DE2526092A1

DE2526092A1 - N-2'-carboxyphenyl-anthranilic acid derivs. - which improve liver function, increase immunity to viral and bacterial infection and are used in auto-immune illness cancer and asthma

Info

Publication number: DE2526092A1
Application number: DE19752526092
Authority: DE
Inventors: Shun-Ichi Hata; Takashi Matsuno; Koji Mizuno; Toshiaki Nakano; Yasuho Nishii; Yoshiyuki Ohsugi; Masayoshi Ono; Minoru Shindo; Teizo Shinozaki; Mitsuru Tanemura; Kiyoshige Wakabayashi
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-06-11
Filing date: 1975-06-11
Publication date: 1976-12-30
Also published as: HU176505B; JPS606355B2; DE2526092C2; CS210659B2; JPS5212141A; BE842832A

Abstract

Aminobenzoic acid derivs. of formula (I) and their salts are novel cpds.: (where R1 = H or halo; R2, R3, = H, halo or 1-6C alkyl with the condition that R1, R2 and R3 are not simultaneously H). (I) improve liver function and, strengthen and normalise immunity and antiviral activity and are used to treat immuno-depletion illnesses such as articular rheumatism, auto-depletion illnesses, cancer, bacterial infections and asthma. They are administered in daily doses of 0.5-3000mg (pref. 10-300mg) orally or 0.5-100mg (pref. 1-100mg) parenterally.

Description

" Aminobenzoesäurederivate, Verzehren z ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel " Die Erfindung betrifft den in den sprchen gekennzeiclineten Gegenstand."Aminobenzoic acid derivatives, consumption for their production and these Medicaments containing compounds "The invention relates to the in the speaking marked object.

Spezielle Beispiele für Aminobenzoesäurederivate der Erfindung sind: N-2'-Carboxy-4'-chlorphenylanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-bromphenylanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-methylphenylanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-äthylphenylanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-butylphenylanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-chlorpheny-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxyphenyl-4'-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-äthylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-4-'propylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-butylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxyphenyl-4-bromanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-chlorphenyl-4-bromanthranilsäure N-2'-Carboxy-4'-chlorphenyl-5-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-5'-chlorphenyl-5-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-6'-methylphenylanthranilsäure N-2'-Carboxy-6'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-5'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-3'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-3',6'-dimethylphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-5'-chlor-6'-methylphenylanthranilsäure N-4'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure N-'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure N-2'-Carboxy-5'-chlorphenyl-4-chloranthranilsäure.Specific examples of aminobenzoic acid derivatives of the invention are: N-2'-carboxy-4'-chlorophenylanthranilic acid, N-2'-carboxy-4'-bromophenylanthranilic acid N-2'-carboxy-4'-methylphenylanthranilic acid, N-2'-carboxy-4'-ethylphenylanthranilic acid N-2'-carboxy-4'-butylphenylanthranilic acid, N-2'-carboxy-4'-chloropheny-4-chloroanthranilic acid N-2'-carboxyphenyl-4'-chloranthranilic acid, N-2'-carboxy-4'-methylphenyl-4-chloranthranilic acid N-2'-carboxy-4'-ethylphenyl-4-chloroanthranilic acid N-2'-carboxy-4-propylphenyl-4-chloroanthranilic acid N-2'-carboxy-4'-butylphenyl-4-chloroanthranilic acid, N-2'-carboxyphenyl-4-bromoanthranilic acid N-2'-carboxy-4'-chlorophenyl-4-bromoanthranilic acid, N-2'-carboxy-4'-chlorophenyl-5-chloroanthranilic acid N-2'-carboxy-5'-chlorophenyl-5-chloroanthranilic acid, N-2'-carboxy-6'-methylphenylanthranilic acid N-2'-carboxy-6'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid, N-2'-carboxy-5'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid N-2'-carboxy-3'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid, N-2'-carboxy-3 ', 6'-dimethylphenyl-4-chloroanthranilic acid N-2'-carboxy-5'-chloro-6'-methylphenylanthranilic acid, N-4'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid N -'-Carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid, N-2'-Carboxy-5'-chlorophenyl-4-chloroanthranilic acid.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäß eingesetzte 2-Halogenbenzoesäuren (II) sind 2-Chlorbenzoesäure, 2,4-Dichlorbenzoesäure und 2,4-Dibrombenzoesäure.Specific examples of 2-halobenzoic acids used according to the invention (II) are 2-chlorobenzoic acid, 2,4-dichlorobenzoic acid and 2,4-dibromobenzoic acid.

