DE2522369C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 5-Fluoruracilderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to new 5-fluorouracil derivatives and a process for their manufacture.
Es sind bereits zahlreiche 5-Fluoruracile mit Antitumorwirkung bekannt. In Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, Bd. 5, 1972, S. 368 ist die tumorhemmende Wirkung des 5-Fluoruracils beschrieben. Hiroshima J. Med. Sci. 1974, 23(2-3), 51-76 (C. A. 83, 108 468 m, 1975) beschreibt 1-Acetyl-5-fluoruracil und 1-Benzol-5- fluoruracil als Antikrebsmittel. In C. A. 82, 106 174 t (1975) werden die 1-Benzoyl-, 1-Benzolsulfonyl- und 1-Tetrahydrofuryl-Derivate des 5-Fluoruracils als Mittel mit Antitumor-Wirkung genannt. Chem. Lett. 1975, (2), 129 (C. A. 83, 9973 r, 1975) beschreibt die Wirkung der Acetyl-, Benzoyl-, p-Toluyl-, p-ClC₆H₄-CO-, o- und p-Anisoyl-2-furoyl-, MeSO₂-, PhSO₂-, o-O₂NC₆H₄SO₂- und 2-Thienylsulfonyl-Derivate des 5-Fluoruracils.There are already numerous 5-fluorouracils with anti-tumor effects known. In Ehrhart / Ruschig, pharmaceuticals, Vol. 5, 1972, p. 368 is the tumor-inhibiting effect of 5-Fluorouracils described. Hiroshima J. Med. Sci. 1974, 23 (2-3), 51-76 (C.A. 83, 108 468 m, 1975) 1-acetyl-5-fluorouracil and 1-benzene-5- fluoruracil as an anti-cancer drug. In C.A. 82, 106 174 t (1975) the 1-benzoyl, 1-benzenesulfonyl and 1-tetrahydrofuryl derivatives of 5-fluorouracil as Antitumor agents called. Chem. Lett. 1975, (2), 129 (C.A. 83, 9973 r, 1975) the effect of acetyl, benzoyl, p-toluyl, p-ClC₆H₄-CO-, o- and p-anisoyl-2-furoyl-, MeSO₂-, PhSO₂-, o-O₂NC₆H₄SO₂- and 2-thienylsulfonyl derivatives of 5-fluorouracil.
Weitere Derivate des 5-Fluoruracils sind beschrieben in C. A. 76, 25 560 q (1972), wie z. B. die 1-N-CH(NH₂)CO₂H- oder 1-N-CH₂CH(NH₂)CO₂H-Derivate. C. A. 75, 642 389 q (1971 beschreibt die entsprechende -CH₂-CHO-Verbindung und JP 74-127 986 (C. A. 83, 10 135 a, 1975) die entsprechende -CHR′CO₂R²-Verbindung.Other derivatives of 5-fluorouracil are described in C.A. 76, 25 560 q (1972), e.g. B. the 1-N-CH (NH₂) CO₂H or 1-N-CH₂CH (NH₂) CO₂H derivatives. C. A. 75, 642 389 q (1971 describes the corresponding -CH₂-CHO compound and JP 74-127 986 (C.A. 83, 10 135 a, 1975) the corresponding -CHR'CO₂R² connection.
Alkoxymethyl-Verbindungen des 5-Fluoruracils sind bisher nicht bekannt.Alkoxymethyl compounds of 5-fluorouracil are not yet known.
Die erfindungsgemäßen Fluoruracilderivate werden durch die allgemeine Formel (I) dargestellt: The fluorouracil derivatives according to the invention are represented by the general formula (I):
in der R einen Alkoxyrest mit 1 bis 12 C-Atomen bedeutet.in the R an alkoxy radical with 1 to 12 carbon atoms means.
