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DE2515075A1 - Condensn products of erythromycyl-amine with aldehydes - antibiotic erythromycin derivs active against gram negative and gram positive bacteria - Google Patents

Condensn products of erythromycyl-amine with aldehydes - antibiotic erythromycin derivs active against gram negative and gram positive bacteria

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DE2515075A1
DE2515075A1 DE19752515075 DE2515075A DE2515075A1 DE 2515075 A1 DE2515075 A1 DE 2515075A1 DE 19752515075 DE19752515075 DE 19752515075 DE 2515075 A DE2515075 A DE 2515075A DE 2515075 A1 DE2515075 A1 DE 2515075A1
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DE
Germany
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group
carbon atoms
alkyl
phenyl
erythromycylamine
Prior art date
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DE19752515075
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German (de)
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DE2515075C2 (en
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Hanns Dr Goeth
Uwe Dr Lechner
Roland Dipl Chem Dr Maier
Wolfgang Dipl Chem Dr Reuter
Bernd Dipl Chem Dr Wetzel
Eberhard Dipl Chem Dr Woitun
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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Abstract

Erythromycin derivs. of formulae (I) (Ia) and (Ib) and their acid addition salts are novel. R=hydroxy, phenoxy, phenyl 1-3C alkoxy, 1-4C alkoxy a gp. hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, dialkylaminoalkoxy or alkoxycarbonylalkoxy having 1-4C atoms in the alkylene part and 1-3C atoms in the alkyl part, mercapto, phenylmercapto (opt. substd. by methyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy ro propoxy), phenyl-1-3 alkylmercapto, 1-5C straight or branched, alkylmercapto, cyclohexylmercapto, a gp. hydroxyalkylmercapto, dialkylaminomercapto, alkoxycarbonylalkylmercapto or cyanoalkylmercapto in each case having 1-3C in the alkyl or alkylene parts, -NR2R3, R4-COO, -NH-CO-R5, N-phenylcarbamoyl, R6R7-N-CO-CH2-O-, (R8O)2=P(O)-, -NH-SO2-R9 or -SO2-R10; R2, R3=H, phenyl phenyl-1-3C alkyl, 1-4C alkyl or NR2R3 form a 5-6 membered monocyclic heterocyclic opt. contg. a O or S or another N; R4=(un)branched 1-5C alkyl, benzyl or phenyl; R5=(un)branched 1-5c alkyl opt. substd. by 1 or 2 halo atoms or by a cyano gp., phenyl-1-3C-alkyl opt. substd. in the phenyl ring by 1-2 halo atoms or by a methoxy gp. and in the alkylene part by a halo atom, phenoxy-1-3C alkyl, phenyl-2-4C alkenyl, phenyl(opt. substd. by methyl, hydroxy, methoxy, nitro or chloro gps.), pyridyl, furyl, fluorofuryl or thienyl; R6,R7=methyl, ethyl, propyl or isopropyl; R8=(un)branched 1-5c alkyl, R9=1-4C alkyl or phenyl opt. substd. by a 1-3c alkyl; and R10=1-3C alkyl or phenyl opt. substd. by a 1-3C alkyl gps. Cpds. are antibacterials having good activity against Gram. positive and Gram-negative organisms.

Description

Neue Lrythromycinderivate und Verfahren z ihrer 11 erstellung Die Erfindung betrifft neue Erylthromycinderivate der allgeemeinen Formeln I, Ia und Ib, ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit arorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung.New Lrythromycin derivatives and processes for their 11 preparation The invention relates to new Erylthromycin derivatives of the general formulas I, Ia and Ib, their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids and processes for their preparation.

In den obigen allgemeinen Formeln I, Ia und Ib bedeutet R die Hydroxygruppe, die Phenoxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Iiydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2R3, in der R2 und H3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatonle, Phenylgruppen, Pllenylalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylgruppen zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann, eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R4, in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,-die gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die gegebenenfalls im Phenylrest durch 1 bis 2 Halogenatome oder eine Methoxygruppe und im Alkylenteil durch ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Nitrogruppen oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder 5'hienylgruppe bedeutet, eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-S02-R5, in der eine Allylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, oder eine Sulfogruppe der allgemeinen Formel -SO2-H6, in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet.In the above general formulas I, Ia and Ib, R denotes the hydroxyl group, the phenoxy group, a phenylalkoxy group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, Dialkylaminoalkoxy or alkoxycarbonylalkoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an amino group of general formula -NR2R3, in which R2 and H3, which are the same or different from one another can be hydrogen atoms, phenyl groups, pllenylalkyl groups with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, represent alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, the Alkyl groups together with the intermediate nitrogen atom form a 5- or 6-membered one can form monocyclic, heterocyclic ring, optionally by a Oxygen or sulfur atom or another nitrogen atom may be interrupted can, an amido group of the general formula -NH-CO-R4, in which R4 is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, -the optionally through one or 2 halogen atoms or a cyano group may be substituted, a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, optionally in the phenyl radical 1 to 2 halogen atoms or a methoxy group and in the alkylene part by a halogen atom may be substituted, a phenoxyalkyl radical having 1 to 3 carbon atoms in Alkylene part, a phenylalkenyl group with 2 to 4 carbon atoms in the alkenylene part, a phenyl group, which may be replaced by one or more methyl, hydroxy, Methoxy or nitro groups or chlorine atoms can be substituted, or a pyridyl, Furyl or 5'hienyl group means a sulfonamido group of the general formula -NH-S02-R5, in which an allyl group with 1 to 4 carbon atoms or the optionally by denotes an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms substituted phenyl, or a sulfo group of the general formula -SO2-H6, in which R6 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or optionally with an alkyl group Is 1 to 3 carbon atoms substituted phenyl group.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 1, Ia und Ib lassen sich wie folgt herstellen: a) Durch Umsetzung von Erythromycylamin der Formel II mit Aldehyden der allgemeinen Formel III, in der R wie oben angegeben definiert ist.The compounds of the general formulas 1, Ia and Ib can be prepared as follows: a) By reacting erythromycylamine of the formula II with aldehydes of the general formula III, in which R is defined as given above.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen Oo und 150°C durchgeführt. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel kommen vorzugsweise polare Lösungsmittel wie Wasser Alkohole, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in Betracht.The reaction is preferably carried out in a solvent or suspending medium carried out at temperatures between 00 and 150 ° C. As a solvent or suspending agent preferably polar solvents such as water, alcohols, dioxane, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide and mixtures of these solvents are possible.

