DE2433173A1

DE2433173A1 - Infusionsloesung fuer die parenterale ernaehrung

Info

Publication number: DE2433173A1
Application number: DE2433173A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Fekl; Helmut Mader; Klaus Prof Dr Med Schultis
Original assignee: J Pfrimmer und Co GmbH and Co KG
Current assignee: J Pfrimmer und Co GmbH and Co KG
Priority date: 1974-07-10
Filing date: 1974-07-10
Publication date: 1976-01-22
Also published as: FR2277594B1; DE2433173B2; CA1039190A; US4005190A; FR2277594A1; ZA754014B; GB1502929A; DE2433173C3

Description

Die parenterale Ernährung mit Lösungen von Aminosäuren und Kohlenhydraten wird seit langem angewendet. Die Versorgung des Organismus mit Fetten ist bei parenteraler Applikation noch problematisch, da diese bis jetzt nur in Form von Fettemulsionen infundiert werden können, wobei Lecithin als Emulgator verwendet werden kann, wie dies in der DT-PS 1 049 540 beschrieben ist. Gemäss der DT-AS 1 249 459 werden hierbei als Emulgatoren für das Sojabohnenöl auch Eiphosphatide verwendet, während man bei der Fettemulsion wie sie in der US-PS 2 728 706 beschrieben ist, Gelatine oder Mono- und Diglyceride von Fettsäuren als Emulgatoren benützt hat. Bekannt ist auch u.a. aus der DT-AS 1 792 294, dass in der Infusionslösung ausser dem emulgierten Fett essentielle Aminosäuren vorhanden sein können sowie Glycerin und andere höhere Polyalkohole, wie Sorbit oder Xylit. Gemäss der DT-AS 1 934 317 sollen bei der Herstellung dieser Infusionszube-

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reitungen die löslichen Bestandteile in Form ihrer · wässrigen Lösung und die Fettemulsion jeweils für sich sterilisiert und dann erst miteinander gemischt werden.

Derartige Fettemulsionen können bei ihrer Applikation jedoch verschiedene akute unerwünschte Effekte zeigen, wie z.B. thermogene und pyrogene Reaktionen mit Nausea, Erbrechen, Kopfschmerzen und dergleichen unangenehmen Folgeerscheinungen. Auch wurden häufig Kolloidreaktionen wie Brustschmerzen, Cyanose u. ä. beobachtet. Darüberhinaus sind die Haltbarkeiten dieser Präparate aufgrund physikalischer Einflüsse, die zu Agglomerationen der Fett- oder Ölteilchen

, .,-,. . , _ _ . , . _ führen-, können

der Dispersion oder Emulsion, beim Lagern,^relativ gering. Die Lagerbodingungen müssen meist auf ca. 4°C limitiert werden. Eine einwandfreie Begutachtung der Emulsionen vor ihrer Verwendung ist aufgrund der Undurchsichtigkeit der Infusionsflüssigkeit erschwert oder unmöglich.

Der Bedarf an bestimmten essentiellen Fettsäuren in der Ernährung des Menschen ist bereits seit langem bekannt. Bereits 1929 beobachteten Burr und Burr (A ne\>i deficiency disease produced by the rigid exclusion of fat from the diet, J.Biol.Chem. 82 (1929), 345) im Tierversuch bei fettfreier Ernährung schwere Wachstumsstörungen und andere krankhafce Veränderungen, insbesondere an Haaren und Haut. Die Symtome verschwanden nach Verabreichung von Linolsäure. Auch andere Erkrankungen sind auf den Mangel an essentiellen Fettsäuren zurückzuführen. Bei Patienten mit posttraumatischer und postoperativer Katabolie konnte ein starker Abfall an essentiellen Fettsäuren im Serum bereits innerhalb von wenigen Tagen beobachtet werden, wie der Arbeit von U. Troll und P. Rittmeyer in Infusionstherapie, Heft 3, Seite 230 (1974) zu entnehmen ist. Es ist daher notwendig, dass bei einer parenteralen Ernährung nicht nur übliche Fette und Öle zugeführt werden,

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- 3 sondern auch essentielle Fettsäuren.

Die vorliegende Erfindung stellt nun eine Zubereitung in Form einer Lösung für die totale parenterale Ernährung zur Verfügung, die die vorhandene Medikationslücke schliesst und überraschenderweise alle Bedürfnisse der parenteralen Ernährung erfüllt, indem sie alle hier erforderlichen Substrate in klarer, steriler und pyrogenfreier Lösung nebeneinander enthält. Der Eiweissbedarf wird durch ein geeignetes Gemisch an Aminosäuren, der Kohlenhydratebedarf vorzugsweise durch Polyole wie Xylit, Sorbit oder Glycerin und der Bedarf an essentiellen Fettsäuren vorzugsweise durch die vorhandenen Phosphatide gedeckt. Als Phosphatide eignen sich u.a. die •Cholinester der Diglyceridphosphorsäure (Lecithin), wobei vorzugsweise der ungesättigte Fettsäureanteil hoch liegen soll. Gegebenenfalls können noch andere Substrate des Kohlenhydrat-Stoffwechsels, wie z.B. Äthanol, enthalten sein.

