DE2428387A1 - 1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
- Publication number
- DE2428387A1 DE2428387A1 DE19742428387 DE2428387A DE2428387A1 DE 2428387 A1 DE2428387 A1 DE 2428387A1 DE 19742428387 DE19742428387 DE 19742428387 DE 2428387 A DE2428387 A DE 2428387A DE 2428387 A1 DE2428387 A1 DE 2428387A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- formula
- rifamycin
- solvent
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 14
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 6
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 5
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical group [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCC1 Chemical compound [CH]1CCCC1 BQOWUDKEXDCGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVHEGOWZNFVGT-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical class NN.NN NOVHEGOWZNFVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
DACHAU bei MÖNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
Postscheckkonto München 1368 7t
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
P 696
Beech, r e ibung
zur Patentanmeldung
ARGHH1AE INDUSTRIE GHIMICHE DEL TRENTINO S.p.A.
Rovereto, Italien "betreffend
1,3-0xazino(5t6-c)rifamycine sowie ihre Verwendung
und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue 1,3-0xazino(5»6-c)-rifamycine,
ihre Verwendung, insbesondere als Antibiotica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind 1,3-0xazino(5i6-c)rifamycine
der Formel
5G9807/1179
G=O
N-H
worin E^, für einen niederen Alkylrest, einen niederen
Alkenylrest, einen Cycloalkylrest mit j? oder 6 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen o(- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" ist als geradkettige
und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-,
n-Hexyl- und 2-Methylpentylreste, umfassend zu verstehen.
Die Bezeichnung "niederer Alkenylrest" ist als
äthylenisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste
509 807/1 179
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl-, Crotyl-,
Methacryl-, 3-Pentenyl- und 3-Hexenylreste, umfassend zu
verstellen.
Die erfindungsgemäßen Rifamycinverbindungen haben die folgenden physikalisch-chemisphen Kenndaten: Das UV-Spektrum
in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7 zeigt
3 Absorptionsmaxima nahe 305 mu, 355 ^u bezieh'ungswei.se
550 mu; das magnetische Kernresonanzspektrum (NMR-Spektrum)
in Dirnethylsulfoxydlös'ung zeigt unter anderem 2 charakteristische
Singulette nahe ό = 14,3 beziehungsweise 6 = 9j5»
das Molekülarion in der Massenspektrographie entspricht
für jede Verbindung dem berechneten Molekulargewicht; das Ultrarotspektrum in Nujolmull zeigt unter anderem eine
Absorptionsspitze nahe 3 400 cm , die dem y NH der Amidgruppe
zuzuschreiben ist.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. So sind sie Antibiotica,
welche gegen pathogene Bakterien, insbesondere grampositive und gramnegative Mikroorganismen, wie
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Escherichia coli, sehr wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen 1,3-0xazino(5,6-c)rifamycine sind
auch nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von in der französischen Patentschrift 1 457 4-35 beschriebenen
3-Iminomethylderivaten von Rifamycin SV, insbesondere des
als 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-iminomethylrifamycin SV
oder kurzer Rifampicin bezeichneten sehr wichtigen Anti-
509807/1179
bioticums. Die Überführung der erfindungsgemäßen
1 ,3-0xazino(5j6-c)rifamycine der Formel II in die 3-Iminomethylderivate
von Rifamycin SV wird durcli Umsetzen der ersteren mit primären Aminen, Hydrazin, nonosubstituierten
Hydrazinen beziehungsweise asymmetrisch disubstituierten
Hydrazinen durchgeführt. Beispielsweise wird durch Umsetzen eines 1,3-Oxazino(5>»6-c)rifamy eines der Formel II
mit i-Amino-4—methylpiperazin in Gegenwart eines sekundären
oder tertiären Amines Rifampicin- in im wesentlichen quantitativer Ausbeute in einem sehr kurzen Zeitraum von
15 Minuten bis 3 Stunden erhalten.
Bekannt? ich können Phenole und Hydrochinone mit primären Aminen in Gegenwart von 2 Moläquivalenten Formaldehyd
zu Benzoxazinen(i,3) beziehungsweise -bis- -oxazinen(1,3) umgesetzt werden [j. Am. Ghem. Soc. 71.
