3-Butenyl und insbesondere Allyl.

Arylniederalkyl entspricht im Niederalkylteil dem

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oben genannten Niederalkyl und enthält als Aryl insbesondere gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei geeignete Substituenten z.B. s5.nd: Halogen, wie Brom .oder insbesondere Chlor, Trifluormethyl, Niederalkyl, wie oben genanntes, und/oder Niederalk'oxy, wie Aethoxy, iso- oder n-Propoxy, iso-, tert.- oder n-Butoxy und insbesondere Methoxy, wobei zwei oder mehr, vorzugsweise aber nur ein oder kein Substituent enthalten ist. Besonders :zu nennen •sind: 2-Phenyl-äthyl, Chlorbenzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl und Benzyl.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine anti-inflaminator ische Wirkung, wie sich am Crotonöl-Ohrodem an der Maus in Konzentrationen von 30-100 mg/ml bei topischer Applikation zeigen lässt, sowie eine hyperämisierende Wirkung, wie sich am Hauterythem am Mensch in Konzentrationen von 30-100 mg/ml bei topischer Applikation zeigen lässt. Ferner aktivieren sie an der Rette mit einem Kaolinpfotenoedem bei oraler Applikation die Fibrinolyse. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung von rheumatischen und neuralgischen Beschwerden, insbesondere zur topischen, perkutanen Behandlung von lokalisierten Entztlndungsvorgängen, wie rheumatischen Gelenkerkrankungen, Weichteilrheumatismus oder oberflächliche PhIebiten verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, vor allem pharmazeutisch verwendbaren Substanzen 9 3 \ ·} / Q98 4

Hervorzuheben sind Verbindungen Ia der Formel I, worin 1-4 der Reste R, , R₂, Ro₅ Rc und R, Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der Reste R-,, R^, R^₅ Rc und R^ Kiederalkyl, Niederalkenyl·, Pkenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Trifluormethylphenylniederalkyl, Niederalkylphenylniederalkylj Niederalkoxyphenylniederalkyl oder Wasserstoff sind, oder worin OR, Wasserstoff ist.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen Ib der Formel I₃ worin 1-4 der Reste R₁₃ R₀₉ IL₃, R_c und R,-Pyridyl carbonyl SiOd₃ und die anderen der Reste R, _s R^₅ R-j» Rn; und ■R, Niederalkyl, Kiederalkenyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Tri- £luoriaethylbenzyl „ Niederalkylbenzyl, ITiederalkoxybenzyl oder "wasserstoff siiid_s oder OR-, Wasserstoff ist _o

"Jot allem liervorzuheben sind Verbindungen Ic der 7orinel I₉ ^crin'1-4 der Reste R. , R₇₁ E₃₃ R₅ und R₅ Pyridyl carbonyl sind, und die anderen der Reste R, , R^₃ R-j» ^c ^un^· %ζ Niederalkyl mit 1-3 G-Atomen, Benzyl, Ghlorbenzyl oder Wasserstoff sind₉ oder OR, "iasserstoff ist_a

t~isbe.sondere hervorzuheben sind Verbindungen Id 4er Formel I₃ -worin 1-4 der Reste H₁₅ R^₃ R_c und R, Pvridyl carbonyl sind₉ und die anderen der Reste R₀, R₀, R ' und R,

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ISledexalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbensyl oder Wasserstoff sind,, und S₁ I-Iiederalkyl mit 1-3 C-Atomen ist.

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Von allen hervorgehobenen Verbindungsbereichen Ia₃ Ib, Ic und Id sind die O-Niederalkyl-, insbesondere die O-Aethyl-D-glucofuranoside besonders zu nennen und ganz besonders die in den Beispielen erwähnten Verbindungen.