Beispiele für erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzte Aminobenzoesäuren (III) sind Anthranilsäure, 3-Aminobenzoesäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Oliloranthranilsäure, 5-Chloranthranilsäure, 4-Chlor-3-methylanthranilsäure, 3-Methylanthranilsäure, 5-Methylanthranilsäure und 3,6-Dimethylanthranilsäure.Examples of the starting compounds used according to the invention Aminobenzoic acids (III) are anthranilic acid, 3-aminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-oliloranthranilic acid, 5-chloranthranilic acid, 4-chloro-3-methylanthranilic acid, 3-methylanthranilic acid, 5-methylanthranilic acid and 3,6-dimethylanthranilic acid.

Als erfindungsgemäß einsetzbares Lösungsmittel kommen Isoamylalkohol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Äthanol, Butanol, n-Amylalkohol, Diäthylenglykoldimethyläther, Nitrobenzol und Wasser in Frage.Solvents that can be used according to the invention are isoamyl alcohol, Dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, ethanol, butanol, n-amyl alcohol, diethylene glycol dimethyl ether, Nitrobenzene and water in question.

Um einen glatten Ablauf der Umsetzung sicherzustellen und die Ausbeute zu erhöhen, kann ein Moläquivalent oder mehr, bezogen auf die Gesamtmolarmenge der'Verbindungen (II) und (III), einer basisch reagierenden Verbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kupfercarbonat, und eine geringe Menge eines Metalls oder einer Metall enthaltenden Verbindung, wie Kupferpulver, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid und Kupferacetat, als Katalysator verwendet werden. Bei zusätzlicher Verwendung einer katalytischen Menge Jod oder einer Jod enthaltenden Verbindung, wie Natriumjodid oder Kupfer(I)-jodid, kann die Ausbeute noch deutlich erhöht werden.To ensure a smooth course of implementation and the yield to increase, one molar equivalent or more, based on the total molar amount of the compounds (II) and (III), a basic reacting compound such as potassium carbonate, sodium carbonate or copper carbonate, and a small amount of a metal or a metal containing Compounds such as copper powder, copper (I) chloride, copper (I) bromide and copper acetate, can be used as a catalyst. With the additional use of a catalytic Amount of iodine or an iodine-containing compound such as sodium iodide or copper (I) iodide, the yield can still be increased significantly.

Die Aminobenzoesäurederivate (I) können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Alkalisalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, überführt werden.The aminobenzoic acid derivatives (I) can be used in a manner known per se converted into the corresponding alkali salts, such as the sodium and potassium salts.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, da sie die Triglyceride in der Leber abbauen und die Gallenexkretion fördern und somit die Leberfunktion verbessern. Außerdem sind sie aufgrund ihrer Adjuvans-Wirkung wertvolle Immunopotentiatoren, die die Antikörperbildung und Zellenimmunität verbessern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu üblichen Darreichungsformen konfektioniert werden und oral oder parenteral verabfolgt werden.The compounds according to the invention and their salts are valuable medicaments, as they break down the triglycerides in the liver and promote bile excretion and thus improve liver function. Also, they are due to their adjuvant effects valuable immunopotentiators that improve antibody formation and cell immunity. The compounds according to the invention can be formulated into customary dosage forms and administered orally or parenterally.

Die Versuche und Beispiele erläutern die Erfindung.The experiments and examples illustrate the invention.

