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DE2543349A1 - Praeparate zur herstellung von hoch 99m technetium-radiodiagnostika - Google Patents

Praeparate zur herstellung von hoch 99m technetium-radiodiagnostika

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Publication number
DE2543349A1
DE2543349A1 DE19752543349 DE2543349A DE2543349A1 DE 2543349 A1 DE2543349 A1 DE 2543349A1 DE 19752543349 DE19752543349 DE 19752543349 DE 2543349 A DE2543349 A DE 2543349A DE 2543349 A1 DE2543349 A1 DE 2543349A1
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DE
Germany
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carbon atoms
hydrogen atom
composition according
alkyl group
disodium salt
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DE19752543349
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DE2543349C2 (de
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Wolfgang Dipl Chem Dr Greb
Manfred Dipl Ch Schmidt-Dunker
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Henkel AG and Co KGaA
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Henkel AG and Co KGaA
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Publication date
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Priority to US05/725,883 priority patent/US4104366A/en
Priority to BE170972A priority patent/BE846624A/xx
Priority to ZA765814A priority patent/ZA765814B/xx
Priority to CH1226576A priority patent/CH622704A5/de
Priority to AT718276A priority patent/AT357688B/de
Priority to CA262,178A priority patent/CA1059905A/en
Priority to GB40124/76A priority patent/GB1503439A/en
Priority to JP51117087A priority patent/JPS5244243A/ja
Priority to FR7629195A priority patent/FR2325359A1/fr
Publication of DE2543349A1 publication Critical patent/DE2543349A1/de
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Publication of DE2543349C2 publication Critical patent/DE2543349C2/de
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    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
    • G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for 
    • G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for  as tracers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

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  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Düsseldorf, den kk. 9. ?5 Henkel&CieGmbH
Henkelstraße 6f Patentabteilung
Dr. Ar/Sr
Patentanmeldung D 5213
"Präparate zur Herstellung von Technetiurn-Radiodiagnostika"
Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate zur Herstellung von "^mTechnetium-Radiodiagnostika zur Scintigraphic von Knochen sowie kalkeinlagernden Tumoren, die bestimmte Aminophosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze enthalten.
Seit einiger Zeit ist bekannt, daß Röntgenuntersuchungen zur Erkennung· von Skeletterkrankungen und Tumoren, insbesondere im Frühstadium, wenn noch eine wirksame Behandlung möglich ist, nicht völlig zufriedenstellend sind. Daher sind neuere Methoden entwickelt worden, in denen die radioaktiven Isotope Fluor-l8 sowie Strontium-85 verwendet werden, die selektiv im Skelett und insbesondere an krankhaften Stellen im Skelett adsorbiert werden. Auch in kalkhaltigen Tumoren findet eine Anreicherung dieser radioaktiven Isotope statt. Durch Radiographie lassen sich dann diese Knochen- bzw. Gewebeerkrankungen erkennen und lokalisieren.
1R Jedoch erfordert die Herstellung von F komplizierte Vorrichtun-
18 gen, die in Krankenhäusern nicht zur Verfügung stehen, und F hat zudem eine äußerst kurze Halbwertzeit von nur 110 Minuten.
85
Das Isotop -^Sr dagegen hat eine sehr lange Halbwertzeit von 65 Tagen und erfordert aufgrund der geringen Zerfallshäufigkeit sehr lange Abtastzeiten.
Aufgrund dieser Nachteile hat sich in letzter Zeit das Interesse auf das Isotop Technetium-99m gerichtet, das eine Halbwertzeit von. 6 Stunden aufweist. Zu seiner Herstellung stehen gut handbare Vorrichtungen zur Verfügung, aus denen durch Eluierung mit isotonischer Kochsalzlösung das radioaktive Isotop in Form von
Pertechnetat erhalten werden kann.