(194-9), 609; 72 (1950), 4 691; Ti (1952), 3 601;
2§ (1954), 1 677; und J. Org. Chem. 26 (1961), 4 403]·
Ferner ist es bekannt, daß bis-(Alkoxymethyl)-amine,
das heißt die durch Umsetzen von primären Aminen mit
2 Moläquivalenten Formaldehyd und 2 Moläquivalenten eines Alkanoles erhaltenen Verbindungen brauchbare Reagenzien
zur Überführung von Hydrochinonen in bis-Oxazine(1,3) sind
[j. Org. Chem. 2£ (1962), 2 74-9]·
Auf Grund der obigen Verfahren wurden Versuche unternommen,
um Oxazinorifamycine aus Rifamycin SV mit einer
hydrochinonähnlichen Struktur zu erhalten; dabei wurde jedoch, festgestellt , daß Rifamycin SV überhaupt nicht
reagiert.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Rifamycin S, eine chinonähnliche Verbindung, durch Umsetzen
509807/1179
mit bis-(Oxymethyl)-aminen beziehungsweise bis-(Alkoxymethyl)-
-aminen in 0xazine(1,3) überführt werden kann. Im besonderen wurde festgestellt, daß durch Umsetzen von Rifamycin S mit
bis-(Oxymethyl)-aminen beziehungsweise bis-(Alkoxymethyl)- -aminen die erfindungsgemäßen 1,3-0xazino(5,6-c)rifamycine
der Formel II erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Rifamycin S der Formel
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Rifamycin S der Formel
C22H36°5
C = O N-H
50 9 807/1179
mit einer Verbindung der Formel
.C - O - B2
- N III ,
C-O -ΗΛ
worin Rx. wie oben festgelegt ist und Rp Wasserstoff oder
einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von O0C bis zur
Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt wird und aus der so erhaltenen Lösung das gewünschte Produkt gewonnen wird.
Gegenüber der Tatsache, daß Rifamycin SV entgegen aller
Erwartung auf Grund seiner Struktur des Hydrochinontyps mit bis-(Oxymethyl)-aiflinen beziehungsweise bis-(Alkoxymethyl)-
-aminen nicht reagierte, war dasselbe erst iedifc für das im erfindungsgemäßen
Verfahren als Ausgangsstoff verwendete Rifamycin Sin Msbracnt asirerStoktur des Chinontyps zu erwarten,
lter ist das erfindungsgemäße Verfahren ein chemisch eigenartiges
Verfahren.
Vorteilhafterweise wird das Gewinnen des Produktes durch Behandeln der durch die Umsetzung erhaltenen Lösung mit
auf einen pH-Wert von etwa 4- bis 6 angesäuertem Wasser und anschließendes Entfernen des Wassers und des Lösungsmittels
unter Erzielung einer festen Masse mit dem gewünschten Produkt durchgeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsveise in einem dipolaren
aprotonischen (aprotic) Lösungsmittel durchgeführt, es ist
- 7 -509 8Ό7/ 11 79
jedoch darauf hinzuweisen, daß Rifamycin S mit den Verbindungen der Formel III auch in jedem anderen üblichen
organischen Lösungsmittel zu 1,3-0xazino(5i6-c)rifamycinen
der Formel II reagiert.