Es ist für die Durchführung der Reaktion vorteilhaft, wenn der Aldehyd der allgemeinen Formel III in situ aus geeigneten Vorstufen freigesetzt wird. Als solche Vorstufen kommen insbesondere Acetale der allgemeinen Formel IV in Frage, in der R die obengenannte Bedeutungen besitzt und R6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen bedeuten, wobei R6 und R7 auch zusammen mit dem dazwischenlie-;enden Rest ein cyclisches 5- bis 7-gliedriges Acetal bilden können.It is advantageous for carrying out the reaction if the aldehyde of the general formula III is released in situ from suitable precursors. Particularly suitable precursors are acetals of the general formula IV, in which R has the abovementioned meanings and R6 and R7, which can be the same or different from one another, denote alkyl groups, where R6 and R7 also together with the radical in between can form a cyclic 5- to 7-membered acetal.

Zur Freisetzung der Aldehyde der allgemeinen Formel III aus Acetalen der allgemeinen Formel IV sind saure Katalysatoren, insbesondere saure Tonenaustauscher besonders geeignet. For the release of the aldehydes of the general formula III from acetals of the general formula IV are acidic catalysts, in particular acidic ion exchangers particularly suitable.

bedeutet R in den allgemeinen Formeln III oder IV eine freie oder monosubstituierte Aminogruppe, so empfiehlt es sich, diese Aminogruppe vor der Umsetzung mit Erythromycylamin mit einer Schutzgruppe zu versehen, die nach Beendigung der Umsetzung wieder abgespalten wird. Als Schutzgruppen kommen insbesondere die in der Peptidchemie bekannten Aminosäure-Schut zgruppen in Betracht. beispielsweise die Benzyl-, Trityl- oder Carbobenzoxycarbonylgruppe. R in the general formulas III or IV denotes a free or monosubstituted amino group, it is advisable to add this amino group before the reaction to provide with erythromycylamine with a protective group, which after termination of the Implementation is split off again. In particular, those in the peptide chemistry known amino acid protection groups into consideration. for example the benzyl, trityl or carbobenzoxycarbonyl group.

b) Durch katalytische hydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der lt wie oben definiert ist und R8 einen durch Hydrierung abspaltbaren Rest, beispielsweise den Benzyl-, Benzhydryl- oder Tritylrest bedeutet.b) By catalytic hydrogenation and simultaneous decarboxylation of compounds of the general formula V, in which it is defined as above and R8 denotes a radical which can be split off by hydrogenation, for example the benzyl, benzhydryl or trityl radical.

Die llydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung wird vorteilhafterweise unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Oo und 15O0C, vorzugsweise aber bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ester, Dioxan in Betracht. Als Katalysatoren für die Hydrierung sind insbesondere Edelmetalle, zum Beispiel feinverteiltes Palladium oder Platin, geeignet.Glydration and simultaneous decarboxylation are advantageous using an organic solvent at temperatures between Oo and 150 ° C, but preferably carried out at room temperature. Come as a solvent preferably polar organic solvents such as alcohols, esters, dioxane. As catalysts for the hydrogenation are in particular noble metals, for example finely divided palladium or platinum, suitable.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, Ia bzw. Ib lassen sich gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überrühren. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylschwefelsäure in Frage.The compounds of the general formulas I, Ia and Ib can be if desired into their physiologically compatible acid addition salts with inorganic ones or stir in organic acids. Examples of acids are hydrochloric acid, Hydrobromic acid, Sulfuric acid, acetic acid, citric acid, Lauryl sulfuric acid in question.

Die Zuordnung der so hergestellten Verbindungen zu den allgemeinen Formeln I, Ia oder Ib war nicht möglich.The assignment of the connections made in this way to the general ones Formulas I, Ia or Ib were not possible.

Die Ausgangsverbindung Erythromycylamin der Formel II ist literaturbekannt. Ihre herstellung ist beispielsweise in J. med. Chem.The starting compound erythromycylamine of the formula II is known from the literature. Their production is for example in J. med. Chem.

17, 105 - 107 (1974) beschrieben. Aldehyde und Acetale der allgemeinen Formeln III und IV sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.17, 105-107 (1974). Aldehydes and acetals of the general Formulas III and IV are also known from the literature or can be based on them to produce methods known from the literature.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V lassen sich durch Umsetzung von Erythromycylamin der Formel II mit ungesättigten Estern der allgemeinen Formel VI, in der H und H8 wie oben definiert sind und R9 die Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, gewinnen. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Suspensions- oder Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen OOC und 1500C, vorzugsweise zwischen 200 und 1200C. Als LösunEs- oder Suspensionsmittel dienen Alkohole wie Äthanol, Dioxan, Dimethylformalllid Dimethylsulfoxid oder Gemische dieser Lösungsmittel.The starting compounds of the general formula V can be obtained by reacting erythromycylamine of the formula II with unsaturated esters of the general formula VI, in which H and H8 are as defined above and R9 denotes the hydroxy, alkoxy or dialkylamino group, win. The reaction takes place in an organic suspension or solvent at temperatures between 0OC and 1500C, preferably between 200 and 1200C. Alcohols such as ethanol, dioxane, dimethylformallide, dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents are used as solvents or suspending agents.