Die Furanose-O-pyridylcarbonsäureester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Man kann zur Herstellung so vorgehen_s dass man eine Verbindung der Formel II

CH₀-OR.⁰
CH-OR₅ ⁰

CH-OR₁ ⁰

'CHOR₃ ⁰=CHOR₂ ⁰

ο „„ ο _Λτ, ο ~„ ο -, _Λτ, ο

worin mindestens eine der Gruppen OR₁ ., OR₀ , 0R~ , OR,, und 0R für gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht und die anderen die für 0R._s 0R_?, 0Ro_S OR- bzw. OR,- gegebenen, jedoch von Pyridylcarbonyloxy verschiedenen, Bedeutungen haben oder für eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe stehen_s die gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe in eine Pyridylcarbonyloxygruppe überführt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet»

Eine freie Hydroxygruppe im Ausgangsmaterial kanu nach an sich bekannten Acylierungsverfahren in die erwünschte Pyridylcarbonyloxygruppe übergeführt werden, z.B.^ indem

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BAD ORIGINAL , „_iV,

Dian ein entsprechendes Alisgangsmaterial mit einer Pyridincarbonsäura oder insbesondere sit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Ein vorzugsweise verwendetes reaktionsfähiges Derivat der Pyridincarbonsäure ist.z.B. ein Anhydrid, inkl. ein gemischtes Anhydrid, x-jie das Anhydrid mit einem Kohlensäureniederalkylhalbester (das man. z.B. durch Umsetzen eines geeigneten Salzes, wie eines Anuneniumsalzes ₃ der Säure mit einem Halogenameisensäure-niederalkyiester_s z.B. Chlorameisensäureäthylester, erhalten kann), mit einer Halogenwasserstoffsäure, -wie der Chlorwasser stoff säure, oder mit einer geeigneten, gege- —■■

benenfalls substituierten Miederalkancarbonsäure, z.B. Trichloressig- oder Pivalinsäure₅ ferner ein aktivierter Ester einer solchen Säure_s s.B. ein Ester mit einer K-Hydroxyamiiio- oder K-HydroKyiminoverbindungg wie N-Hydroxy-succinitaid, oder mit einein elektronenanziehcnde Gruppen, z.B. Nitro-,.Acyl-, wie Miederalkanoyi-s z.B. Acetyl-, oder Aroyl-, z.B. Benzoylgruppen, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Carbc-niederalkoxy-, z;B. Carbotaethoxy- oder Carbäthoxygruppen. Caxbamoyl-, z.B. Ν,Ν-Dimethyl-carbamoy-lgruppen oder Cyangruppen, enthaltenden Niederalkanol, insbesondere Methanol, oder Phenol, z.B. Cyanmethanol oder 4~Kitrophenol.

Menn notwendig₅ arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Konaensationsniittelsisc wird s«B. eine Säure in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, wie eines Garbodiiiaids, z.3. Dieyelohexylearbodiiniid, gegebenenfalls zusammen mit einem Katalysator, wie einem Kupfersalz,

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z.B. Kupfer-I- oder Kupfer-II-chlorid, umgesetzt. Ein Säureanhydrid insbesondere mit einer Halogenwasserstoffsäure kann z.B. in Gegenwart eines basischen, säurebindenden Kondsationsmittels, wie Pyridin oder Triethylamin, und ein anderes Anhydrid z.B. in Gegenwart eines geeigneten Carbodiimids, und gegebenenfalls eines Katalysators, wie Zinkchlorid, verwendet werden.

In einem Ausgangsniaterial mit einer reaktionsfähigen veresterten Hydroxygruppe, wie einem Halogen-„ z.B.-Brom- oder Jodatom, oder einer mit einer organischen Sulfonsäure veresterten Hydroxygruppe₉ z.B. einer p-Toluolsulfonyloxygruppej kann eine solche z.B. durch Behandeln mit einem Salz einer Pyridincarbonsäure, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumsalz_s oder einem Silber- ' salz, in die gewünschte Pyridincarbonyloxygruppe übergeführt werden.