Versuch 1 Abbau der Triglyceride in der Leber Gruppen von je vier weiblichen Ratten des Sprague-Dawley-Stammes mit einem Körpergewicht von 170 bis 200 g, denen 15 Stunden kein Futter gegeben wurde, wird oral eine Dosis von 100 mg/kg einer der Testverbindungen und 30 Minuten danach Äthanol in einer Dosis von 6 g/kg verabfolgt. 24 Stunden nach der Verabreichung von Äthanol wird jeder Ratte die Leber entnommen und in üblicher Weise der Neutrallipidspiegel in der Leber gemessen, um die Hemmung der Zunahme an Triglycerid in der Leber festzustellen. In der gleichen Weise wie den Versuchsgruppen wird einer Kontrollgruppe die gleiche Menge A.tha-und einer anderen Kontrollgruppe eine wäßrige Glucoselösung, deren Kalorienwert dem einer selben Menge Äthanol entspricht, verabreicht. Der positiven Kontrollgruppe wird anstelle der Testverbindung das im Handel erhältliche 2-Mercaptopropionylglycin verabreicht0 Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt: Tabelle I Te stverbindung Hemmung der Zunahme (sd) (%) +) N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure 67,1 N-2'-Carboxy-4'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure 53,2 N-2'-Carboxyphenyl-5-methylanthranilsäure 20,1 N-2'-Carboxy-6'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure 25,2 N-2'-Carboxy-5'-chlorphenyl-4-chloranthranilsäure 57,2 N-2'-Carboxy-3',6'-dimethylphenyl-4-chloranthranilsäure 45,8 N-2'-Carboxyphenyl-4-chlor-3-methylanthranilsäure 40,5 N-4'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure 19,2 N-3'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure 19,6 N-2'-Carboxyphenyl-5-chloranthranilsäure 30,0 Natriumsalz der N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthr anilsäure 63,6 Kontrolle: 2-Nercaptouropionylglycin 9,3 +) Die Hemmung der Zunahme (%) wird mit der nachstehenden Gleichung berechnet Hemmung der Zunahme (rS) = Triglyceridmenge in der Triglyceridmenge in der Leber derjenigen Gruppe,# - #Leber derjenigen Gruppe, # der Äthanol verabfolgt der Äthanol und eine Test- verbindung verabfolgt x 100 Triglyceridmenge in der' /Triglyceridmenge in der Leber derjenigen Gruppe, - Leber derjenigen Gruppe, der Äthanol verabfolgt # #der Glucose verbfolgt wurde# wurde Versuch 2 Wirkung auf die Gallenexkretion (a) Bromsulfophthalein (BSP)-Test Gruppen von je vier weiblichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 190 g, denen 15 Stunden kein Futter gegeben wurde, wird oral eine Dosis von 100 mg/kg einer der Testverbindungen verabreicht. 60 Minuten danach werden jeder Ratte durch die Schwanzvene 28 mg pro Kopf BSP injiziert. 30 Minuten nach der Injektion wird jeder Ratte Blut, aus dem Herzen entnommen, und die BSP Konzentration wird auf herkömmliche Weise kolorimetrisch bestimmt. Einer Kontrollgruppe wird anstelle der Testverbindung oral eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt: Tabelle II Testverbindung BSP-Rest (%) Kontrolle 51,9 + 6,7 N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure 17,3 + 8,4 ++) (v< 0,01) ++) Signifikant: t-Test bezogen auf den Mittelwert (b) Indocyaningrün (ICG)-Test Gruppen von je vier weiblichen Sprague-Dawley-Xatten mit einem Körpergewicht von 180 bis 210 g, denen 15 Stunden kein Futter gegeben wurde, wird oral eine Dosis von 100 mg/kg einer der Testverbindungen verabreicht. 60 Minuten nach der Verabfolgung werden jeder Ratte durch die Schwanzvéne 2 mg/Kopf ICG injiziert. 15 Minuten nach der Injektion wird jeder Ratte Blut aus dem Herzen entnommen, und die ICG-Konzentration im Blut wird auf herkömmliche Weise kolorimetrisch bestimmt. Einer Kontrollgruppe wird anstelle der Testverbindung eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt: Tabelle III Testverbindung ICG-Rest (%) Kontrolle (physiologische Kochsalz- + lösung) 7,8 I 1,5 N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure 5,1 -+ 0,2 ++) (P<0,02) wie wie in Tabelle II definiert.Experiment 1 Breakdown of the Triglycerides in the Liver Groups of four female rats of the Sprague-Dawley strain each with a body weight of 170 to 200 g, which were not given food for 15 hours, are given an oral dose of 100 mg / kg of one of the test compounds and Thirty minutes thereafter, ethanol was administered at a dose of 6 g / kg. Twenty-four hours after the administration of ethanol, the liver is removed from each rat and the neutral lipid level in the liver is measured in the usual manner to determine the inhibition of the increase in triglyceride in the liver. In the same way as the test groups, a control group is given the same amount of A.tha and another control group is given an aqueous glucose solution, the caloric value of which corresponds to that of the same amount of ethanol. The positive control group is administered the commercially available 2-mercaptopropionylglycine instead of the test compound. The results are summarized in Table I: 1 N-2'-carboxy-4'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid 53.2 N-2'-carboxyphenyl-5-methylanthranilic acid 20.1 N-2'-carboxy-6'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid 25.2 N-2'-carboxy-5'-chlorophenyl-4-chloranthranilic acid 57.2 N-2'-carboxy-3 ', 6'-dimethylphenyl-4-chloroanthranilic acid 45.8 N-2'-carboxyphenyl-4-chloro 3-methylanthranilic acid 40.5 N-4'-carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid 19.2 N-3'-carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid 19.6 N-2'-carboxyphenyl-5-chloranthranilic acid 30.0 sodium salt of the N-2 '-Carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid 63.6 Control: 2-nercaptouropionylglycine 9.3 +) The inhibition of the increase (%) is calculated with the following equation Inhibition of the increase (rS) = Amount of triglyceride in the amount of triglyceride in the Liver of that group, # - #liver of that group, # the ethanol administered the ethanol and a test connection administered x 100 Triglyceride amount in the '/ Triglyceride amount in the Liver of that group - liver of that group the ethanol was administered # # the glucose was followed # became Experiment 2 Effect on the bile excretion (a) bromosulfophthalein (BSP) test Groups of four female Sprague-Dawley rats with a body weight of 150 to 190 g, which were not given food for 15 hours, are given an oral dose of 100 mg / kg of one of the test compounds administered. Sixty minutes thereafter, 28 mg per head of BSP are injected into each rat through the tail vein. Thirty minutes after the injection, blood is drawn from the heart of each rat and the concentration of BSP is determined colorimetrically in a conventional manner. A physiological saline solution is orally administered to a control group in place of the test compound. The results are summarized in Table II: Table II Test compound EXT remainder (%) Control 51.9 + 6.7 N-2'-carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid 17.3 + 8.4 ++) (v <0, 01) ++) Significant: t-test based on the mean value (b) indocyanine green (ICG) test groups of four female Sprague-Dawley-X rats with a body weight of 180 to 210 g who were not given food for 15 hours, a dose of 100 mg / kg of one of the test compounds is administered orally. Sixty minutes after the administration, each rat is injected with ICG 2 mg / head through the tail vein. Fifteen minutes after the injection, blood is drawn from the heart of each rat and the concentration of ICG in the blood is determined colorimetrically in a conventional manner. A control group is administered a physiological saline solution in place of the test compound. The results are summarized in Table III: Table III Test compound ICG rest (%) Control (physiological saline + solution) 7.8 I 1.5 N-2'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid 5.1 - + 0.2 ++) (P <0.02) as defined in Table II.