Erfindungsgemäß werden die 5-Fluoruracilderivate der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt, daß man ein 5-Fluoruracil mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel:According to the 5-fluorouracil derivatives general formula (I) prepared in that a 5-fluorouracil with a halogen compound of the general Formula:
X-CH₂-R (II)X-CH₂-R (II)
in der X ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Base kondensiert.in which X represents a halogen atom and R the above has the meaning given, in the presence of a base condensed.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Fluoruracilderivate und ihre Herstellung gemäß Formel I, bei denen der kohlenstoffhaltige Rest R bis zu 3 C-Atomen enthält.Fluorouracil derivatives according to the invention are particularly preferred and their preparation according to formula I, in which the carbon-containing radical R up to Contains 3 carbon atoms.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid usw. Preferably the reaction is in an inert solvent carried out. The solvent is preferred an aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetramethylurea, Dimethyl sulfoxide, hexamethyl phosphoramide, etc.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base kann ein Alkalicarbonat oder ein Alkalihydrogencarbonat sein. Vom Gesichtspunkt der Verfügbarkeit und der leichten Handhabung wird Kaliumcarbonat vorzugsweise verwendet.The reaction is carried out in the presence of a base. The base can be an alkali carbonate or an alkali hydrogen carbonate be. From the point of view of availability and ease of handling, potassium carbonate is preferred used.
Sowohl die Base als auch die halogenhaltige Verbindung der Formel (II) wird in einer Menge von einem Äquivalent oder mehr in Bezug auf 5-Fluoruracil eingesetzt. Wenn beispielsweise ein Äquivalent der Base und der halogenhaltigen Verbindung der Formel (II), bezogen auf 5-Fluoruracil, eingesetzt wird, kann das Produkt N¹-monosubstituiertes 5-Fluoruracil, N³-monosubstituiertes 5-Fluoruracil und N¹,N³-disubstituiertes 5-Fluoruracil enthalten. Wenn aber überschüssige Mengen, beispielsweise mehr als zwei Äquivalente, der Base und der halogenhaltigen Verbindung verwendet werden, kann das Produkt nur N¹,N³-disubstituiertes 5-Fluoruracil enthalten.Both the base and the halogen-containing compound Formula (II) is used in an amount of one equivalent or more in relation to 5-fluorouracil. For example, if an equivalent of the base and the halogen-containing compound of the formula (II), based on 5-fluorouracil, the product can be used N¹-monosubstituted 5-fluorouracil, N³-monosubstituted 5-fluorouracil and N¹, N³-disubstituted 5-Fluorouracil included. But if there is excess Quantities, for example more than two equivalents, the base and the halogen-containing compound used the product can only be N¹, N³-disubstituted 5-Fluorouracil included.
Die Reaktionstemperatur kann über einen weiten Bereich schwanken. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 20°C) und 80°C durchgeführt. Die Reaktionszeit kann mit der Reaktionstemperatur schwanken, beträgt im allgemeinen jedoch 1 bis 12 h.The reaction temperature can be over a wide range vary. However, the reaction is preferably at a temperature between room temperature (about 20 ° C) and 80 ° C performed. The response time can with the Vary reaction temperature is generally however 1 to 12 h.
Die Kondensationsreaktion kann leicht beobachtet werden, da CO₂ gleichzeitig mit Beginn der Reaktion frei wird. Der Endpunkt der Reaktion kann ebenso durch das Aufhören der CO₂-Entwicklung festgestellt werden. The condensation reaction can be easily observed since CO₂ is released simultaneously with the start of the reaction becomes. The end point of the reaction can also go through the cessation of CO₂ development can be determined.
Um die Reaktion sanft ablaufen zu lassen, wird vorzugsweise eine geringe Menge Natriumjodid als Katalysator zugesetzt.To make the reaction run smoothly, is preferred a small amount of sodium iodide as a catalyst added.
Wenn die Reaktion mit dem Abschluß der CO₂-Entwicklung abgeschlossen ist, wird zu dem Reaktionsgemisch Wasser in etwa derselben Menge wie dem Lösungsmittel zugegeben, die Mischung mit einer verdünnten Mineralsäure vorzugsweise auf pH 2,0 angesäuert und das Produkt mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Der so erhaltene Chloroformextrakt wird über einem Trockenmittel wie beispielsweise Magnesiumsulfat getrocknet, und durch Abziehen des Chloroforms eingeengt. Man erhält das Rohprodukt, das säulenchromatographisch mit dem 5- bis 20fachen seines Gewichts an Silikagel gereinigt wird. Als Eluat wird ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1 in Raumteilen) verwendet. Beim Eluieren werden reines N¹,N³-disubstituiertes Produkt, N¹-monosubstituiertes Produkt und N³-monosubstituiertes Produkt nacheinander erhalten.If the reaction with the completion of CO₂ development completed, becomes the reaction mixture Water in about the same amount as the solvent added the mixture with a dilute mineral acid preferably acidified to pH 2.0 and the product extracted several times with chloroform. The way Chloroform extract obtained is placed over a drying agent such as dried magnesium sulfate, and concentrated by stripping off the chloroform. Man receives the crude product by column chromatography with 5 to 20 times its weight in silica gel is cleaned. A mixture of benzene is used as the eluate and ethyl acetate (1: 1 in parts by volume). At the Pure N¹, N³-disubstituted product, N¹-monosubstituted product and N³-monosubstituted Receive the product in succession.