Eine Schutzgruppe ist 2,B₀ ein gegebenenfalls substi=

tuierter Alkylidenrest₉ wobei die Art der Substituenten von untergeordneter Bedeutung ist₉ xdLe ein Aralkyliden, s.B. Benzyliden, insbesondere aber ein Niederalkyliden₂ wie Isopentyliden oder Cvcloalkyliden wie Gyclohexyliden₃ in erster Linie aber Isopropyliden.

Die Abspaltung einer Schutzgruppe, insbesondere eines Ylidenrestes wird allgemein durch Behandeln mit Wasser oder einem Niederalkanol, Niederalkenol oder Arylnlederalkanol in Gegenwart einer Säure vorgenommen.

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Als Säure wird üblicherweise eine Protonsäure,insbesondere eine anorganische Säure, wie eine Mineralsäure, z.B. eine Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoff-, sowie Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefel- oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie organische Carbon-, z.B. Ameisen- oder Oxalsäure, oder eine organische Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder ein Gemisch von Säuren, wie z.B. ein Gemisch von Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure und Essigsäure, vorzugsweise in Form von Eisessig, ferner ein Salz mit Säurecharakter ver-

vendet.

Die Abspaltung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei ein Reaktionsteilnehmer, wie ein alkoholisches Reagens oder eine organische Säure, wie Essigsäure, gleichzeitig auch als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden. Man arbeitet, falls ein Alkohol verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, falls Wasser verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, insbesondere Ameisen- oder Oxalsäure, besonders in Gegenwart von Essigsäure₉ wobei man die Reaktion, wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z.B. bei etwa 25° bis etwa 150°), gegebenenfalls in einem geschlossenen

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Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstof fatmosphäre, vornimmt.

Verwendet man in der obigen Abspaltungsreaktion einen Alkohol als Reagens in Gegenwart einer wasserfreien Säure, insbesondere Chlorwasserstoff, so kann eine "der beiden, zusammen durch den Ylidenrest verätherten Hydroxygruppen, insbesondere diejenige in 1-Stellung

bei der Freisetzung gleichzeitig veräthert werden. Die Abspaltungsreaktion kann deshalb gleichzeitig zur Einführung einer wie angegeben verätherten Hydroxygruppe in eine verfahrensgeraäss erhältliche Verbindung verwendet werden, welche z.B. die angegebene verätherte Hydroxygruppe noch nicht aufweist.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe - gegebenenfalls unabhängig vom Herstellungsverfahren - Substitutenten einführen, abspalten oder abwandeln.

In"einer erhaltenen Verbindung mit einer Hydroxygruppe kann eine solche, in an sich bekannter Weise in Niederalkoxy, Niederalkenyloxy oder Arylniederalkoxy veräthert werden.

Die Veretherung einer freien Hydroxygruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. mit einem entsprechenden Halogenid, wie Chlorid oder Bromid, oder einer entsprechenden organischen Sulfonyloxy-, wie p-Toluolsulfonyloxyverbindung, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie "eines Alkali-.metallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eines

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Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder von Silberoxyd, durchgeführt werden. . ■

In einer erhaltenen Verbindung mit der freien 1-Hydroxygruppe (eine solche Hydroxygruppe kann vorzugsweise bei

der Abspaltung eine 1,2 ;—

Ylidenrestes freigesetzt werden) kann eine solche auch veräthert werden, indem man-eine entsprechende Verbindung mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure oder mit einer Diazoverbindung behandelt. Als Säure kommen Mineral-, z.B. Chlorv7c\sser stoff säuren, oder organische Carbon-, z.B. Essigsäure, oder Sulfon-, z.B. p-Toluolsulfonsäuren, gegebenenfalls Gemische von Säuren, wie Essigsäure im Gemisch mit Chlorwasserstoff- oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Salze mit Säurecharakter, in Frage, wobei man vorzugsv?eis2 bei einer Mineralsäurekonzentration von etwa 0,05-n. bis etwa 1-n., in erster Linie von etwa 0,1-n. bis etwa 0,5-n. arbeitet.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest verätherten Hydroxygruppe kann eine solche Gruppe z.B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff _s wie Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, in eine Hydroxygruppe Übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann ein Niederalkenyl-, z.B. Allylrest, durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, gesättigt werden.