(c) Wirkung auf die Bilirubinexkretion Gruppen von je sechs weiblichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 200 g, denen 15 Stunden kein Futter gegeben wurde, wird oral eine Dosis von 100 mg/kg einer der testverbindungen verabreicht. 60 Minuten nach der Verabfolgung werden jeder Ratte durch die Schwanzvene 150 g pro Kopf Bilirubin injiziert. 20 Minuten nach der Injektion wird jeder Ratte Blut aus dem Herzen entnommen, und die Bilirubin-Konzentration im Blut wird in herkömmlicher Weise bestimmt. Einer Kontrollgruppe wird anstelle der Testverbindung eine physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt: Tabelle IV Testverbindung Bilirubinrest (%) Kontrolle (physiologische Kochsalz- + lösung) 85,4 - 9,8 N-2'-arboxyphenyl-4-chloranthra3ilsäure 39,7 # 13,3 II) (P<0,01) ++) wie in Tabelle II definiert.(c) Effect on bilirubin excretion Groups of six females each Sprague-Dawley rats weighing 160 to 200 g, which were 15 hours no feed was given, a dose of 100 mg / kg of one of the test compounds is given orally administered. Sixty minutes after the administration, each rat will pass through the tail vein 150 g per head of bilirubin injected. 20 minutes after the injection, each rat will Blood is drawn from the heart, and the concentration of bilirubin in the blood becomes conventional Way determined. A control group is given a physiological one instead of the test compound Saline solution administered. The results are summarized in Table IV: Table IV test compound bilirubin residue (%) control (physiological saline + solution) 85.4 - 9.8 N-2'-arboxyphenyl-4-chloranthra3ilic acid 39.7 # 13.3 II) (P <0.01) ++) as defined in Table II.