-2-
7098U/0856
Henkel &Cie GmbH
Blatt 2 zur Patentanmeldung D 52ij> Patentabteilung
18 -
Pertechnetat-99m unterscheidet sich von P" sowie auch vom
-^Sr darin, daß es im Körper nicht spezifisch im Skelett oder an kalkhaltigen Tumoren gebunden wird. Zu seiner Anwendung muß es daher zu einer niedrigeren Oxidationsstufe reduziert werden und dann mit einem geeigneten Komplexbildner in dieser Oxidationsstufe stabilisiert werden. Der Komplexbildner muß weiterhin eine hohe Selektivität zur bevorzugten Adsorption am Skelett bzw. an kalkhaltigen Tumoren aufweisen. Erste Erfolge sind mit gewissen Polyphosphaten erzielt worden, deren Komplexe mit niederwertigem Technetium jedoch nur mäßige Stabilität haben. Weiter wurde ein brauchbares Mittel durch Mischen von ""mPertechnetat-Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Dizinn (II) äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat hergestellt und beschrieben (J. Nucl. Med. l4_, 73; J. Nucl. Med. Γ3, 947)· Die Stabilität dieser Dizinn(Il)äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat-Lösung war Jedoch auch mit einem Überschuß des A'than-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonats begrenzt, insbesondere infolge einer Tendenz zur Hydrolyse des Zinn(ll)-Ions.
Eine Zusammensetzung zur Herstellung eines Mittels zur seintigraphisehen Abtastung der Knochen auf dieser Basis wurde auch in der DOS 2 424 496 der Procter & Gamble beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß sich bestimmte Aminophosphonsäuren und deren Salze infolge der hohen Stabilität ihrer Komplexe mit niederwertigen Technetium-Ionen und der hohen Selektivität der Ablagerung
Tumoren eignen.
QQm
der Ablagerung von JJ Tc im Knochengewebe sowie in kalkhaltigen
Die Aufgabe, ein lösliches, stabiles Produkt herzustellen, das nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein wirksames und selektives Mittel zur Radiographie von Knochen und kalkhaltigen Tumoren darstellt, wird durch Präparate gelöst, die ein Gemisch aus
-3-709814/0856
Henke! &Cie GmbH
Blatt ρ zur Patentanmeldung D 521> ^ _ . _ _ . _
a) einer oder mehreren Aminophosphonsäuren und/oder Amino- - phosphonaten der allgemeinen Formeln
RN PO(OH)
(I) O=C- (CH2Jn -C-NHR
PO(OH)2
worin η = 1 bis 3 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen
(II)
PO(OH),, PO(OH)0
I2I2
RHN - C - (CH2)n -C- NHR
PO(OH) PO(OH)5 2 <-
worin η = ^ bis 8 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen
(HO)2OP .PO(OH)2
du) j>c:
CH0
I2I
CH2 C = O"
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt
(HO)2OP^ ^,PO(OH)2
(IV) S-^C
CH2 f
CH2 C=O
"^•^CH ^
l2
7098U/0856
Henkel &Cie GmbH
Blatt if zur Patentanmeldung D 5215 Patentabteilung
2543343
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt
(V)
wobei n = 3 bis 6, R ein Viasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen darstellen
R1 /
(VI) - ^N . CH0CH0COH
2 \
XPO(OH)2
wobei Ri,R2 = H, Alkylrest mit 1-3 C-Atomen darstellen, oder die pharmazeutisch brauchbaren -wasserlöslichen Salze der vorgenannten Phosphonsäuren sowie
b) ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(II)-, Eisen(II)- oder Chrom(III)-salz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen.auf die Komponente a).
Mit Hilfe dieser Mittel wird die einfache Herstellung hochstabiler Produkte ermöglicht, welche zum Verkauf in fester Form als Tablette oder in Form einer Lösung, enthalten in einer Ampulle, geeignet sind. Die Tablette oder der Inhalt einer Ampulle bilden nach Zugabe zu einer Pertechnetat-Lösung ein sehr wirksames Mittel zur Diagnostik von Knochentumoren, lokalen Störungen des Knochenstoffwechsels sowie kalkeinlagernden Gewebetumoren.