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a.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer Hydroxygruppe kann diese, insbesondere wie. oben beschrieben, in eine Pyridylcarbonyloxygruppe überführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann eine durch einen geeigneten - 2-Alkenyl-, wie den Allylrest verntherte Hydroxygruppe.z.B. durch Umlagern der Doppelbindung raittels Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetall- , z.B. Kalium-tert .-butylat, Vorzugspreise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Diinethylsulfoxyd, und oxydativ-hydrolytischer Entfernung der entstandenen 1-Niederalkenyl-, wie 1-Propen3'lgruppe_s z.B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, Vorzugspreise in basischem Medium, wie Sthanolischem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Kaliumhydroxyd, freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen können als reine α- oder ß-Anomere oder als Anomerengemische vorliegen. Letztere können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Meise in die beiden reinen Anomeren aufgetrennt werden, z.B. mittels chromatographischer Trennung, wie Dünnschichtchromatographie, qder_tirgend·

• t

eines anderen geeigneten Trennverfahrens. Vorzugsweise isoliert man das wirksamere der beiden Anomeren.

Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt;, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungs-

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mitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausflihrungßformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingunger. bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgetnäss zu den oben als besonders.wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, nach an sich bekannten Verfahren z.B. Veretherung einer Furanose hergestellt werden.

Die pharraakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten .verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch verwendbarln Tr&gerfitoffen enthalten, die sich zur toplcalen Verabreichung eignen. Für die Bildung der Präparate kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht rea-

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gieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Sterarylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen, Gelee oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sina sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstpffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen

r-

, näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. . ·

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Beispiel 1

Eine Lösung von 25,0 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-a-D-gluco£uranose in 200 ml Pyridin und 100 nil Methylenchlorid wird während einer Stunde unter Luftfeuchtigkeitsausschluss und Rühren bei 60-70° portionenweise mit 51,0 g festem Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt. Nachdem man weitere 30 Minuten hat reagieren lassen destilliert man im Wasserstrahlvakuum von der Hauptmenge Pyridin und Methylenchlorid ab. Der entstandene Rückstand wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden mit wenig eiskalter 2-n. Salzsäure-Lösung, mit wenig gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Aetherlösung über Natriumsulfat wird filtriert und durch Zugabe von Petroläther 40-70° kristallisiert aus dem Filtrat die reine i,2-0-Isopropyliden-3-0-npropyl-S.ö-di-O-nicotinoyl-a-D-glucofuranose, die nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von F. 75-76° und eine optische Drehung [al?⁰'= " 23* + 1° (c - 1,130 in Chloroform) hat.

30,0 g l,2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-di-0~ nicotinoyl-a-D-glucofuranose wird in 300 ml einer 1-n. Lösung von Chlorwasscrstoffgas in absolutem Äethanol gelöst und 16 Stunden bei etwa 25° stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird nun im WasserStrahlvakuum von der Hauptmenge

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der fithanolischen Salzsäure befreit und der Rückstand in •Aether gelöst/ Die AetherlÖsung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird sMulenchromatographisch an 900 g Kieselgel (0,02 - Q,6 mm) mit Essigsäureäthylester als mobile Phase gereinigt. Das so erhaltene gelbliche, klare OeI stellt das reine Aethyl-S-O-n-propyl-S.G-di-O-nicotinoyl-D-glucofuranosid dar, R^-Wert 0,37 (/3-Anomer) und 0,51 (a-Anomer) auf Silicagel-DUnnschichtplatten im System .Methylenchlorid: Methanol (15:1) und optische Drehung M^° ^β + 1 (c = 0,991 in Chloroform).