Versuch 3 wirkung als irninunopotentiator Sechs Gruppen von je fünf oder sechs männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 220 g wird am Tag vor der Sensibilisierung mit einem Antigen (Schaferythrocyten, nachstehend bezeichnet als ES), am Tag der Sensibilisierung selbst und an den vier darauffolgenden Tagen oral eine Dosis von je 100 mg/kg N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure auf einmal verabreicht. Die ES werden den Ratten intravenös als 2prozentige Suspension in einer Menge von 1 ml durch die Schwanzvene intiziert. Kontrollgruppen wird auf die gleiche Weise am Tag der Sensibilisierung eine gleiche Menge all physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Fünf Tage nach der Sensibilisierung werden die Ratten getötet, die Milz wird entfernt und eine Blutprobe entnommen. Die Anzahl der Plaques bildenden Zellen und der Antikörper im Blut wird nach der "Plaque-Technik" von Jerne und einer Hämolysemethode bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen V und VI zusammengefaßt: Tabelle V Zunahme der Anzahl an Plaques bildenden Zellen Verabreichungstag bezogen auf Anzahl der Plaques bildenden die Sensibilisierung Zellen/106 Zellen -1 93,2 +- 28,6 0 193,4 # 26,6 ++) (P<0,01) +1 316,8 +- 38,2 ++) (P<0,01) +2 76,5 - 16,3 +3 101,0 -+ 11,2 +4 95,5 # 35,3 Kontrolle 49,7 # 16,0 Tabelle VI Antikörpertiter im Blut Verabreichungstag bezogen Hämolyse bei Endverdünnung auf die Sensibilisierung -1 29,5 0 210,8 +) (P<0,05) +1 213 ++) (P<0,01) +2 29,5 +3 29,8 +4 28,7 Kontrolle 29,0 +) signifikant ++) stark signifikant Aus Tabelle'V geht hervor, daß bei Verabfolgung der Testverbindung am Tag der Sensibilisierung selbst sowie einen Tag danach die Anzahl der Plaques bildenden Zellen stark zunimmt. Die Zunahme erreicht etwa den sechsfachen Wert der Kontrollgruppe. Experiment 3 Effect as an immunopotentiator Six groups of five each or six male Sprague-Dawley rats weighing 200 to 220 g is administered on the day before sensitization with an antigen (sheep erythrocytes, hereinafter referred to as ES), on the day of awareness raising itself and on the four the following days an oral dose of 100 mg / kg each of N-2'-carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid administered all at once. The ES are given to the rats intravenously as a 2 percent suspension in an amount of 1 ml through the tail vein. Control groups will be on the same way on the day of sensitization an equal amount all physiological Saline solution administered. Five days after sensitization, the rats are killed, the spleen is removed and a blood sample is drawn. The number of plaques forming cells and the antibody in the blood is made according to the "plaque technique" by Jerne and a hemolysis method. The results are in Tables V and VI summarized: Table V Increase in the number of plaque forming Cell administration day based on the number of plaques forming the sensitization Cells / 106 cells -1 93.2 + - 28.6 0 193.4 # 26.6 ++) (P <0.01) +1 316.8 + - 38.2 ++) (P <0.01) +2 76.5 - 16.3 +3 101.0 - + 11.2 +4 95.5 # 35.3 Control 49.7 # 16.0 Table VI Antibody titers in blood Administration day related to hemolysis at final dilution on the sensitization -1 29.5 0 210.8 +) (P <0.05) +1 213 ++) (P <0.01) +2 29.5 +3 29.8 +4 28.7 Control 29.0 +) significant ++) strongly significant the end Table V shows that when the test compound was administered on the day of sensitization even as well as one day after the number of plaque-forming cells increases sharply. The increase is about six times that of the control group.