Zur pharmazeutischen Anwendung kommen anstelle oder in Kombination mit den oben genannten Aminophosphonsauren auch ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Zink-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze wie Mono-, Di- oder Triäthanolammoniumsalze in Frage. Sowohl die partiellen Salze, in denen nur ein Teil der aciden Protonen durch andere Kationen ersetzt ist, als auch Vollsalze können benutzt werden, jedoch
-5-7098U/0856
Henkel &Cie GmbH
Blatt i> zur Patentanmeldung D 521^ Patentabteilung
sind partielle Salze, die in wäßriger Lösung annähernd neutral reagieren (pH 5-9), bevorzugt. Mischungen der vorgenannten Salze können ebenfalls angewandt werden.
Besonders gute Ergebnisse bezüglich der Stabilisierung von °°mTC-Ionen im Komplex, der Vermeidung der Bildung von kolloidalen Partikeln, bezüglich der Selektivität der Ablagerung von 99mTC im Skelett oder in verkalkten Tumoren ergeben sich mit den Natriumpartialsalzen folgender bevorzugter Aminophosphons äuren:
1. 2-Hydroxy~.2,7-dioxo~;5-amino-;5-phosphono-l,2-azaphosphacycloheptan, Dinatriumsalz
2. Azacyeloheptan-^^-diphosphonsäure, Dinatriumsalz
^. 3-Amino~l-hydroxypropan-l,l-diphosphonsäure, Dinatriumsalz Diese bevorzugten Aminophosphonsäure-Partialsalze ergeben eine hervorragende Aufnahme durch das Skelett und eine sehr geringe Aufnahme in den weichen Geweben außer in verkalkten Tumoren. Sie eignen sich hervorragend zur Identifizierung von Knochenmetastasen von Mamma- oder Prostata-Karzinomen.
Aminophosphonsäuren der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzung von kürzerkettigen substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäurediamiden, 0C1 CJ -Dinitrilen oder z. B. Succinimid mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor (III) halogeniden oder H-3PO3 und anschließende saure Hydrolyse.
Diaminoalkan-tetraphosphonsäuren der Formel (II) lassen sich durch Umsetzen von längerkettigen substituierten oder unsubstituierten Dicarbonsäurediamiden oder d^co-Dinitrilen mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor (ill)halogeniden oder , und anschließende saure Hydrolyse herstellen.
-6-
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Henkel &Cie GmbH
Blatt 6 zur Patentanmeldung D .^2Ij/ Patentabteilung
Pyrrolidon-5j5-diphosphonsäuren der Formel (III) lassen sich bevorzugt durch stark alkalische Hydrolyse von Aminophosphonsäuren der Formel I mit η = 2 erhalten.
PiperIdon-6,6-diphosphonsäuren der Formel (IV) lassen sich bevorzugt durch stark alkalische Hydrolyse von Aminophosphonsäuren der Formel I mit η = 5 erhalten.
Azaeycloalkan-2,2-diphosphonsäuren der Formel (V) lassen sich bevorzugt durch Umsetzung von Laktamen mit Phosphonylierungsmitteln wie Phosphor-(lll)halogeniden oder Η-,ΡΟ-, herstellen.
3-Amino-l-hydroxypropan-l,1-diphosphonsäur ender Formel (VI)-können durch Phosphonylierung von ß~Alanin oder am Stickstoff-Atom alkyliertem ß-Alanin mit Phosphor(III)halogeniden und H-,PO-, hergestellt werden.
Die genannten Phosphonsäuren können in bekannter Weise durch vollständige oder partielle Neutralisation in die gewünschten Salze übergeführt werden.
Als reduzierendes Agens werden Zinn(ll)-, Eisen(Il)- und Chrom(II)-Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Anionen zugesetzt. Infolge ihrer allgemein anerkannten Sicherheit sind die Chloride und Sulfate bevorzugt1, und wegen des hohen Reduktionspotentials und auch wegen der Abwesenheit von Kristallwasser wird besonders wasserfreies Zinn(ll)-chlorid bevorzugt.
Dieser Zusatz dient dazu, das aus einem kommerziellen ""m-Pertechnetat-Generator eluierte ^ Pertechnetat zu reduzieren.
9Qm
Das resultierende niederwertige " TC-Ion kann sodann von einem der angeführten Aminophosphonat-Komplexbildner komplexiert und im Organismus zum Skelett bzw. zu kalkhaltigen Tumoren transportiert werden.