Beispiel 2

20,0 g Aethyl-S.S.ö-tri-O-ben^yl-D-glucofuranosid und 12,8 β Triäthylamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelbst und unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss bei etwa 25* portionenweise mit 9,65 g Nicotinsaurechlorid-

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hydrochloric! während einer Stunde versetzt. Nachdem man weitere 30 Minuten hat reagieren lassen filtriert man das Reaktionsgemiseh. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum von der Hauptmenge Methylenchlorid befreit und der entstandene Rückstand in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriunib'icarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen Über Natriumsulfat und dem Eindampfen des Aethers erhaltene Ruckstand stellt nach dem Entgasen im Hochvakuum das reine Aethyl-Z-O-nicotinoyl-SjSjG-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid dar, ein bräunliches OeI vom R_£-Wert 0,40 auf Silicagel-Dünnschichtplatten; System Methylenchlorid/Essigester (85:15), mit der optischen Drehung [oc]20 = - 3,6° + 1° (c = 0,75 in Chloroform).

Beispiel 3

Eine Lösung von 25,0 g Aethyl-3-0-n-propyl-5,6-di--O-p-cblorbenzyl-D-glucofuranosid und 8 ml Pyridin in 240 ml Methylenchlorid wird wie in Beispiel 2 beschrieben, mit 16,0 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid behandelt und aufgearbeitet. Der so entstandene und am Hochvakuum entgaste Rückstand stellt das reine Aethyl-2-0-nicotinoyl-3-0-n-pro-

709811/0984 BAD-ORlGfNAL

P3^Tl-5,6-di-0-(p-chlorbenzyl)-D-glucofuranosid dar, ein bräunliches OeI vom R^-Wert 0,39 auf Silicagel Dünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) mit der optischen Drehung [cc]^ = + 39;'4° + 0,8° (c = 1,092 in Chloroform) . . :.'...

Beispiel 4

——'-»■■ ■—■■' ■.- - f-

20 g Aethyl-3,5,6-tri-0~benzyl-D-glucofuranosid und 10 g Triäthylamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 13,0 g frisch destilliertem Isonicotinsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Nun behandelt man das Reaktionsgemisch wie iii Beispiel 2 beschrieben und erhält so das reine Aethyl-2-O-isonicotinoyl-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid als bräunliches OeI vom R_£-Wert 0,'56 auf Silicagel Dünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Essigester (85:15) mit der optisehen Drehung [α]£^υ = - 2,0° ± 0,3° (c = 0,976 in Chloroform)

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" BAD ORIGINAL ^-

Beispiel 5

20,0 g Aethyl-S.S.o-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid und 14,0 g Triäthylamin gelöst in 100 ml Methylenchlorid werden wie in Beispiel 2 beschrieben mit 13,0 g Picolinsäucechlorid behandelt und aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 2000 ml Methylenchlorid gelöst und über 400 g Kieselgel (0,02 - 0,6 mm) filtriert..Nach dem Eindampfen der Methylcnchloridlösung und dem Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das reine Aethyl-2-0-(2-pyridylcarbonyl)-3,5,6-tri-O-benzyl-D-glucofuranosid als bräunliches OeI vom R_f-Werte 0,42 auf Silicagel Dünnschichtplatten im System Methylenchlorid/

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Essigester (85:15) mit der optischen Drehung [a]t = 0 1° (c = 1,023 in Chloroform).

Beispiel 6

Eine Suspension von 3,0 g 1,4-Anhydro-D-glucitol (Arlitan) in 30 g Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid V7ird bei 40° unter Rühren und Luftfeuchtigkeitsausschluss portionenweise mit 23,8 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid während 15 Minuten versetzt. Nachdem man weitere 30 Minuten

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hat reagieren lassen filtriert man das Reaktionsgernisch und destilliert vom Filtrat die Hauptmenge des Methylenchlorids ab. Der so aus dem Filtrat entstandene Rückstand V7ird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gevj'aschen. Nach dem Trocknen Über Natriumsulfat, dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum und dem Entgasen des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das reine 2, 3,5 ,G-Tetra-O-nicotinoyl-l^-anhydro-

D-glucitol als zähflüssiges, bräunliches OeI mit der option
sehen Drehung [α]^^υ = + 16° + 1° (c = 1,099 in Chloroform) IR: Carbonylbande 1730 cm " und von R_£-Wert 0,26 auf Silicagel-Dunnschichtplatten im System: Methylenchlorid/ Essigester (85:15).