Aus Tabelle VI geht hervor, daß bei Verabfolgung der Testverbindung am Tag der Sensibilisierung mit SE selbst sowie am Tag danach der Antikörpertiter des Blutes stark ansteigt.From Table VI it can be seen that when the test compound was administered on the day of sensitization with SE itself and on the day after the antibody titer the blood rises sharply.

Beispiel 1 In einen 500 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Rührwerk sowie einem Rückflußkühler ausgerüstet ist, werden 250 inl Isoamylalkohol, 12 g 2,4-Dichlorbenzoesäure, 17,5 g Anthranilsäure, 18 g Kaliumcarbonat,500 mg Kupferpulver und eine geringe Menge Jod gegeben und fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, anschließend mit 500 ml Wasser versetzt und filtriert. Während der Zugabe von Wasser zur Entfernung des Isoamylalkohols wird das Filtrat unter vermindertem Druck kondensiert, in einem Eis-Wasserbad gekühlt und mit 6N Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden in Ä-thanol suspendiert. Die Suspension wird 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden filtriert und in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt, anschließend 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach Entfernung der Aktivkohle unter vermindertem Druck eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert, 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert. Es werden 14 g N-2t-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 340°C erhalten. Example 1 In a 500 ml three-necked flask fitted with a Is equipped with a stirrer and a reflux condenser, 250 inl isoamyl alcohol, 12 g 2,4-dichlorobenzoic acid, 17.5 g anthranilic acid, 18 g potassium carbonate, 500 mg copper powder and added a small amount of iodine and refluxed and stirred for five hours. The reaction mixture is then allowed to cool to room temperature, then mixed with 500 ml of water and filtered. During the addition of water for removal of the isoamyl alcohol, the filtrate is condensed under reduced pressure, in one Ice-water bath cooled and acidified with 6N hydrochloric acid. The resulting crystals are suspended in ethanol. The suspension is refluxed for 3 to 4 hours heated and cooled. The resulting crystals are filtered and rinsed in tetrahydrofuran solved. The solution is mixed with activated charcoal, then under for 4 to 5 hours Heated to reflux and evaporated after removal of the activated charcoal under reduced pressure, to remove the tetrahydrofuran. The residue is suspended in methanol, Heated under reflux for 3 to 4 hours and then to room temperature let cool down. The crystals obtained are filtered. 14 g of N-2t-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid are obtained obtained from the mp 340 ° C.

Beispiel 2 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,4-Dichlorbenzoesäure und 5-Methylanthranilsäure eingesetzt. Es wird N-2'-Carboxy-4'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 316 bis 31800 (Zers.) in 71,5prozentiger Ausbeute erhalten. Example 2 Example 1 is repeated, except that 2,4-dichlorobenzoic acid is used and 5-methylanthranilic acid are used. It becomes N-2'-carboxy-4'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid from m. 316 to 31800 (decomp.) obtained in 71.5 percent yield.