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Henkel &Cie GmbH
Blatt 7 zur Patentanmeldung D r)21J5 Patentabteilung
Wäßrige Lösungen der zuvor genannten Aminophosphonsäuren und Zinn(II)-, Eisen(ll)- oder Chrom(H)-salzen in Gegenwart von Luft haben die unerwünschte Eigenschaft, über einen längeren Zeitraum zu oxidieren oder zu hydrolysleren. Diese Schwierigkeiten können umgangen werden, indem man entweder die Lösung unter Stickstoff in Ampullen verschließt oder indem man die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Tablette oder eines Dragees verwendet. Die erfindungsgemäßen Präparate können damit in stabiler Form gehandelt und aufbewahrt v/erden und werden der ""raPerteehnetat-Lösung erst kurz vor der beabsichtigten Anwendung zugefügt. Dabei wird ein hervorragendes Mittel zur Knochen- und Tumorradiographie erhalten, das bei minimaler Aufnahme von Metallionen hervorragende Scintillationsbilder liefert.
Die erforderliche °"raTc-Aktivität ist mit etwa 10 bis 15 Millicurie (mCi) äußerst gering, und die bei Anwendung der Aminophosphonsäure erforderliche Zinn(II)-Menge ist ebenfalls äußerst gering. Die bevorzugte Menge liegt jedoch oberhalb der stöchiometrisch zur Reduktion des ^mPertechnetats erforderliche Menge, und zusammen mit der wiederum wesentlich größeren Menge Aminophosphonat bildet sich ein durch überschüssiges Aminophosphonat stabilisierter ""mTc-Sn-Aminophosphonat-Komplex, dessen genaue Struktur nicht bekannt ist.
Vorzugsweise wird das reduzierende Agens den erfindungsgemäßen Präparaten in Mengen von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Komposition, zugesetzt.
Für die Handhabung und Abmessung der geringen Mengen der benötigten reduzierenden komplexbildenden Zusammensetzung ist es von Vorteil, wenn pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe wie Glucose oder Natriumchlorid verwendet werden. Dabei wird Natriumchlorid besonders bevorzugt, da es auch bei mitunter erforderlichem Verdünnen der Pertechnetat-Lösung mit sterilem V/asser zur Erhaltung der Isotonie beiträgt.
7098U/0856- "8~
Henkel &Cie GmbH
Blatt 8 zur Patentanmeldung D 5215 Patentabteilung
Die wirksamen Komponenten der Zusammensetzung werden homogen vermischt und in fester Form in Standardglasampullen gefüllt oder unter Verwendung von Glucose und/oder Natriumchlorid als Füllstoff zu Tabletten verpreßt. Bevorzugt wird jedoch die Herstellung einer Lösung der Komponenten, die unter Stickstoff in Standardampullen abgefüllt und lyophilisiert wird. Das Lyophilisat kann unter Stickstoff oder unter Vakuum aufbewahrt werden. Gegebenenfalls kann auch eine wäßrige isotonische Lösung der Komponenten unter Stickstoff aufbewahrt werden.
-9-
709814/0856
Henkel &Cie GmbH
Blatt1*? zur Patentanmeldung D 5-13 Patentabteilung
Aö 25433A9
Beispiele 4%
A) (Zusammensetzung der Komponenten)
1. In eine graduierte IO ml-Standardampulle wird eine wäßrige Lösung von 8 mg des 2-Hydroxy-2,7-dioxo-3-amino-3>-phosphono-l,2-azaphospha-cycloheptan-dinatriumsalzes und 0,15 mg wasserfreies Zinn(ll)-Chlorid eingefüllt. Die Lösung wird lyophilisiert und die Ampulle unter Vakuum oder gefüllt mit Stickstoff verschlossen. Zur Anwendung wird das Substanzgemisch mit 5 ml steriler isotonischer -^171Pe rtechnetat-Lösung aufgelöst und intravenös injiziert.
2. In eine graduierte Standard-Glasampulle wird eine wäßrige - Lösung von 8 mg des Azacycloheptan^^-diphosphonsäuredinatriumsalzes und 0,10 mg Chrom(ll)chlorid eingefüllt. Die Lösung wird lyophilisiert und die Ampulle unter Vakuum oder gefüllt mit Stickstoff verschlossen.