Die ungesättigten Ester der allgemeinen Formel VI, in der R9 die liydroxygruppe bedeutet, können durch Kondensation von EssigsSureestern der allgemeinen Formel VII in der R und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ameisensäureestern in Gegenwart basischer Kondensationsmittel gewonnen werden.The unsaturated esters of the general formula VI, in which R9 denotes the hydroxy group, can be obtained by condensation of acetic acid esters of the general formula VII in which R and R8 have the meanings given above, are obtained with formic acid esters in the presence of basic condensing agents.

Als basische Kondensationsmittel eignen sich Alkalimetalle, Alkalihydride oder -alkohelate.Alkali metals and alkali hydrides are suitable as basic condensing agents or alcohols.

Die so erhaltenen Enole lassen sich gegebenenfalls durch Alkylierungsmittel, z.B. Diazomethan, bzw. durch Umsetzung mit Dialkylaminen in Verbindungen der allgemeinen Formel VI überführen, in der R9 die Alkoxygruppe bzw. eine Dialkylaminogruppe bedeutet.The enols obtained in this way can optionally be replaced by alkylating agents, e.g. diazomethane, or by reaction with dialkylamines in compounds of the general Convert formula VI, in which R9 denotes the alkoxy group or a dialkylamino group.

Die Erythromycinderivate der allgemeinen Formeln I, Ia und Ib und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere wirksam gegen gram-positive und gram-negati Bakterien.The erythromycin derivatives of the general formulas I, Ia and Ib and their salts have valuable pharmacological properties, they are in particular effective against gram-positive and gram-negative bacteria.

Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.The studies on the antibacterial effectiveness were carried out after the agar diffusion test and after the serial dilution test based on that of P. Klein in "Bacteriological Basics of Chemotherapeutic Laboratory Practice", Springer-Verlag, 1957, pages 53 to 76 and 87 to 109, carried out methodology described.

Besonders gut antibakteriell noch in Konzentrationen von 0,3 bis 5pg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und von 10 bis 40 Ag/ml gegen Escherichia coli wirken folgende Substanzen: Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Methoxyacetaldehyd, Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Glykolaldehyd, Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Phenoxyacetaldehyd, Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Acetylaminoacetaldehyd, Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und o-Methoxybenzoylaminoacetaldehyd, Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und o-Toluylaminoacetaldehyd.Particularly good antibacterial even in concentrations of 0.3 to 5 pg / ml against Staphylococcus aureus SG 511 and from 10 to 40 Ag / ml against Escherichia coli the following substances act: condensation product of erythromycylamine and methoxyacetaldehyde, Condensation product of erythromycylamine and glycolaldehyde, condensation product from erythromycylamine and phenoxyacetaldehyde, condensation product from erythromycylamine and acetylaminoacetaldehyde, condensation product of erythromycylamine and o-methoxybenzoylaminoacetaldehyde, Condensation product from erythromycylamine and o-toluylaminoacetaldehyde.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiele zur Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel A l\J-(2-Methoxy-2-carbobenzyloxy)-vi.nyl-erythromycylamin 1.2 g (0.0062 Mol) 1-Methoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und 3.6 g (0.005 Mol) Erythromycylamin wurden in 20 ml Dioxan zwei Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Ansatz wurde mit 100 ml Äther verdünnt, zweimal mit je 25 ml 1-n-NaOH und einmal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Aluminiumoxid basisch, Chloroform/Methanol 40:1). Man erhielt 3 g eines farblosen amorphen Pulvers vom Schmelzpunkt 1790 C.The following examples are intended to explain the invention in more detail: Examples for the preparation of the starting materials Example A1 \ J- (2-methoxy-2-carbobenzyloxy) -vi.nyl-erythromycylamine 1.2 g (0.0062 mol) 1-methoxy-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester and 3.6 g (0.005 mol) Erythromycylamine were left to stand in 20 ml of dioxane for two hours at room temperature. The batch was diluted with 100 ml of ether, twice with 25 ml of 1N NaOH each time and once washed with water, dried with magnesium sulfate and the solvent evaporated. The residue was purified by column chromatography (aluminum oxide basic, Chloroform / methanol 40: 1). 3 g of a colorless amorphous powder were obtained Melting point 1790 C.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) N-(2-Diemthylamino-2-carbobenzoyloxy)-vinyl-erythromycylamin aus 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromy cy lamin F.: 1350C b) i4-(2-Morpholino-2-carbobenzyloxy)-vinyl-erythromycylamin aus 1-Morpholino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycy lamin F.: 135 - 1370C c) N-(2-Phenoxy-2-carbobenzyloxy)-villyl-erythromycylamin aus 1-Phenoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 110°C d) N-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-2-carbobenzoyloxy-]vinyl-erythromy cylamin aus 1-(2-Dimethylamino-)äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 100 - 105°C e) N-[2-(N'-o-Methoxybenzoyl)amino-2-carbobenzoyolxy-]vinyl-erythromy mycy lamin aus 1-[n-(o-methoxy)-benzoyl]-amino-2-hydroxy-acrylsäurebenzylester und Erythromycylamin F.: 140 -144°C f) N-[2-(N'-Acetyl)amino-2-carbobenzoyloxy-]vinyl-erytgromycylamin aus 1-(N-Acetyl-)amino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin 12 125 - 1310C beispiel B l-ethoxy-2-hydroxy-acrylsäurebenzyleste Zu 1.15 g (0.05 Mol) Natriumstaub in 50 ml absolutem Toluol wurde unter heftigem Rühren ein Gemisch aus 8.4 g (0.05 Mol) Methoxyessigsäurebenzylester und 7.5 g (0.055 Mol) Ameisensäurebenzylester in 10 ml absolutem Toluol bei Raumtemperatur in 1.5 Stunden zugetropft. Die klare Lösung wurde mit 80 ml Äther verdünnt und die organische Phase mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde bei pH 5 und 7 mit 3mal 30 ml Äther extrahiert und die Extrakte bei pH 5 verworfen. Aus dem Extrakt bei pH 7 wurden 1.2 g eines farblosen öls erhalten.In the same way the following compounds were obtained: a) N- (2-Diemthylamino-2-carbobenzoyloxy) -vinyl-erythromycylamine from 1-dimethylamino-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester and Erythromy cy lamin F .: 1350C b) i4- (2-morpholino-2-carbobenzyloxy) -vinyl-erythromycylamine from 1-morpholino-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester and Erythromycy lamin F .: 135 - 1370C c) N- (2-phenoxy-2-carbobenzyloxy) -villyl-erythromycylamine from 1-phenoxy-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester and erythromycylamine F .: 110 ° C d) N- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-2-carbobenzoyloxy-] vinyl erythromy Cylamine from 1- (2-dimethylamino) ethoxy-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester and erythromycylamine F .: 100-105 ° C e) N- [2- (N'-o-methoxybenzoyl) amino-2-carbobenzoyolxy-] vinyl erythromy mycy lamin from 1- [n- (o-methoxy) -benzoyl] -amino-2-hydroxy-acrylic acid benzyl ester and Erythromycylamine F .: 140-144 ° C f) N- [2- (N'-acetyl) amino-2-carbobenzoyloxy-] vinyl-erythromycylamine from 1- (N-acetyl) amino-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester and erythromycylamine 12 125 - 1310C example B l-ethoxy-2-hydroxy-acrylic acid benzyl ester To 1.15 g (0.05 mol) Sodium dust in 50 ml of absolute toluene became a mixture with vigorous stirring 8.4 g (0.05 mol) benzyl methoxyacetate and 7.5 g (0.055 mol) benzyl formate added dropwise in 10 ml of absolute toluene at room temperature in 1.5 hours. The clear one The solution was diluted with 80 ml of ether and the organic phase with 100 ml of water shaken out. The aqueous phase was extracted at pH 5 and 7 with 3 times 30 ml of ether and the extracts at pH 5 are discarded. 1.2 g of one were obtained from the extract at pH 7 colorless oil obtained.