Die Bezeichnung "dipolares aprotonisches Lösungsmittel"
ist im Sinne eines stark polaren Lösungsmittels, welches jedoch nur eine sehr schwache Wasserstoffbindung ergibt
[A. J. Parker, Chemical Reviews 69 (1969)» Ό zu verstehen*
So umfaßt diese Bezeichnung beispielsweise Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril,
N-Methy!pyrrolidon und Aceton, wobei die ersten 3 bevorzugt
sind»
Die Reaktionsdauer hängt sowohl vom verwendeten Lösungsmittel als auch von der als Reaktionsteilnehmer verwendeten
Verbindung der Formel III ab. Praktisch wird durch Erhöhung des Molekulargewichtes des Amines der Formel III
und Verminderung der Polarität des Lösungsmittels die Re akt ions dauer verlängert und die Ausbeute am
'!,J-OxazinoC^jG-cOrifsoaycinprodukt der-Formel II vermindert,
und zwar wegen der Gegenwart von Reaktionsnebenprodukten und/oder nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, welche
entfernt werden müssen. Wenn eine Verbindung der Formel III, bei welcher Fo. beispielsweise für einen
Methyl-, A'thyl-, ter.t.Butyl- beziehungsweise Allylrest
steht, verwendet wird und die Umsetzung in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd,
Dimethylacetamid beziehungsweise Dimethylformamid, bei
einer Temperatur von 15 bis 1000C durchgeführt wird, wird
die im wesentlichen reine 1,3-Oxazino(5>6-c)rifamycinverbindung
der Formel II in etwa quantitativer Ausbeute und mit einer sehr kurzen Reaktionsdauer von wenigen Minuten
509 δ 07/1179
bis 2 Stunden erhalten. Wenn eine Verbindung der Formel III,
bei welcher R^ für einen Cycloalkyl-, Phenyl- beziehungsweise
Phenylalkylrest steht, als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, kann die Reaktionsdauer etwas langer sein.
Bei Durchführung der Umsetzung in einem apolaren oder einem protonischen (protic) polaren Lösungsmittel, wie
Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran beziehungsweise einem Alkohol, kann die Reaktionsdauer im allgemeinen 3 his 4 Stunden
betragen und das erwünschte Endprodukt soll von den Nebenprodukten durch fraktionierte Kristallisation oder
Extraktion aus geeigneten Lösungsmitteln abgetrennt werden.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen 1,^-OxazinoC^jß-c)rifamycine
der Formel II können nach bekannten Verfahrensweisen, wie durch einfaches Filtrieren oder Extrahieren, Eindampfen
und Kristallisieren, isoliert v/erden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten Verbindungen der Formel III können durch Umsetzen eines Amines der Formel R^. - KHp entweder mit
2 Moläquivalenten Formaldehyd zur Erzielung eines bis-(Hydroxymethyl)-derivates (Formel III mit R2 = H) oder
mit 2 Moläquivalenten sowohl von Formaldehyd als auch einem Alkohol der Formel R2OH zur Erzielung eines bis-
-(niederes Alkoxymethyl)-derivates (Formel III mit R2 = niederer Alkylrest) hergestellt worden sein. Die Verfahrensweise
dieser Herstellung ist in J. Chem. Soc. 532 beschrieben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als
Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
509807/1179
1,3-0xazinö(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit R^ = tert.Butylrest
Es wurde eine Lösung von 6,5 g NjN-^Di-Chydroxymethyl)]-
-tert.butylamin, 40 cur Dimethylformamid und 13»9 g Rifamycin
S in einem 100 cnr Vierhalskolben 60 Minuten lang "bei
33°C gerührt "beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung
wurde in 300 cnr Wasser mit einem Zusatz von
2 cnr Essigsäure eingegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter
Vakuum bei 4-00C getrocknet. Ausbeute: 14,5 g.
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen
bei 3 500 cm""1, 1 715 cm~1, 1 680 cm"*1, 1 650 cm"1,
1 605 cm"4, 1 380 cm"1, 1 325 cm"1 und 975 cm"1.
1,3-0xazino(5»6~c)rifamycin der Formel II
mit R^J = Allylrest
Es wurden in einem 100 cmr Vierhalskolben 13 »9 S Rifamycin
S in 40 enr Dimethylacetamid gelöst, dann wurden 7 g N,N-£Di-(isopropoxymethyl])] -allylamin zugesetzt und die
Lösung wurde 15 Minuten lang auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cur Wasser mit einem Zusatz von
2 cnr Essigsäure eingegossen und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter
Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 14,3 g·
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen
- 10
509807/1179
bei 3 500 cm Λ , 1 740 cm 1, 1 720 cm"1, 1 650 cm"1,
1 605 cm"1, 1 380 cm"1, 1 330 cm"1 und 975 cm"1.