Beispiel 7

17,0 g Aethyl-S-O-methyl-S.e-di-O-benzyl-D-glucofuranosid, 11,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, 15,2 g Triethylamin und 100 ml Methylenchlorid werden wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt und aufgearbeitet. Nach der säulenchromatographischen Reinigung des entstandenen Rückstandes auf 1100 g Kieselgel 0,05 - 0,2 mm mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) als Laufmittel erhält man das

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reine Aethyl-2-0-nicotinoyl-3-0-mcthyl-5,6-di-O-benzyl-D-glucofuranosid als gelbliches OeI votn R_f-Wert 0,32 auf Silicagel-Dlinnschichtplatten im S3⁷stem: Methylenchlorid/ Essigester (85:15) mit der optischen Drehung i&]t = + 23' + 1° (c = 1,101 in Chloroform).

Beispiel 8

Aus 11,0 g Aethyl-2-O-methyl-D-glucofuranosid, 38,5 g Triäthylamin, 130 ml Methylenchlorid und 31,25 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wird wie in Beispiel·· 6 beschrieben das reine Aethyl-2-0~methyl-3,5,6-tri-O-nicotinoyl-D-glucofuranosid erhalten, ein bräunliches OeI von R_f-Wert 0,42 (ß-Anomer) und 0,49 (α-Anoruer) "auf Silicagel-Dlinnschichtplatten; System Methylenchlorid/Methanol (15:1), IR-Carbonylbande 1725 cm .

Beispiel 9 .

20,8 g Aethyl-D-glucofuranosid, 92,5 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, 200 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid werden v?ie in Beispiel 2 beschrieben umgesetzt,v?o-

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bei während 7 Stunden Nicotinsäurechlorid-hydrοchlorid zugegeben wird, und aufgearbeitet. Der nach dem Eindampfen erhaltene und am Kochvaktiutn entgaste Rückstand stellt das reine ,Aethyl-2,3,5,ö-tetra-O-nicotinoyl-D-glucofuranosid dar, ein bräunliches, zähflüssiges OeI vom R_f-Wert 0,30 auf Silicagel-Dünnschichtplatten im System Methylenchlorid/Methanol (15:1) mit der optischen Drehung [α]*Γ = H- 1° + 1° (c = 0,957 in Chloroform).

Beispiel 10

Eine Lösung von 20,0 g Mcnoacetonglucose in 2SO cal Pyridin und 140 ml Metbylenchlorid wird wie in Beispiel 2 beschrieben mit 73,2 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid behandelt und aufgearbeitet. Nach dem Kristallisieren aus Aether und dem Trocknen im Hochvakuum erhält man die reine l^-O-Isopropyliden-S^jö-tri-O-nicotinoyl-a-D-glucofuranose

on
•der optischen Drehung [cc J^ = - 86° 4 1° (c - 1,028 in Chloroform) und vom Schmelzpunkt F. 84-85°, aus der man mit einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Aethanol v?ie in Beispiel 1 beschrieben das Aethyl-3,5,6-tri-0-nicotinoyl-D-glucofuranosid erhält.

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Beispiel 11

24,6 g Monoacetonglucose werden in 340 ml Pyridin und 170 ml Methylenchlorid gelöst und mit 85,0 g Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt und aufgearbeitet. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen erhaltene Rückstand stellt nach dem Entgasen im Hochvakuum bei 30° die reine l,2-0-Isopropyliden-3,5,6-tri-0~isonicotinoyl-cc-glucofuranose dar, R^-Wert 0,47 Silicagel-Dünnsehichtplatten im System: Chloroform/Methanol (15:1), optische Drehung [<*]:: = - 65° + 1° (c = 0,057 in Chloroform), aus der man mit einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Aethanol wie in Beispiel 1 beschrieben das Aethyl-3,5,6-tri-0-isonicotinoyl-D-glucofuranosid erhält.