Zur Anwendung wird das Substanzgemisch' mit 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung aufgelöst und nach Vermischen mit der isotonischen ^mPertechnetat-Lösung injiziert.
3>· In eine graduierte 5 ml-Standardampulle werden 8 mg j5-Amino-l-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure-dinatriumsalz und 0,15 mg Eisen(ll)sulfat eingefüllt.
Zur Anwendung wird das Substanzgemisch mit 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung aufgelöst und nach Vermischen
QQm
mit der isotonischen yy Pertechnetat-Lösung injiziert.
4. In eine graduierte 10 ml-Standardampulle werden 8 mg jS-Amino-l-hydroxypropan-l, 1-diphosphonsäure-dinatriurasalz und 0,15 mg Zinn(ll)ch-lorid, gelöst in 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung, eingefüllt.
-10-
7098U/0856
Henkel &Cie GmbH
Blatt :U8zur Patentanmeldung D 52Ij? Patentabteilung
5. 8 mg Azacycloheptari-^^-diphosphonsäure-dinatriumsalz, 0,2 mg Zinn(ll)Chlorid, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mini-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.
6. 2I mg Azacycloheptan^^-diphosphonsäure-dinatriumsalz,
4 mg J-Amino-l-hydroxypropan-ljl-diphosphonsäure-dinatriumsalz, 0,2 mg Eisen(ll)sulfat, 45 mg Natriumchlorid und 26,8 mg Glucose werden zu 80 mg schweren Mini-Tabletten verpreßt. Die Tabletten lösen sich rasch in 5 ml .sterilem Wasser und ergeben eine isotonische Lösung.
7. 8 mg 2~Hydroxy-2,7-dioxo-3~amino-3-phosphono-l,2-azaphosphacycloheptan-dinatriumsalz, 0,07 mg Zinn(II)chlorid, 0,08 mg Eisen(II)sulfat werden, gelöst in 5 ml steriler isotonischer Kochsalzlösung, in eine 5 ml-Standardampulle gefüllt.
B) Aus jeder dieser Zusammensetzungen in gelöster Form wird nach Zugabe von etwa 5 ml mPertechnetat-Lösung mit einer Aktivität von etwa 50 mCi/ml und nach sorgältigem Schütteln ein Mittel erhalten, welches z. B. durch intravenöse Injektion an Menschen verabreicht werden kann. Bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg wird man zur Skelett-Scintillographie etwa 1 ml der Lösung anwenden, die langsam injiziert wird, bei Kindern können gegebenenfalls entsprechend geringere Mengen verwendet werden. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe, z. B. von verkalkten Tumoren oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose, können gegebenenfalls größere Mengen verwendet werden. Die Injektion erfolgt vorzugsweise 1-2 Stunden nach der Herstellung.
-11-
7098U/0856
Henkel &Cie GmbH
Blatt Jflzur Patentanmeldung D 5 21 .^ PatentabteiliJ
C) Mittel, die aus dem Gemisch nach Beispiel 3 hergestellt wurden, führten bei der Skelett-Scintillographie zu hervorragenden Resultaten. Sie bewährten sich insbesondere bei der Suche nach Knochenmetastasen bei Patienten mit Mamma karzinom oder Prostatakarzinom und stellen eine ideale Ergänzung zur Röntgendiagnostik dar.
Verteilungsstudien an Ratten, die ein gutes Modell für den Menschen in diesen Untersuchungen sind, mit Aktivitäten von
99 m
0,01 bis 1,0 mCi an Tc ergaben, daß typischerweise bei den . bevorzugten Zusammensetzungen etwa βθ - YO % der Dosierung an das Skelett geht. Im Blut ist nach J5 Stunden noch 5 % der Aktivität zu finden, der Rest wird mit dem Urin ausgeschieden. Diese Verteilung ist als hervorragend anzusehen.