Rf: 0.3 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 40:1) Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) 1-Diemthyalmaino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Dimethylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester Schwach gelbes öl. Rf: 0.7 (Silicagel, Äthanol) b) l-Morpholi no- 2-hydroxy acry Isäureb enzy les t er aus Morpholinoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester F.: 109 - 1100C c) l-Phenoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Phenoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester Gelbes öl.Rf: 0.3 (silica gel, chloroform / methanol = 40: 1) on the following compounds were prepared in the same manner: a) 1-Diemthyalmaino-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester from dimethylaminoacetic acid benzyl ester and formic acid benzyl ester Pale yellow oil. Rf: 0.7 (silica gel, ethanol) b) l-Morpholi no- 2-hydroxy acry isäureb enzy les t he from morpholinoacetic acid benzyl ester and formic acid benzyl ester F .: 109 - 1100C c) l-phenoxy-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester from phenoxyacetic acid benzyl ester and Benzyl formate yellow oil.

d) 1-(2-Dimethylamino)äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus 2-DimethylaminoRthoxyessigester und Ameisensäurebenzylester Bruanes Öl.d) 1- (2-Dimethylamino) ethoxy-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester from 2-DimethylaminoRthoxyessigester and benzyl formate Bruanes oil.

e) 1-(o-Methoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus o-Methoxybenzoylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester F.: 67 - 690C f) 1-acetylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Acetylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester Öl. Rf: 0.2 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 13:1) Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 Methoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt 1 g N-(2-Methoxy-2-carbobenzyloxy)-vinyl-erythromycylamin wurden in einem Gemisch aus 15 ml tert.-Butanol und 3 ml Essigester in Gegenwart von 0.5 g 20 %iger Palladiumkohle drei Stunden in einer Schüttelnte hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit Petroläther versetzt.e) 1- (o-Methoxybenzoyl) amino-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester from o-methoxybenzoylaminoacetic acid benzyl ester and benzyl formate F .: 67-690C f) 1-acetylamino-2-hydroxyacrylic acid benzyl ester from acetylaminoacetic acid benzyl ester and formic acid benzyl ester oil. Rf: 0.2 (silica gel, Chloroform / methanol = 13: 1) Examples for the manufacture of the end products Example 1 Methoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product 1 g of N- (2-methoxy-2-carbobenzyloxy) -vinyl-erythromycylamine were in a mixture of 15 ml of tert-butanol and 3 ml of ethyl acetate in the presence hydrogenated by 0.5 g of 20% palladium carbon for three hours in a shaking drum. Afterward the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated. The residue was taken up in ether, filtered and the filtrate mixed with petroleum ether.

n erhielt 600 mg eines weißen Pulvers (85 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 191°C.n received 600 mg of a white powder (85% of theory) from the melting point 191 ° C.

C40H74N2O13 (791,05) Ber.: C 60.73 H 9.43 N 3.54 Gef.: 60.70 9.43 3.61 Das aus der freien Base erhaltene Jlydrochlorid zersetzt sich ab 1930C, das Laurylsulfat besitzt einen Schmelzpunkt von 1320C.C40H74N2O13 (791.05) Calc .: C 60.73 H 9.43 N 3.54 Found: 60.70 9.43 3.61 The hydrochloride obtained from the free base decomposes from 1930C onwards Lauryl sulfate has a melting point of 1320C.

Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) Dimethylaminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N-(2-Diemthylamino-2-carbobenzoyloxy)-vinyl-erythromycylamin 11110C b) Morpholinoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N-(2-Morpholino-2-carbobenzyloxy) -vinyl-erythromycylamin F.: 141°C c) Phenoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N-(2-Phenoxy-2-carbobenzyloxy)-vinyl-erythromycylamin F.: 115 - 1200C d) 2-Dimethylaminoäthoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-22-carbobenzyloxy-]vinyl-erythromycylamin F.: 160 - 1650C e) (o-f'ethoxybenzoyl-)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N-[2-(N'-o-Methoxybenzoyl)amino-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylamin F.: 148 - 150°C f) Acetylaminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsaus N-[2-(N'-Acethyl)amino-carbobenzyloxy-]vinyl-erythromycylamin F.: 143 - 1470C Beispiel 2 Glykolaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt 42 g Erythromycylamin und 4,2 g Glykolaldehyd wurden in 600 ml absolutem Äthanol 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Äthanols wurde der Rückstand in 500 ml heißem Acetonitril aufgenommen. Beim Erkalten schieden sich 35 g farblose Kristalle ab, die bei 800C im Vakuum getrocknet wurden.In the same way the following compounds were obtained: a) Dimethylaminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from N- (2-dimethylamino-2-carbobenzoyloxy) -vinyl-erythromycylamine 11110C b) Morpholinoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from N- (2-morpholino-2-carbobenzyloxy) -vinyl-erythromycylamine F .: 141 ° C c) Phenoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from N- (2-phenoxy-2-carbobenzyloxy) -vinyl-erythromycylamine F .: 115-1200C d) 2-dimethylaminoethoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from N- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-22-carbobenzyloxy-] vinyl-erythromycylamine F .: 160 - 1650C e) (o-f'ethoxybenzoyl-) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from N- [2- (N'-o-methoxybenzoyl) amino-carbobenzyloxy] -vinyl-erythromycylamine F .: 148 - 150 ° C f) Acetylaminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation from N- [2- (N'-acetyl) amino-carbobenzyloxy-] vinyl-erythromycylamine F .: 143-1470C Example 2 Glycolaldehyde-erythromycylamine condensation product 42 g of erythromycylamine and 4.2 g of glycolaldehyde were dissolved in 600 ml of absolute ethanol 24 Stirred for hours at room temperature. After evaporation of the ethanol, the residue became taken up in 500 ml of hot acetonitrile. On cooling, 35 g of colorless separated out Crystals from which were dried at 800C in a vacuum.

F.: 210 - 2150C (Zers.) C39H72N2O13 (777.0) Ber.: C 60.30 ii 9.35 N 3.61 Gef.: 60.00 9.32 3.58 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt; a) n-Butoxyacetaldehyd-Erythromycylain-Kondenßationaprodukt F.: 92 - 960C b) Benzyloxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondenaationsprodukt F.: 96 - 100 C c) Phenoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 116 - 122°C d) Methylsulfonylacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 179°C e) p-Tolylsulfonylacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 158°C f) N-(Benzoyl-)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 148 - 1530C g) N- ( o-Methoxybenzoyl ) aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 148 - 1500C h) N-(o-Chlorbenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensa tionsprodukt F.: 150 - 160°C i) N-(o-Toluyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 145 - 148°C k) N-(Phenylacetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt F.: 132 - 1380C 1) Dibutylaminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsproedukt m) Pyrrolidinoacetaldehyd-Erythromycylamin-Konden8ationsprodukt n) Piperidinoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt o) (N-Benzyl-N-methyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt p) Methylaminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt q) N-(2-Chloracetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt r) N-(2,2-Dichloracetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt s) N-(2-Cyanoacetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt t) i4-(Caproyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt u) N-( F2-ßrom-2-phenylJ-acetyl)aminoacetalciehyci-Erythromycylamin Kondensationsprodukt v) N-(2-Phenoxyacetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt w) N-(2-[o-Chlorphenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt x) N-(2-[o,o'-Dichlorphenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt y) N-(2-[p-Methoxyphenyl]acetyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt z) 2-N-(o,o'-Dimethoxybenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aa) 2-N-(m,m',p-Trimethoxybenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt bb) 2-i- (p-Methoxybenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt cc) N-(p-Toiuyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt dd) 2-N-(p-Nitrobenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensat ionsprodukt ee) N-(2-Fluorfuroyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt ff) N-(2-Thenoy1aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt gg) N-(Nicotionoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylammin-Kondensations produkt hh) N-(Cinnamoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt ii) N-(o-Hydroxybenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt jj) N-(p-Tolylsulfonyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt kk) N-Methylsulfonyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondenat:i onsprodukt Beispiel 3 Methoxyacetaldehyd-ErLthromycylamin-Kondensationsprodukt 2.3 g (G*03 Mol) Erythromycylamin und 1.2 g (0.01 Mol) Methoxyacetaldehyddimethylacetal wurden in 20 ml Dioxan und 2 ml Wasser mit 12 g Dowex 50 W bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden wurde der Ionenaustauscher abfiltriert und mit Dioxan gewaschen.F .: 210-2150C (dec.) C39H72N2O13 (777.0) Calc .: C 60.30 ii 9.35 N 3.61 Found: 60.00 9.32 3.58 In the same way, the following Connections shown; a) n-Butoxyacetaldehyde erythromycylain condensation product F .: 92 - 960C b) Benzyloxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product F .: 96 - 100 C c) Phenoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product F .: 116 - 122 ° C d) Methylsulfonylacetaldehyde-erythromycylamine condensation product, mp: 179 ° C e) p-Tolylsulfonylacetaldehyde-erythromycylamine condensation product F .: 158 ° C f) N- (Benzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product F .: 148-1530C g) N- (o-methoxybenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product Q .: 148-1500C h) N- (o-chlorobenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensate tion product F .: 150-160 ° C i) N- (o-toluyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product F .: 145-148 ° C k) N- (phenylacetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product Q .: 132-1380C 1) Dibutylaminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product m) Pyrrolidinoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product n) Piperidinoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product o) (N-Benzyl-N-methyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product p) Methylaminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product q) N- (2-chloroacetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product r) N- (2,2-dichloroacetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product s) N- (2-cyanoacetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product t) 14- (Caproyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product u) N- (F2-βrom-2-phenylJ-acetyl) aminoacetalciehyci-erythromycylamine Condensation product v) N- (2-phenoxyacetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product w) N- (2- [o-chlorophenyl] acetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product x) N- (2- [o, o'-dichlorophenyl] acetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product y) N- (2- [p-methoxyphenyl] acetyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product z) 2-N- (o, o'-dimethoxybenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product aa) 2-N- (m, m ', p-trimethoxybenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product bb) 2-i- (p-methoxybenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product cc) N- (p-nitrobenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product dd) 2-N- (p-nitrobenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensate ion product ee) N- (2-fluorofuroyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product ff) N- (2-Thenoy1aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product gg) N- (Nicotionoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylammine condensation product hh) N- (cinnamoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product ii) N- (o-Hydroxybenzoyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product jj) N- (p-Tolylsulfonyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product kk) N-methylsulfonyl) aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensate: i onprodukt Example 3 Methoxyacetaldehyde-ErLthromycylamine Condensation Product 2.3 g (G * 03 mol) erythromycylamine and 1.2 g (0.01 mol) methoxyacetaldehyde dimethyl acetal were stirred in 20 ml of dioxane and 2 ml of water with 12 g of Dowex 50 W at room temperature. After 6 hours the ion exchanger was filtered off and washed with dioxane.

Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt. Aluminiumoxid basisch, Aktivitätsstufe 3, Chloroform/Methanol = 40:1) Die Fraktion mit Rf = 0.6 wurde eingedampft und durch Behandeln mit Äther/Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 0.8 g (33 % der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpuunkt 191°C.The filtrate was evaporated and the residue by column chromatography cleaned. Basic aluminum oxide, activity level 3, chloroform / methanol = 40: 1) The fraction with Rf = 0.6 was evaporated and treated with ether / petroleum ether brought to crystallization. 0.8 g (33% of theory) of colorless crystals were obtained with a melting point of 191 ° C.

C40H74N2O13 (791.05) ber.: C 60.73 H 9.43 N 3.54 Gef.: 60.63 9.48 3.60 Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt: a) (2-Methoxy)äthoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus (2-Methoxy)äthoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylalanin t.: 95 - 1000C b) (2-Hydroxy)äthoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus (2-Hydroxy )äthoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin F.: 95 - 98°C c) Carbäthoxy)methoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensations produkt aus (Carbäthoxy)methoxyacetaldehyddiäthylacetal und Erythromycylamin F.: 105 - 1100C d) N-(Acetyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N-Acetyl)-aminoacetaldehyddimethylacetal und Erythromycylamin.C40H74N2O13 (791.05) calc .: C 60.73 H 9.43 N 3.54 found: 60.63 9.48 3.60 In the same way, the following connections were represented: a) (2-Methoxy) ethoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from (2-methoxy) ethoxyacetaldehyde diethyl acetal and erythromycylalanine t .: 95-1000C b) (2-hydroxy) ethoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from (2-hydroxy) ethoxyacetaldehyde diethyl acetal and erythromycylamine F .: 95 - 98 ° C c) Carbethoxy) methoxyacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from (carbethoxy) methoxyacetaldehyde diethyl acetal and erythromycylamine F .: 105-1100C d) N- (acetyl) -aminoacetaldehyde-erythromycylamine condensation product from N-acetyl) -aminoacetaldehyde dimethylacetal and erythromycylamine.

F.: 143 - 1470C Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0,5 g bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g. Q .: 143-1470C The connections of the general Formula I can be converted into the customary pharmaceutical in a manner known per se Incorporate preparation forms, for example into solutions, suppositories, tablets. The single dose for adults is 50 to 500 mg for oral administration, the preferred single dose 100 to 250 mg, the daily dose 0.5 g to 4 g, the preferred Daily dose 1 to 2 g.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungen verdeutlichen: Beispiel I Tabletten mit 100 mg Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Methoxyacetaldehyd Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milchzucker 63,0 mg Kartoffelstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.The following examples are intended to illustrate the manufacture of some pharmaceutical Preparations clarify: Example I Tablets with 100 mg condensation product from erythromycylamine and methoxyacetaldehyde Composition: 1 tablet contains: Active ingredient 100.0 mg lactose 63.0 mg potato starch 50.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg Magnesium stearate 2.0 mg 220.0 mg Manufacturing process: The mixture of Active ingredient with milk sugar and potato starch is made with a 10% aqueous The solution of the polyvinylpyrrolidone is moistened through a sieve with a mesh size of 1.5 mm granulated, dried at 45 ° C and rubbed through the above sieve again. That Granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and compressed into tablets.

Tablettengewicht: 220 mg Stempel: 9 mm flach, mit Teilkerbe Beispiel II Dragees mit 100 mg Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Methoxyacetaldehyd Zusamnensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirkstoff 100,0 mg Milch zucker 30,0 mg Maisstärke 30,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 6,0 mg agncsiumstearat 1,0 mg 170,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 12%igen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 1150C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Tablet weight: 220 mg Punch: 9 mm flat, with dividing notch example II coated tablets with 100 mg condensation product of erythromycylamine and methoxyacetaldehyde Composition: 1 tablet core contains: active ingredient 100.0 mg milk sugar 30.0 mg corn starch 30.0 mg gelatin 3.0 mg cellulose, microcrystalline 6.0 mg agncsium stearate 1.0 mg 170.0 mg Manufacturing process: Mixing the active ingredient with milk sugar and Corn starch is moistened with a 12% aqueous solution of gelatin, through granulated a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 1150C and passed through again rubbed a sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granules obtained in this way are mixed with cellulose and magnesium stearate mixed and pressed to form tablet cores.