1,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit R^. = Cyclohexylrest
Es wurde eine Mischung von 1319 g Rifamycin S,.
6,5 g N,N-jjDi-(metlioxymethyl)] -cyclohexylamin und 40 cnr
Dimethylsulfoxyd in einem 100 cnr Vierhalskolben 45 Minuten
lang auf 50"Ό gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in
300 cm^ Wasser mit einem Zusatz von 2 cnr Essigsäure eingegossen.
Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewasc]
Ausbeute: 15»3 g·
Ausbeute: 15»3 g·
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen bei 3 500 cm"1, 1 720 cm"
1 340 cm"1 und 980 cm"1.
1 340 cm"1 und 980 cm"1.
mit V/asser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
bei 3 500 cm"1, 1 720 cm"1, 1 610 cm"1, 1 380 cm"1,
In derselben Weise wurde durch umsetzen von Rifamycin S
mit NjN-^Di-Cmethoxymethyl^-cyclopentylamin die entsprechende
1,3-0xazino(5»6-c)rifamycinverbindung der
Formel II, bei welcher R1 für einen Cyclopentylrest steht,
erhalten.
1,3-Oxazino(5j6-c)rifamycin der Formel II
mit R^, = Beazylrest
Es wurden in einem 100 cm^ Vierhalskolben 13,9 g
- 11 509807/1179
Rifamycin S in 40 cnr Hexamethylphosphortriamid gelöst,
dann wurden 7,5 S N,N-|]bi-(ätho:xymethyl)]-benzylamin zugesetzt
und die Lösung wurde 20 Minuten lang auf 60°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 400 cnr Wasser mit einem Zusatz
von 2 cnr Essigsäure eingegossen und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
unter Vakuum bei 400C getrocknet. Ausbeute: 15»8 g.
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen
bei 5 500 cm"1, 1 740 cm"1 (Sdhmlter) , 1 710 cm"1, 1 680 cm"1,
1 650 cm"1, 1 605 cm~1, 1 380 cm"1, 1 320 cm"1 und 980 cm"1.
In derselben Weise wurden durch Umsetzen von Rifamycin S mit N,N- [pi-(methoxymethyl)[] -p(-phenyläthylamin beziehungsweise
N,N-{jDi-(methoxymethyl)3-ß-phenyläthylamin die entsprechenden
1,3-0xazino(5,6-c)rifamycinverbindungen der Formel II, bei welchen Rx, für einen O(-Phenyläthylrest beziehungsweise
ß-Phenyläthylrest steht, erhalten.
1,3-0xazino(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit R/j = Methylrest
Es wurden in einem 100 cnr Vierhalskolben 14 g Rifamycin S in 40 cnr Aceton gelöst, dann wurden 5 g
N1N-[üi-(isobutoxymethyl)]-methylamin zugesetzt und die
Lösung wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmisclmng wurde in 300 cnr
7.
Wasser mit einem Zusatz von 3 cnr Essigsäure eingegossen
und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet.
Ausbeute: 13,8 g Rohprodukt.
- 12 -
509807/ 1179
Das Rohprodukt wurde in einem 100 cur Kolben mit 60 cnr Toluol vermischt, die Mischung wurde Ί0 Minuten lang
bei 6O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann
filtriert, wodurch 12,5 S reines Produkt erhalten wurden.
Das UV-Spektrum in Phosphatpuffern mit einem pH-Wert
von 7 zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: X = 305
XucL3£
mP- und· 560 mn. Bei der Massenspektrometrie hatte
die Molekularionenspitze eine Masse von 750. Ferner zeigte das magnetische KernreHonanzspektrum in Dirnethylsulfoxydlösung
Singulette bei k = 1,65, 1,92, 1,99, 2,96, 3,71,
9,49 und 14,24. In negativen Feldern waren keine Spitzen.