Die halogenhaltige Verbindung der Formel (II), die erfindungsgemäß eingesetzt wird, kann beispielsweise Äthoxychlormethan oder Methoxychlormethan sein.The halogen-containing compound of formula (II), the is used according to the invention, for example Be ethoxychloromethane or methoxychloromethane.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate der allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen mit ausgezeichneter Wirksamkeit gegen Tumor und deshalb als Chemotherapeutica gegen Tumore verwendbar. The 5-fluorouracil derivatives according to the invention of the general Formula (I) are new compounds with excellent Effectiveness against tumor and therefore as Chemotherapeutic agents can be used against tumors.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, wobei die Ausbeuten der Produkte in Bezug auf die jeweils verwendeten halogenhaltigen Verbindungen ausgedrückt sind.The invention is illustrated in the following examples explained, with reference to the yields of the products on the halogen-containing compounds used in each case are expressed.
Zu einer Suspension von 5-Fluoruracil (5,00 g, 38,4 mMol), Kaliumcarbonat (5,30 g, 38,4 mMol) und Natriumjodid (1,80 g, 12,8 mMol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) wird eine Lösung von Äthoxychlormethan (2,835 g, 30 mMol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang bei 30°C gerührt. Nachdem man sich durch das Aufhören der CO₂-Entwicklung vergewissert hat, daß die Reaktion beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt, mit 3%iger Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und das Produkt mit Chloroform extrahiert (4 × 80 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und ergeben nach Abziehen des Chloroforms ein Rohprodukt. Die gemischten Produkte werden durch Säulenchromatographie auf Silicagel getrennt und gereinigt, wobei als Eluiermittel ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (1 : 1) verwendet wird. Es wird so ein Produkt mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten:To a suspension of 5-fluorouracil (5.00 g, 38.4 mmol), potassium carbonate (5.30 g, 38.4 mmol) and Sodium iodide (1.80 g, 12.8 mmol) in dimethyl sulfoxide (30 ml) a solution of ethoxychloromethane (2.835 g, 30 mmol) in dimethyl sulfoxide (20 ml). The Reaction mixture is stirred at 30 ° C for 1 h. After looking through the cessation of CO₂ development has ensured that the reaction has ended, the reaction mixture is diluted with 50 ml of water, acidified to pH 2.0 with 3% hydrochloric acid and that Product extracted with chloroform (4 x 80 ml). The combined chloroform extracts are over magnesium sulfate dried and after subtracting the Chloroforms a raw product. The mixed products are by column chromatography on silica gel separated and cleaned, using as an eluent Mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1) used becomes. It becomes a product with the following physical Get properties:
0,231 g (4,1% Ausbeute), F: 136°C.
NMR (CDCl₃): δ ppm; 1,20 (3 H, Triplett), 3,55 (4 H,
Quartett), 5,05 (2 H, Singulett),
7,32 (1 H, Dublett)
IR (KBr): γ cm-1; 1710, 1760
UV (Dioxan-H₂O, 50%): λ pH = 7,0; 266 (7600)
max, nm (ε)
Massenspektrum: m/e = 188 (M⁺), 159 (M-C₂H₄),
144 (M-C₂H₄O)0.231 g (4.1% yield), m: 136 ° C.
NMR (CDCl₃): δ ppm; 1.20 (3 H, triplet), 3.55 (4 H, quartet), 5.05 (2 H, singlet), 7.32 (1 H, doublet)
IR (KBr): γ cm -1 ; 1710, 1760
UV (dioxane-H₂O, 50%): λ pH = 7.0; 266 (7600) max, nm ( ε )
Mass spectrum: m / e = 188 (M⁺), 159 (M-C₂H₄), 144 (M-C₂H₄O)
Analyse für C₇H₉FN₂O₃:
berechnet:C 44,68, H 4,82, N 14,88, F 10,10
gefunden:C 44,70, H 4,92, N 14,78, F 9,99.Analysis for C₇H₉FN₂O₃:
calculated: C 44.68, H 4.82, N 14.88, F 10.10 found: C 44.70, H 4.92, N 14.78, F 9.99.