Der optimale Zeitpunkt für die scintillographische Abtastung ist etwa J5 Stunden nach der Injektion. Zur Scintillographie von verkalktem Weichgewebe wie Tumoren, Muskelgewebe oder bei fortgeschrittener Verkalkungsatherosclerose sind andere Zeitpunkte nach der Injektion optimal. Dieser Zeitpunkt hängt von der regionalen Durchblutung (blood clearance) des betreffenden Gewebes ab.
-12-
7098U/0856

Claims (1)

  1. Henkel &Cie GmbH
    Blatt iöur Patentanmeldung D 3? I^ Patentabteilung
    Patentansprüche 2543349
    Präparate zur Herstellung von Technetium-Radiodiagnostika zur Scintographie von Knochen sowie kalkeinlacernden Tumoren, enthaltend ein Gemisch aus
    a) einer oder mehreren Aminophosphonsäuren und/oder Aminophosphonaten der allgemeinen Formeln
    RN. — PO(OH)
    ! i
    (I) O=C- (CH2)n - C - NHR
    PO(OH)2
    worin η - 1 bis 3 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellen
    PO(OH)0 PO(OH)0
    I2I2
    (II) RHN - C - (CH2)n - C - NHR
    PO(OH) PO(OH)2
    worin η = Ί bis 8 und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k C-Atomen darstellen
    (HO)2OP .PO(OH)2
    (III) >0C
    CH9 NR
    I2I
    CH2 C = O
    wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis 6 C-Atomen darstellt
    (HO)2OP>. PO(OH)2
    (IV) ^^C^C
    CH2 r
    CH2 C=O
    ^^^CH,
    709814/0056
    Blatt ^5tur PatentannieldungD ^ 213 Patenlableilunr;
    wobei R ein Wasserstoff atom oder eine Alley lgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt
    (V)
    wobei n = 3 bis 6, R ein Wasserstoff atom oder· eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen
    /PO(OII)2
    (VI) ^H . CH2CH2COH
    wobei R-jiRp = H oder Alkylrest mit 1-jJ C-Atomen darstellen, ' oder die pharmazeutisch brauchbaren wasserlöslichen Salze der vorgenannten Phosphonsäuren sowie
    b) ein pharmazeutisch brauchbares Zinn(ll)-, Eisen(II)- oder Chrom(III)-salz in stöchiometrisch untergeordneten Mengen, bezogen auf die Komponente a).
    2) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß der Anteil der Komponente b)l bis 5 Gew.^, bezogen auf die Gesamtkomposition, beträgt.
    3) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet« daß der pH-Wert der Komposition im Bereich von 5 bis 9 liegt.
    JJ) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cyclischer Aminophosphonsäure der Formel
    HN P(OH)
    ' J
    O=C- (CH2J3 - C - NH2
    - - · ; " . ' ■ PO(OH)2
    vorzugsweise in Form des Dinatriumsalzes.
    7098H/08-S6
    BAD ORIGINAL
    Henkel &Cie Gn-.bi)
    Blatt l^zur Patentanmeldung D P?? .3 - .Potcntabtvilung
    5) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis Ί>, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Azacycloheptan^^-diphosphonsäure, vorzucsv;eise in Form des Dinatriumsalzes.
    6) Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 bis 5> gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäuren vorzugsv/eise in Form des Dinatriumsalzes.
    7 098 1 A/0.8.56 . v .
DE2543349A 1975-09-29 1975-09-29 Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica Expired DE2543349C2 (de)

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DK408376A DK408376A (da) 1975-09-29 1976-09-10 Preparat til fremstilling af 99m teknetiumradiodiagnostika
US05/725,883 US4104366A (en) 1975-09-29 1976-09-23 Compositions for preparation of aqueous solutions of low valence 99 technitium salts
BE170972A BE846624A (fr) 1975-09-29 1976-09-27 Compositions pour l'etablissement de diagnostics radiologiques au technetium 99m
ZA765814A ZA765814B (en) 1975-09-29 1976-09-28 Compositions for use in the production of 99m technetium-radio-diagnostics
CH1226576A CH622704A5 (de) 1975-09-29 1976-09-28
AT718276A AT357688B (de) 1975-09-29 1976-09-28 Praeparat zur herstellung von 99m-technetium- -radiodiagnostika
CA262,178A CA1059905A (en) 1975-09-29 1976-09-28 Compositions for preparation of aqueous solutions of low valence99 technetium salts
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH630261A5 (de) * 1977-09-08 1982-06-15 Solco Basel Ag Verfahren und ampulle zur herstellung von radiopharmazeutika.