1,3-0xazino(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit E^ s Methylrest
Es wurde eine Mischung von 14 g Rifamycin S, 50 cnr
n-Propylalkohol und 5,5 g N,N-[_Di-(isobutoxymethyl)^|-
-methylamin in einem 100 cm^ Vierhalskolben 60 Minuten
lang bei 600C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die
Reaktionslösung wurde in 500 cnr Wasser mit einem Zusatz von 5 cnr Essigsäure eingegossen und dann wurde der so erhaltene
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch 12,2 g Rohprodukt
erhalten wurden.
7. Das Rohprodukt wurde in 100 cnr Chloroform gelöst und
es wurde eine Mischung von 250 cm* Toluol und 750 cm*
Petroläther zugesetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltiiert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch
4,2 g reines Produkt, welches mit dem im Beispiel 5 be-
- 13 -
509807/1179
schriebenen Produkt identisch war, erhalten wurden.
In derselben Weise wurde durch Umsetzen von Rifamycin S mit N,N-[Di-(isobutoxymethyl)[]-anilin die entsprechende
1,3-0xazino(5,6-c)iifamycinverbindung der !Formel II, bei
welcher E^, für einen Phenylrest steht, erhalten.
Beispiel 7 Umsetzung zu Hifampicin
Es wurden in einem 100 cnr Vierhalskolben 7»9 S wie
im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1,3-Oxazino(5>6-c)rifamycin der iOrmel II, bei welchem
Ex. für einen tert.Butylrest steht, in 30 cnr Tetrahydrofuran
gelöst. Dann wurde eine Mischung von 2,8 g Pyrrolidin
und 1,38 g 1-Amino-4~methylpiperazin zugesetzt. Nach
20 Minuten langem Eühren beziehungsweise Schütteln bei Eaumtemperatur war die Reaktion beendet. Die Eeaktionsmischung
wurde in 100 cnr Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert
und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren wurde
das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 8,2 g. Die Umkristallisation aus Aceton ergab 7»2 g auf Grund der Dünnschichtehromatographie
einheitliches Produkt. Das Produkt war mit einer authentischen Probe von Eifampicin identisch.
Patentansprüche
509807/1179
Claims (9)
- Patentansprüche1·) 1»3-0xazino(5»6-c)rifamycine der FormelC22H36°5C=O N-HN+-Rworin R^, für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen c{- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht.509807/117 9
- 2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der"niedere Alkylrest, für den R^ stehen kann, der tert.Butylrest ist.
- 3.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkenylrest, für den Rx, stehen kann, der Allylrest ist.
- 4.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylrest, für den R. stehen kann, der Methylrest ist.
- 5.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
- 6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S der Formel-C =N-H509807/ 1 1 79- 16 -mit einer Verbindung der formel.C-O- R2III , C-O-E2worin Rx. wie in den Ansprüchen 1 bis 4- festgelegt ist iind R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei eiixer Temperatur von O0O bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt und aus der so erhaltenen Lösung das gewünschte Produkt gewinnt.
- 7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gewinnen des Produktes durch Behandeln der durch die Umsetzung erhaltenen Lösung mit auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuertem Wasser und anschließendes Entfernen des Wassers und des Lösungsmittels unter Erzielung einer festen Masse mit dem gewünschten Produkt durchführt.
- 8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel ein dipolares aprotonisches Lösungsmittel verwendet und bei einer Temperatur von 15 bis 100°C arbeitet.