- Beispiel 12 -

Eine Lösung von 25,0 g l,2-0~Isopropyiiden-3-0-n-propyl-a-D-glucofuranose in 200 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid wird wie in Beispiel 2 beschrieben mit 51,0 g Isonicotinsäurechlorid-hydrochlorid behandelt. Anschliessend wird das Methylenchlorid im Wasserstrahlvakuum abdestil-

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liert. Man versetzt den Rückstand mit 300 ml Wasser und nut seht das entstandene, feste Produkt ab, welches aus Aethanol kristallisiert und nach dem Trocknen im Hochvakuum die reine l,2-0-Isopropyliden-3-0-n-propyl-5,6-di-O-iso-

nicotinoyl-a-D-glucofuranose vom F. 152-153° und der option
sehen Drehung [a]fr = - 24° +1° (c = 0,940 in Chloroform) darstellt, aus der"man mit einer 1-n. Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Aethanol wie in Beispiel 1 beschrieben das Aethyl-S-O-n-propyl-S.G-di-O-isonicotinoyl-D-glucofuranosid erhält.

Beispiel 13

Salbe, enthaltend 1 Gewichtsprozent des Wirkstoffes, kann in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt werden:

Zusammensetzung (in Gew%)

Aethyl-2-O-methyl-3,5,6-tri-O-

nicotinoyl-D-glucofuranosid 1 /°

wasserfreies Wollfett . 5 7o

Paraffinöl ■ ' ^{15 %}

weisse Vaseline 79 U

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Beispiel 14

Lösung, enthaltend 0,5 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, kann in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise durch Lösen des Wirkstoffs in Propylenglykol hergestellt werden:

Zusammensetzung

Aethyl-2-O-methyl-3,5,6-tri-O-nicotinoyl-D-glucofuranosid 0,5 Gew%

Propylenglykol 99,5 Gew7_o

Beispiel 15

Creme, enthaltend 1 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, kann in folgender Zusammensetzung in üblicher Weise hergestellt werden:
Zusammensetzung

Aethyl-2-O-methyl-3,5,6-tri-O-

nicotinoyl-D-glucofuranosid 1,0 g

Sorbitanmonostearat 1,0 g

Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 4,0 g

Cety!alkohol 5,0 g

Stearinsäure 3,0 g

Paraffinöl 16,0 g

Sorbitol 70% 6,0 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,2 g

Deionisiertes Wasser ad 100,0 g

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Herstellung

Man schmilzt die Fettanteile zusammen und mischt den Wirkstoff bei. Man löst das Konservierungsmitte in Wasser, gibt das Sorbitol zu und vermischt die beiden Mischungen unter gutem Rühren.

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Claims

Patentansprüche

\1/ Verfahren zur Herstellung der Furanose-O-pyridylcarbonsäureester der Formel I

CH₂OR₆

CHOR,

CHOR CHOR,

(D ,

V7orin mindestens einer der Reste R-, , R₂, Rn, R₁- und R,-Pyridylcarbonyl ist, und die anderen der Reste* R-,, Rr,, IL, Rc und Rr Kiederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl oder Viasserstoff sind, oder worin OR.-. Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

•I

CH-OR

CH-OR₁

^vCHOR₃ ⁰-CHOR₂ ⁰

worin mindestens eine der Gruppen OR^⁰, 0R₂°, OR₃ ⁰, OR₅ und ORg für gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht und die anderen die für OR^, OR₂, OR₃, OR₅ bzw. ORg gegebenen, jedoch von Pyridylcarbonyloxy verschiedenen, Bedeutungen haben oder für eine durch eine Schutzgruppe geschützte Hydroxylgruppe stehen,

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die gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe in eine Pyridylcarbonyloxygruppe überführt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgrppen abspaltet

und, V7enn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der·Endstoffe Substituenten abvrandelt, einführt oder abspaltet oder erhaltene Verbindungen in andere Verbindungen Überfuhrt, und/oder erhaltene Isomerengemische in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder erhaltene Racernate in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder erhaltene

• _m - e-

freie-Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze überführt.