Kerngewicht: 170 mg Stempel: 7 mm, gewölbt. Core weight: 170 mg Stamp: 7 mm, convex.

Uie so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.Uie thus obtained tablet cores are by a known method with covered in a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished Dragees are polished with the help of beeswax.

Dragéegewicht: 210 mg. Drage weight: 210 mg.

Beispiel III Schüttelmixtur mit 1 % Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin mit Glykolaldehyd Zusammensetzung: Wirkstoff 1,0 g Sorbitanmonopalmitat (Span 40) 1,0 g Cremophor O (Fa. BASF) 2,0 g Cetylstearylalkohol (Lanette 0) 2,0 g Walrat 1,0 g Ölsäuredecylester 5,0 g Paraffinöl 1,0 g Dest. Wasser 87,0 g 100,0 g Herstellungsverfahren.Example III Shaking mixture with 1% condensation product from erythromycylamine with glycolaldehyde Composition: Active ingredient 1.0 g sorbitan monopalmitate (Span 40) 1.0 g Cremophor O (from BASF) 2.0 g cetostearyl alcohol (Lanette 0) 2.0 g whale rat 1.0 g oleic acid decyl ester 5.0 g paraffin oil 1.0 g distilled water 87.0 g 100.0 g Manufacturing process.

Die Substanzen der dispersen Phase werden zusammengeschmolzen, auf 70 0C gebracht und anschließend in Wasser der gleichen Temperatur einemulgiert. Man kühlt auf 400C ab und suspendiert mit Hilfe eines Sintauchhomogenisators die feingemahlene Wirksubstanz. Anscllli.eßend wird auf Raumtemperatur abgekühlt.The substances of the disperse phase are melted together Brought 70 0C and then emulsified in water at the same temperature. It is cooled to 40 ° C. and suspended with the aid of a sinter immersion homogenizer finely ground active ingredient. Then it is cooled to room temperature.

Beispiel IV Dragees mit 50 mg Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin mit Glykolaldehyd Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirkstoff 50,0 mg Papaverin 25,0 mg Maisstärke 32,0 mg Gelatine 3,0 mg Cellulose, mikrokristallin 9,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanzen mit Maisstärke wird mit einer 12Xigen wässrigen Lösung der Gelatine befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Cellulose und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.Example IV Dragees with 50 mg of condensation product from erythromycylamine with glycolaldehyde Composition: 1 tablet core contains: Active ingredient 50.0 mg papaverine 25.0 mg corn starch 32.0 mg gelatin 3.0 mg Cellulose, microcrystalline 9.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: The mixture of Active ingredients with corn starch is mixed with a 12X aqueous solution of gelatin moistened, granulated through a sieve with a mesh size of 1.5 mm, dried at 450C and rubbed again through a sieve with a mesh size of 1.0 mm. The granules thus obtained is mixed with cellulose and magnesium stearate and pressed into tablet cores.

Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt. Core weight: 120 mg Stamp: 7 mm, convex.

Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.The tablet cores obtained in this way are with a known method coated in a shell consisting essentially of sugar and talc. The finished Dragees are polished with the help of beeswax.

Drageegewicht: 160 mg.Dragee weight: 160 mg.

Claims (13)