Beispiel 3 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2-Chlorbenzoesäure und 5-Methylanthranilsäure eingesetzt. Es wird N-21-Oarboxy-4'-methyl-phenylanthranilsäure vom F. 30400 in 72prozentiger Ausbeute erhalten. Example 3 Example 1 is repeated, but using 2-chlorobenzoic acid and 5-methylanthranilic acid are used. It becomes N-21-oxy-4'-methyl-phenylanthranilic acid obtained from F. 30400 in 72 percent yield.

Beispiel 4 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,4-Dichlorbenzoesäure und 3-Methylanthranilsäure eingesetzt. Es wird N-2t-Carboxy-6'-methylphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 302 bis 30400 (Zers.) in 66prozentiger Ausbeute erhalten. Example 4 Example 1 is repeated, except that 2,4-dichlorobenzoic acid is used and 3-methylanthranilic acid are used. It becomes N-2t-carboxy-6'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid from mp 302 to 30400 (decomp.) obtained in 66 percent yield.

Beispiel 5 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,4-Dichlorbenzoesäure und 4-Chloranthranilsäure eingesetzt. Es wird N-2'-Carboxy-5'-chlorphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 34000 in 59-t>rozentiger Ausbeute erhalten. Example 5 Example 1 is repeated, except that 2,4-dichlorobenzoic acid is used and 4-chloroanthranilic acid are used. It becomes N-2'-carboxy-5'-chlorophenyl-4-chloroanthranilic acid obtained from F. 34000 in 59 t> percent yield.

Beispiel 6 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,4-Dichlorbenzoesäure und 3,6-Dimethylanthranilsäure eingesetzt. Es wird N-2'-Carboxy-3',6'-dimethylphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 28300 in 45prozentiger Ausbeute erhalten. Example 6 Example 1 is repeated, but 2,4-dichlorobenzoic acid is used and 3,6-dimethylanthranilic acid are used. It becomes N-2'-carboxy-3 ', 6'-dimethylphenyl-4-chloroanthranilic acid obtained from F. 28300 in 45 percent yield.

Beispiel 7 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2-Chlorbenzoesaure und 4-Chlor-3-methylanthranilsäure eingesetzt. Es wird If-2'-Carboxy-5'-chlor-6'-methylphenylanthranilsäure vom F. 31500 in 65prozentiger Ausbeute erhalten. Example 7 Example 1 is repeated, except that 2-chlorobenzoic acid is used and 4-chloro-3-methylanthranilic acid are used. It becomes If-2'-carboxy-5'-chloro-6'-methylphenylanthranilic acid obtained from F. 31500 in 65 percent yield.

Beispiel 8 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,4-Dichlorbenzoesäure und 4-Aminobenzoesäure eingesetzt. Es wird N-4'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 298°C in 52prozentiger Ausbeute erhalten. Example 8 Example 1 is repeated, except that 2,4-dichlorobenzoic acid is used and 4-aminobenzoic acid are used. It becomes N-4'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid obtained from mp 298 ° C in 52 percent yield.

Beispiel 9 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,4-Dichlorbenzoesäure und 3-Aminobenzoesäure eingesetzt. Es wird N-3'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 328 bis 3290C in 54prozentiger Ausbeute erhalten. Example 9 Example 1 is repeated, except that 2,4-dichlorobenzoic acid is used and 3-aminobenzoic acid are used. It becomes N-3'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid obtained from m.p. 328 to 3290C in 54 percent yield.

Beispiel 10 Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2,5-Dichlorbenzoesäure und Anthranilsäure eingesetzt. Es wird N-2'-Carboxyphenyl-5-chloranthranilsäure vom F. 310°C in 60prozentiger Ausbeute erhalten. Example 10 Example 1 is repeated, but 2,5-dichlorobenzoic acid is used and anthranilic acid are used. It becomes N-2'-carboxyphenyl-5-chloroanthranilic acid with a melting point of 310 ° C in 60 percent yield obtain.