Die erfindungsgemäßen 5-Fluoruracilderivate der allgemeinen Formel (I) zeigten ausgezeichnete inhibitorische Wirkung auf das Wachstum von Yoshida-sarcom-Zellen (3A-Zelle, inkubiert bei 37°C für drei Tage), wie aus der folgenden Aufstellung hervorgeht (die Konzentration in µg/ml für 50%ige Wachstumshinderung wird in Klammern angegeben).The 5-fluorouracil derivatives according to the invention of the general Formula (I) showed excellent inhibitory Effect on the growth of Yoshida sarcom cells (3A cell, incubated at 37 ° C for three days) as out the following table shows (the concentration in µg / ml for 50% growth inhibition is shown in parentheses specified).
Die LD₅₀-Werte für N¹-Äthoxymethyl-5-fluoruracil betragen:The LD₅₀ values for N¹-ethoxymethyl-5-fluorouracil be:
Aus den folgenden Vergleichsversuchen ergibt sich die überlegene Wirksamkeit der Verbindungsklassen gemäß Anspruch 1 gegenüber der strukturell vergleichbaren Verbindung 5-Fluoruracil und dem Handelsprodukt Futraful. Insbesondere wurde im Hinblick auf die spezielle Natur der Anti-Tumor-Mittel nicht der einfache LD/ED-Wert bestimmt, sondern eine weit aussagekräftigere Untersuchung für die Toxizität vorgenommen, die wie folgt bestimmt wurde: In den Vergleichsversuchen steht der Wert A für das Verhältnis der Gewichtszunahme vom ersten Tag der Verabreichung bis zu dem neunten Tag einer behandelten Gruppe zu einer Kontrollgruppe. Dabei ist verständlich, daß, je höher dieser Wert A ist, d. h. die Größe, die Gewichtszunahme, während der Verabreichung ist, umso geringer die Toxizität ist. Der Wert B zeigt das Verhältnis des Tumorgewichts am neunten Tag zwischen der behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe. Je kleiner dieser Wert ist, umso mehr wurde das Tumorwachstum inhibiert und umso größer ist die Wirksamkeit des Chemotherapeutikums. Setzt man daher den Wert A zum Wert B in Relation, so erhält man ein besseres Bild über die Effektivität des Chemotherapeutikums zur Toxizität als dies LD : ED- Werte aussagen. Im einzelnen geht aus den Vergleichsversuchen hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit und geringe Toxizität im Vergleich zu dem Handelsprodukt Futraful aufweisen und gegenüber der strukturell sehr ähnlich aufgebauten Verbindung 5-Fluoruracil sich durch weit geringere Toxizitätswerte auszeichnet. The following comparative experiments show the superior effectiveness of the compound classes according to claim 1 compared to the structurally comparable compound 5-fluorouracil and the commercial product Futraful. In particular, in view of the special nature of the anti-tumor agents, it was not the simple LD / ED value that was determined, but a far more meaningful study of the toxicity, which was determined as follows: In the comparative experiments, the value A stands for the ratio the weight gain from the first day of administration to the ninth day of a treated group to a control group. It is understood that the higher this value A , ie the size, the weight gain during administration, the lower the toxicity. The value B shows the ratio of the tumor weight on the ninth day between the treated group and a control group. The smaller this value, the more the tumor growth was inhibited and the greater the effectiveness of the chemotherapeutic agent. Therefore, if you put the value A in relation to the value B , you get a better picture of the effectiveness of the chemotherapeutic agent for toxicity than LD: ED values indicate. In detail, the comparative experiments show that the compounds according to the invention have excellent pharmacological activity and low toxicity compared to the commercial product Futraful and are distinguished by far lower toxicity values than the structurally very similar compound 5-fluorouracil.
Claims (3)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992001452A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-02-06 | The Wellcome Foundation Limited | Enzyme inactivators |
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-
1975
- 1975-05-21 DE DE19752522369 patent/DE2522369A1/en active Granted
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| US7704971B2 (en) | 1990-09-26 | 2010-04-27 | Smithklinebeecham Corporation | Uracil reductase inactivators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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