Patentansprüche Claims Neue Erythromycinderivate der allgemeinen Formel in welchen R die l{ydroxygruppe, die Phenoxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil., oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2R3 bedeutet, in der R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil> Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die letzteren Alkylgruppen auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5-oder 6-gliedrigen, monocyclischen heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder R eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NtI-CO-R4, in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die gegebenenfalls im Phenylrest durch 1 oder 2 Halogenatome oder eine Methoxygruppe und im Alkylenteil durch ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkenylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Nitrogruppen oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe, eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-S02-R5, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 5 den gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder eine Sulfogruppe der allgemeinen Formel -S02-R6 bedeutet, in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.New erythromycin derivatives of the general formula in which R the l {ydroxygruppe, the phenoxy group, a phenylalkoxy group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, dialkylaminoalkoxy or alkoxycarbonylalkoxy group with 1 to 4 carbon atoms in the alkenyl part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part., Or an amino group of the general formula -NR2R3, in which R2 and R3, which can be the same or different from each other, represent hydrogen atoms, phenyl groups, phenylalkyl groups with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part> alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms , wherein the latter alkyl groups can also together with the intermediate nitrogen atom form a 5- or 6-membered, monocyclic heterocyclic ring, which can optionally be interrupted by an oxygen or sulfur atom or another nitrogen atom, or R is an amido group of the general formula -NtI -CO-R4, in the R4 a straight chain or branched alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, which can optionally be substituted by one or 2 halogen atoms or a cyano group, a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, optionally in the phenyl radical by 1 or 2 halogen atoms or a methoxy group and in the alkylene part by a halogen atom can be substituted, a phenoxyalkyl radical with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, a phenylalkenylene group with 2 to 4 carbon atoms in the alkenylene part, a phenyl group which can optionally be substituted by one or more methyl, hydroxy, methoxy or nitro groups or chlorine atoms , or a pyridyl, furyl or thienyl group, a sulfonamido group of the general formula -NH-S02-R5, in which R is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or 5 the phenyl radical optionally substituted by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, or a Is sulfo group of the general formula -S02-R6, in which R6 denotes an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and their pharmacologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. 2. Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Methoxyacetaldehyd und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.2. Condensation product of erythromycylamine and methoxyacetaldehyde and its acid addition salts with inorganic or organic acids. 3. Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Glykolaldehyd, 3. condensation product of erythromycylamine and glycolaldehyde, 4. Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Phenoxyacetaldehyd 4th Condensation product of erythromycylamine and phenoxyacetaldehyde 5. Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und Acetylami.noacetaldehyd 5. Condensation product from erythromycylamine and acetylami.noacetaldehyde 6. Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und o-Methoxybenzoylaminoacetaldehyd, 6. Condensation product from erythromycylamine and o-methoxybenzoylaminoacetaldehyde, 7. Kondensationsprodukt aus Erythromycylamin und o-Toluylaminoacetaldehyd und dessen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.7. Condensation product from erythromycylamine and o-toluylaminoacetaldehyde and its acid addition salts with inorganic or organic acids. 8. Verfahren zur llerstellung der Erythromycinderivate der allgemeinen Formeln I, Ia und Ib, in der R die Hydroxygruppe, die Phenoxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2H3, in der R2 und R3, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Al-Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylgruppen zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann, eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R4, in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die gegebenenfalls im Phenylrest durch 1 bis 2 Halogenatome oder eine Methoxygruppe und im Alkylenteil durch ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstbffatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Nitrogruppen oder Chloratome substituiert sein kann, oder eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet, eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel -NH-SO2-R5, in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, oder eine Sulfogruppe der allgemeinen Formel -S02-R6 bedeutet, in der R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) Erythromycylamin der Formel II mit Aldehyden der allgemeinen Formel III, in der R wie oben angegeben definiert ist, bei Temperaturen zwischen 0 und O und 150 C umgesetzt wird oder b) ein Erythromycinderivat der allgemeinen Formel 8, in der R wie oben definiert ist und R8 einen durch Hydrieren abspaltbaren Rest bedeutet, zwischen 0 und 150 0C hydriert und gleichzeitig decarboxyliert wird, und gewünschtenfails die erhaltene Verbindung der Formel I, Ia bzw. Ib nachträglich in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.8. Process for the preparation of the erythromycin derivatives of the general formulas I, Ia and Ib, in which R denotes the hydroxy group, the phenoxy group, a phenylalkoxy group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, an alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy, dialkylaminoalkoxy or alkoxycarbonylalkoxy group with 1 to 4 carbon atoms in the alkylene part and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, an amino group of the general formula -NR2H3, in which R2 and R3, which can be the same or different from one another, represent hydrogen atoms, phenyl groups, phenylalkyl groups with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, Al-alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms, the Alkyl groups together with the intermediate nitrogen atom can form a 5- or 6-membered monocyclic, heterocyclic ring, which can optionally be interrupted by an oxygen or sulfur atom or another nitrogen atom, an amido group of the general formula -NH-CO-R4, in which R4 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 up to 5 carbon atoms, which can optionally be substituted by one or 2 halogen atoms or a cyano group, a phenylalkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, which can optionally be substituted in the phenyl radical by 1 to 2 halogen atoms or a methoxy group and in the alkylene part by a halogen atom, a phenoxyalkyl radical with 1 to 3 carbon atoms in the alkylene part, a phenylalkylene group with 2 to 4 carbon atoms in the alkenylene part, a phenyl group which can optionally be substituted by one or more methyl, hydroxy, methoxy or nitro groups or chlorine atoms, or a pyridyl, Furyl or thienyl group means a sulfonamido group of the general formula -NH-SO2-R5, in which R5 represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or the phenyl radical optionally substituted by an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, or a sulfo group of the general formula - S02-R6 means in which R6 is an alkyl group pe with 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, and acid addition salts thereof with inorganic or organic acids, characterized in that a) erythromycylamine of the formula II with aldehydes of the general formula III, in which R is defined as stated above, is reacted at temperatures between 0 and 0 and 150 C or b) an erythromycin derivative of the general formula 8, in which R is as defined above and R8 is a radical which can be split off by hydrogenation, is hydrogenated between 0 and 150 ° C. and at the same time decarboxylated, and if desired, the compound of formula I, Ia or Ib obtained is subsequently converted into its acid addition salts with inorganic or organic acids will. 9. Verfahren nach Anspruch 8a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel erfolgt. 9. The method according to claim 8a, characterized in that the implementation takes place in a solvent or suspending agent. 10. Verfahren nach Anspruch 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Aldehyde der allgemeinen Formel III in situ aus Acetalen der allgemeinen Formel IV, in der R wie oben definiert ist und R6 und R7, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen bedeuten, wobei R6 und R7 auch zusammen mit dem dazwischen liegenden Rest einen cyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, mittels saurer Katalysatoren freigesetzt werden.10. The method according to claim 8a and 9, characterized in that the aldehydes of the general formula III in situ from acetals of the general formula IV, in which R is as defined above and R6 and R7, which can be the same or different from one another, denote alkyl groups, where R6 and R7 also together with the radical in between can form a cyclic 5- to 7-membered ring, are released by means of acidic catalysts. 11. Verfahren gemäß Anspruch 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV, in denen R eine freie oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, diese Aminogruppen vor der Umsetzung mit einer Schutzgruppe versehen werden, wobei nach der Umsetzung mit Erythromycylamin diese Schutzgruppe wieder abgespalten wird.11. The method according to claim 8a and 9, characterized in that for compounds of the general formulas III or IV in which R is a free or monosubstituted amino group means these amino groups before the reaction with be provided with a protective group, after the reaction with erythromycylamine this protective group is split off again. 12. Verfahren nach Anspruch 8b, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgt.12. The method according to claim 8b, characterized in that the hydrogenation takes place with a noble metal catalyst in the presence of an organic solvent. 13. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben den üblischen Träger- und/oder Hilfsstoffen.13. Medicines, characterized by a content of one or several active ingredients of the general formula I in addition to the usual carrier and / or Auxiliary materials.
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