Erfindungsgemäss enthält die Infusionslösung für die an sich wasserunlöslichen Lipide und Fettkomponenten der Lösung als Lösungsvermittler eine ausreichende Menge an Äthanol sowie gegebenenfalls Propandiol und/oder Butandiol und vorzugsweise eine oder mehrere Derivate der Cholansäure, insbesondere die 3<36 12<t-Dihydroxy-5ß-cholansäure und die 35c, 7^, i2X-Trihydroxy-5ß-cholansäure oder deren Salze. Die Menge an Äthanol soll im allgemeinen hierbei 50 g je Liter nicht überschreiten, während die zweiwertigen Alkohole, d.h. Propandiol und Butandiol, einzeln oder zusammen bis zu einer Menge von 100 g je Liter Infusionslösung vorhanden sein können. Die bei der bevorzugten Form der Infusionslösung vorhandenen Cholansäurederivate ermöglichen es auch, dass neben dem Lipid, vorzugsweise Phosphatid, auch freie Fettsäuren, insbesondere essentielle Fettsäuren, deren Esterverbindungen, wie Monoester, oder deren Salze sowie fettlösliche Vitamine, wie Vitamine A, E, D und K, in der Lösung vorhanden sein können, da auch diese Substanzen mit den Cholansäurederivaten in Gegenwart des Alkohols entsprechende wasserlösliche Molekelverbindungen bilden und somit

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nunmehr auch Bestandteil der totalen parenteralen Nährlösung werden können. Das Gewichtsverhältnis von Phosphatiden und Cholansäurederivaten soll in der Lösung etwa 1 : 1 bis 3 : 1 betragen.

Die essentielle Fettsäuren enthaltenden Phosphatide, die in einer Menge bis zu 50 g/l vorhanden sein können, werden' durch Verwendung des Äthanols und der zweiwertigen Alkohole alleine oder vorzugsweise in Kombination mit den Cholansäurederivaten, in klarer Lösung gehalten, so dass hiermit erstmals eine Infusionslösung erhalten wird, die auch die Fettkomponenten in-klarer Lösung enthält, und deshalb zur totalen parenteralen Ernährung der Patienten besonders geeignet ist.

Von besonderer Bedeutung ist, dass sowohl die erfindungsgemäss verwendeten Cholansäurederivate wie auch die alkoholischen Komponenten nicht nur als technische Hilfsstoffe anzusehen sind, sondern zusätzliche nützliche physiologische Effekte innerhalb der erfindungsgemässen Infusionslösungen bringen und in den Stoffwechsel des Organismus einbezogen werden. Überraschenderweise ist die an sich vorhandene häniolysierende Wirkung der 3OC, 12&-Dihydroxy-5ß-cholansäure und 3^,7^,12 Är-Trihydroxy-5ßcholansäure bei der erfindungsgemässen Infusionslösung durch die vorhandene Kombination mit den anderen Substraten völlig aufgehoben, so dass sich eine gute Verträglichkeit der neuen Infusionslösung ergibt.

Die erförderlichen Mengen an der vorzugsweise verwendeten 3oC, 12Ä--Dihydroxy-5ß-cholansäure und 3^,7&,12£G-Trihydroxy-5ßcholansäure können den Fig. 1 und 2 entnommen werden. Es wurden Kombinationen gemäss den Beispielen mit bedarfsgerechten Mengen an Lipiden ausgewählt. Es ist ersichtlich, dass sich die Mengenverhältnisse von Lösungsvermittlern und Lipid nicht linearproportional verhalten. Die Kurven dienen daher nur beispielhaft zur Aufzeigung der ungefähren Relationen von Lipid und Cholansäurederivat. Die für die betreffende Menge an wasserunlöslicher Infusionskomponente jeweils erforderliche Zugabe an Cholansäurederivat kann vom Fachmann leicht festgestellt werden.

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Die nachfolgenden Beispiele zeigen die Zusammensetzung einiger Infusionslösungen der Erfindung für die totale parenterale Ernährung von Patienten. Die Herstellung der Infusionslösung wurde nach dem Stand der heutigen diesbezüglichen Technik durch Rühren unter leichter Erwärmung und unter Anwendung einer für. den Fachmann sinnvollen und logischen Reihenfolge der Ingredientienzugabe bzw. der Zusammengabe von Ingredientiengruppen zur gewünschten Lösung vorgenommen. Zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes können gegebenenfalls noch weitere Mengen der basischen Verbindungen, insbesondere Natriumliydrpxyd, zugesetzt werden.