• ■ ■*

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet:, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die■ fehlenden Verfahrensschritte durchfuhrt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Forrn^ eines ".reaktionsfähigen Derivats,' z.B. Salzes, •verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadutreh gekennzeichnet, dass man herstellt:

Verbindungen Ia der Formel I, worin 1-4 der Reste R., R^, R₃, R₅ und R^ Pyridylcarbonyl sind, und die anderen

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der Reste Κ_χ, R₂, R₃, R₅ und R_fi Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, Trifluorenethvlphenylniederalkyl, Kiederalkylphenylniederalkyl, Niederalkoxyphenylniederalkyl oder Wasserstoff sind, oder worin OPv₁ VJasserstoff ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt:

f-

Verbindungen Ib der Formel I, worin 1-4 der Reste R-j, R^, Ro, Rt- und R,- Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der Reste R-,, Rr,, Ro, Rr und R^ Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl oder Wasserstoff sind, oder OR-, Wasserstoff ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt:

Verbindungen Ic der Formel I, worin 1-4 der Reste R, , R«, Ro, R₁- und R,- Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der Reste R^₁ R₂, R₃, R₅ und R₆ Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl oder Wasserstoff sind, oder OR., Wasserstoff ist.

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6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt:

Verbindungen Id der Formel I, worin 1-4 der Reste R^, R^, Rt- und R/- Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der Reste R£, P^, Rc und R,- Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benz.yl, Chlorbenzyl oder Wasserstoff sind, und R₁ Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man herstellt: Die in den Beispielen genannten Verbindungen.

Furanose-O-pyridylcarbonsäureester der Formel I 1-2 6

CHOR₁-5,

•(I) ,

■worin mindestens einer der Reste R,, R_?, Ro, Rc und R,-Pyridylcarbonyl ist, und die anderen der Reste¹ R-, ,· R2", Ro> Rr und Rr Niederalkyl, Niederalkenyl, Ax-ylniederalkyl oder. Wasserstoff sind, oder V7orin OR₁ V7asserstoff ist.

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9. Verbindungen Ia der Formel I, worin 1-4 der Reste ^Rl' ^R2' ^R3' ^R5 ^{und R}6 ^py^ridy¹carbonyl sind, und die anderen der Reste R₁, R₉, R_n, R₁. und R_r Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenylniederalkyl, Halogenphenylniederalkyl, ^rifluorniathylphenylniederalkyl, Niederalkylphenylniederalkyl, Niederalkoxyphenylniederalkyl oder Wasserstoff sind, oder worin OR, Wasserstoff ist.

z-

•10. Verbindungen Ib der Formel I, worin ί-4 der Reste R₁, R^, Ro, -.-Rj- und R,- Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der Reste R-,, R₂, Ro, Rc und'R^ Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkyl" benzyl, Niederalkoxybenzyl oder Wasserstoff sind, oder OR-, Wasserstoff ist«

11. Verbindungen Ic der Formel I, worin 1-4 der Reste R₁, R₉, R^, Rr und R,- Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der Reste R,, R₂, R₃, R₅' und R^ Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl oder Wasserstoff sind, oder OR. Wasserstoff ist.

12. " Verbindungen Id der Formel I, worin 1-4 der Reste R₉, Ro, R₁- und TL- Pyridylcarbonyl sind, und die anderen der

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Reste R₂, R^, R₅ und R^ Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, Benzyl, Chlorbenzyl .oder Wasserstoff sind, und R, Niederalkyl tnit 1-3 C-Atomen ist,

13. Die in den Beispielen genannten Verbindungen.

14. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 8-13 genannten Verbindtingen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

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