Beispiel 11 In einem 200 ml fassenden Kolben werden 50 ml Isoamylalkohol, 2,4 g 2,4-Dichlorbenzoesäure, 3,5 g Anthranilsäure, 3,6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,4 g Kupferpulver vorgelegt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gertihrt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser versetzt und abgenutsoht. Während zur Entfernung des Isomylalkohols Wasser zugegeben wird, wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend mit 6N Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen Kristalle werden in Tetrahydrofuran gelöst, mit Aktivkohle behandelt und nach Entfernen der Aktivkohle eingedampft, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt, unter Rückfluß erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Es werden 1,1 g der auch in Beispiel 1 erhaltenen N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure als gelbe amorphe Substanz erhalten (F. etwa 340°C). Example 11 In a 200 ml flask, 50 ml of isoamyl alcohol, 2.4 g 2,4-dichlorobenzoic acid, 3.5 g anthranilic acid, 3.6 g anhydrous potassium carbonate and 0.4 g of copper powder and heated under reflux and gertihrt for 5 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is cooled to room temperature, mixed with water and abnutsoht. While water to remove the isomyl alcohol is added, the filtrate is evaporated under reduced pressure and then acidified with 6N hydrochloric acid. The crystals obtained are dissolved in tetrahydrofuran dissolved, treated with activated charcoal and evaporated after removing the activated charcoal, to remove the tetrahydrofuran. The residue is mixed with methanol, under Heated to reflux and then cooled to room temperature. There will be 1.1 g the N-2'-carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid also obtained in Example 1 as yellow amorphous substance obtained (m.p. about 340 ° C).

Beispiel 12 110 g N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure werden in einer Lösung von 30 g Natriumhydroxid in 2 Liter Wasser gelöst. Die Lösung wird anschließend mit Äthanol versetzt. Es werden 88 g des Natriumsalzes der N-2'-Carboxyphenyl-4-chloranthranilsäure vom F. 345°C erhalten. Example 12 110 g of N-2'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid become dissolved in a solution of 30 g of sodium hydroxide in 2 liters of water. The solution will be then mixed with ethanol. There are 88 g of the sodium salt of N-2'-carboxyphenyl-4-chloranthranilic acid obtained from the mp 345 ° C.

Claims

1. Aminobenzoic acid derivatives of the general formula I in which R1 represents a hydrogen or halogen atom and R2 and R3 each represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, with the proviso that R1, R2 and R3 do not simultaneously represent a hydrogen atom, and their salts with bases .

2. Aminobenzoic acid derivatives of the general formula Ia in which R1 is a hydrogen or halogen atom and R2 and R) each represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, with the proviso that R1, R2 and R3 do not simultaneously represent a hydrogen atom, and their salts.

3. N-2'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid.

4. N-2'-CarboJy-4'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid.

5. N-2 carboxy-41-methylphenylanthranilic acid.

6, N-2'-carboxy-6'-methylphenyl-4-chloroanthranilic acid.

7. N-2'-carboxy-5'-chlorophenyl-4-chloroanthranilic acid.

8. N-2'-carboxy-3 ', 6'-dimethylphenyl-4-chloranthranilic acid.

9. N-2'-carboxy-5'-chloro-6'-methylphenylanthranilic acid.

10. N-2'-carboxyphenylchloroanthranilic acid.

11. N-3'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid.

12. N-4'-carboxyphenyl-4-chloroanthranilic acid.

13. Process for the preparation of the aminobenzoic acid derivatives according to claim 1, characterized in that in a manner known per se, a 2-halobenzoic acid of the general formula II in which R1 has the abovementioned meaning and X represents a halogen atom, with an aminobenzoic acid of the general formula III in which R2 and R3 have the abovementioned meaning, reacted in a solvent at a temperature above 2500 and, if appropriate, the compound obtained is converted into its salt with a base.

14. The method according to claim 13, characterized in that the The reaction is carried out for 1 to 10 hours at temperatures from 80 to 2000C.

15. The method according to claim 13, characterized in that the The reaction is carried out for 3 to 5 hours at temperatures from .120 to 15,000.

16. The method according to claim 13, characterized in that the Aminobenzoic acid derivative (III) and the 2-halobenzoic acid derivative (II) in a molar ratio 1.2: 1 to 2.0: 1 converts.

17. Medicament, consisting of a compound according to claim 1 as well as customary carriers and / or auxiliaries and / or diluents.