BEISPIELE

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Beispiel

1 Natriumglycerophosphat · 5HoO	. 1,000 g
2 Natriumchlorid	1,227 g
3 Natriumacetat . 3HpH	1,905 g
4 Kaliumchlorid	1,490 g
5 Kaliumacetat	0,489 g
6 Natriumhydroxid	> 0,740 g
7 Kaliumhydroxid ..	0,561 g
8 Magnesiumacetat · 4HpO	0,643 g
9 L-Isoleucin	0,780 g
10 L"I,eucin	1,090 g
11 L-Lysin . HCl	1,250 g
12 L-Methionin	1,050 g
13 L-Phenylalanin	1,090 g
14 L-Threonin	0,490 g
15 L-Tryptophan	0,220 g
16 L-Valin	0,750 g
17 L-Histidin	0,490 g
18 L-Arginin	1,990 g
19 L-Alanin ^; . .	3,0.00 g
20 L-Prolin	3,490 g
21 L-Glutaminsäure	4,500 g
22 Glycocoll	4,990 g
23 Sorbit ■ . .· . ·	70,000 g
24 Xylit	40,000 g
25 Inosit .	0,200 g
26 Mcotinsäureamid	0,020 g
27 Pyridoxinhydrochlorid	0.015 ο*
28 Riboflavin-5^!-phosphorsäureester, Natriumsalz	0,002 g
29 Äthanol	21,300 g
30 Phospholipid	5,0 g
31 3oC» 7<X, 12Ä-Trihydröxy-5ß-cholansäure	4,8 g

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Die Substanzen wurden mit Aqua pro injectione ad 1000 ml vereint, in Infusionsflaschen zu 250 ml gefüllt und sterilisiert. Bei Dauertropf zeigte die Lösung auch bei mehrwöchiger Anwendung eine gute Verträglichkeit.

Beispiel". 2

Substanzen 1-30 wie unter Beispiel 1

31 3Ä,i2*t--Dihydroxy-5ß-cholan3äure 3,0 g

Bei s ρ i e 1 3

Substanzen 1-29 wie Beispiel 1

30 Phospholipid - 15,0 g

31 3i£, 12öt-Dihydroxy-5ß-cholansäure 7,Og

Beispiel 4

Substanzen 1-29 wie Beispiel 1 ■

30 Linolsäure 3,0 g

31 ~5uU 12,<.-Dihydroxy-5ß-cholansäure 12,0

Beispiel

Substanzen 1-31 wie unter Beispiel 2

32 Vitamin A 0,90 mg

33 Vitamin D₂ 6,00 ,ug

34 Vitamin E -10,00 mg

35 Vitamin K₁ 0,06 mg

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Beispiel 6

Substanzen 1-29 v/ie Beispiel 1

30 Piiospholipid 3,0 g

31 Propandiol 50,0. g

32 Butandiol 50,0 g

B e i s ρ i e 1

Substanzen 1 - 29 wie Beispiel 6

30 Phospholipid 15,0 g

31 Butandiol . 80,0 g

32 3<#, 12<5&-Dihydroxy~5ß-cholansäure 6,0 g

Beispiel 8

Substanzen 1-28 wie Beispiel 1

29 Äthanol

30 Phospholipid

31 3#, 12tt-Dihydroxy-5ß-cholansäure

50	,0	g
50	,0	g
19	,0	g

PATENTANSPRÜCHE

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Claims

Patentansprüche

(Iy Infusionslösung für die parenterale Ernährung, enthaltend Aminosäuren, physiologisch verträgliche Polyole, Mineralien, fett- und wasserlösliche Vitamine und Lipide, von denen mindestens ein Teil essentielle Fettsäuren enthalten, dadurch gekennzeichnet , dass sie als LösungsVermittler für die wasserunlöslichen Komponenten Äthanol und Propandiol bzv/. Butaiidiol oder Äthanol gegebenenfalls Propandiol bzw, Butandiul und Derivate der Oholansäure in einer solchen Menge enthalten, dass die an sich wasserunlöslichen Komponenten in klarer Lösung gehalten werden.
2. Infusionslösung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

zeichnet

dass Äthanol in einer Menge bis 50 g je

Liter vorhanden ist.
3. Infusionslösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Lipid zu CholansO-urederivat 1 : 1 bis 3 : 1 beträgt.
4. Infusionslösung nach Anspruch 1-3, dadurch g e k e η η zeichnet , dass sie als Derivate der Cholansäure 30έ, 12i£-Dihydroxy-5ß-cholansäure und/oder 3^, 7a, 12cC-Trihydroxy-5ß-cholansäure oder deren Salze enthält.
5. Infusionslösung nach Anspruch 1 - 4, dadurch gekennzeichnet , dass sie als Lipide Phosphatide enthält.
6. Infusionslösung nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet , dass sie freie Fettsäuren, deren Salze oder deren Monoester enthält.
7. Infusionslösung nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet , dass sie die Vitamine A, E, D und K enthält.

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