US4233284A (en) * 1978-03-31 1980-11-11 The Procter & Gamble Company Stabilized radiographic scanning agents
US4229427A (en) * 1978-06-28 1980-10-21 The Procter & Gamble Company Radioactive scanning agents with hydroquinone stabilizer
US4232000A (en) * 1978-06-28 1980-11-04 The Procter & Gamble Company Radioactive scanning agents with stabilizer
US4515766A (en) * 1980-06-23 1985-05-07 The Massachusetts General Hospital Labeled phosphonic acid compositions for investigations of in vivo deposits of calcium
DE3047107A1 (de) * 1980-12-13 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren
US4504463A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
US4504462A (en) * 1982-06-10 1985-03-12 Mallinckrodt, Inc. Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
US4440738A (en) * 1982-06-10 1984-04-03 Mallinckrodt, Inc. Stable radiographic imaging agents
DE3237573A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Technetium-99m-tri- und tetraphosphonate zur szintigraphischen dastellung res-haltiger organe und der lymphgefaesse und verfahren zu deren herstellung
US5066478A (en) * 1984-06-04 1991-11-19 The Dow Chemical Company Radio labeled organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4898724A (en) * 1984-06-04 1990-02-06 The Dow Chemical Company Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
DE3583257D1 (de) * 1984-06-04 1991-07-25 Dow Chemical Co Organische aminphosphonsaeurekomplexe fuer die behandlung von verkalkenden tumoren.
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US4830847A (en) * 1985-06-28 1989-05-16 The Procter & Gamble Company Diphosphonate-derivatized macromolecules
JPS62185092A (ja) * 1986-02-07 1987-08-13 Teijin Ltd 新規ホスホン酸誘導体および除草剤
GB8615916D0 (en) * 1986-06-30 1986-08-06 Amersham Int Plc Bone-seeking complexes of technetium-99m
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5133956A (en) * 1991-05-30 1992-07-28 The Dow Chemical Company Radiolabeled metal-binding protein for the treatment of arthritis
AU5871000A (en) * 1999-06-11 2001-01-02 Paul G. Abrams High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
EP1390081A2 (de) 2001-01-08 2004-02-25 Neorx Corporation Therapeutische und diagnostische verbindungen, zusammenstellungen und methoden

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989730A (en) * 1972-06-15 1976-11-02 Research Corporation Bone-seeking technetium-99m complex
US3851044A (en) * 1972-09-13 1974-11-26 New England Nuclear Corp Bone seeking technetium 99m stannous phosphate complex
US3965254A (en) * 1973-05-23 1976-06-22 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of calcific tumors
US3983227A (en) * 1973-05-23 1976-09-28 The Procter & Gamble Company Dry mixture containing diphosphonates and a stannous salt useful in the preparation of Tc99M containing bone scanning agents
US3976762A (en) * 1974-07-05 1976-08-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multi-organ technetium complexes production and use thereof
US3974268A (en) * 1975-05-30 1976-08-10 Research Corporation Bone-seeking technetium-99m imidodiphosphonate complex

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

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Publication number Publication date
GB1503439A (en) 1978-03-08
DK408376A (da) 1977-03-30
BE846624A (fr) 1977-03-28
ZA765814B (en) 1977-12-28
JPS5244243A (en) 1977-04-07
AT357688B (de) 1980-07-25
ATA718276A (de) 1979-12-15
US4104366A (en) 1978-08-01
NL7609973A (nl) 1977-03-31
AU1718576A (en) 1978-03-02
JPS6133807B2 (de) 1986-08-04
AU505502B2 (en) 1979-11-22
CA1059905A (en) 1979-08-07
FR2325359A1 (fr) 1977-04-22
DE2543349C2 (de) 1984-05-10
FR2325359B1 (de) 1978-11-17
CH622704A5 (de) 1981-04-30

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