- 9.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als dipolares aprotonisches Lösungsmittel Dirnethylsulfoxyd, Dimethylformamid beziehungsweise Dimethylacetamid verwendet.509807/1 179
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2706673A IT1043857B (it) | 1973-07-25 | 1973-07-25 | Derivati delle rifapicime procedimento della loro sintesi e loro impiego quali intermeni per la produzione di sofamicine |
| IT1977474A IT1054154B (it) | 1974-01-24 | 1974-01-24 | Procedimento per la preparazione di ossazino rifamione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2428387A1 true DE2428387A1 (de) | 1975-02-13 |
Family
ID=26327298
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19742428387 Pending DE2428387A1 (de) | 1973-07-25 | 1974-06-12 | 1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2433105A Granted DE2433105A1 (de) | 1973-07-25 | 1974-07-10 | Verfahren zur herstellung von 3iminomethylderivaten von rifamycin sv |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2433105A Granted DE2433105A1 (de) | 1973-07-25 | 1974-07-10 | Verfahren zur herstellung von 3iminomethylderivaten von rifamycin sv |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US3963705A (de) |
| JP (2) | JPS5314080B2 (de) |
| AR (2) | AR207763A1 (de) |
| AT (2) | AT334530B (de) |
| BE (2) | BE815122A (de) |
| CA (2) | CA1024139A (de) |
| CH (2) | CH611296A5 (de) |
| DD (2) | DD112133A5 (de) |
| DE (2) | DE2428387A1 (de) |
| DK (2) | DK135286B (de) |
| ES (2) | ES429060A1 (de) |
| FI (2) | FI153574A7 (de) |
| FR (2) | FR2257297B1 (de) |
| GB (2) | GB1454802A (de) |
| HU (2) | HU167983B (de) |
| IE (2) | IE39388B1 (de) |
| IN (2) | IN138735B (de) |
| NL (2) | NL7409892A (de) |
| NO (2) | NO142305C (de) |
| PH (1) | PH13691A (de) |
| PL (1) | PL91647B1 (de) |
| RO (1) | RO63865A (de) |
| SE (2) | SE407803B (de) |
| SU (2) | SU613725A3 (de) |
| YU (2) | YU36719B (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2433105A1 (de) * | 1973-07-25 | 1975-02-06 | Archifar Ind Chim Trentino | Verfahren zur herstellung von 3iminomethylderivaten von rifamycin sv |
| DE2812569A1 (de) * | 1977-04-20 | 1978-10-26 | Lepetit Spa | Neue rifamycinderivate |
| DE2846321A1 (de) * | 1977-11-25 | 1979-05-31 | Holco Investment Inc | Verfahren zur herstellung von rifamycinen |
| DE3410102A1 (de) * | 1983-03-24 | 1984-11-29 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | Herstellung von azinomethyl-rifamycinen |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179439A (en) * | 1977-07-01 | 1979-12-18 | Intreprinderea De Antibiotice Iasi | Rifamycins and method for their preparation |
| JPS5473798A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Kanebo Ltd | Novel 1,3-oxazino (5,6-c) rifamycin derivative |
| JPS5473799A (en) * | 1977-11-16 | 1979-06-13 | Kanebo Ltd | Preparation of 1,3-oxazino (5,6-c) rifamycin derivative |
| JPS5484600A (en) * | 1977-12-15 | 1979-07-05 | Kanebo Ltd | Preparation of 1,3-oxazino 5,6-c rifamycin derivative |
| JPS5776597A (en) * | 1980-10-30 | 1982-05-13 | Kiyouritsu Kurieiteibu Asoshie | Electric musical instrument |
| JPS58115705U (ja) * | 1982-02-01 | 1983-08-08 | 株式会社ニコン | カメラのフアインダ光学系 |
| GB8318072D0 (en) * | 1983-07-04 | 1983-08-03 | Lepetit Spa | Water-soluble rifampicin derivatives |
| EP0944311B1 (de) * | 1996-11-19 | 2006-03-01 | Georgetown University | Methode zur Inhibierung von HEREGULIN und seines Rezeptors sowie Verwendung zur Inhibierung von Krebszellen |
| RU2256663C2 (ru) * | 2003-07-22 | 2005-07-20 | Гитлин Исаак Григорьевич | Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты) |
| WO2009137380A1 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-hydrazone piperazinyl rifamycin derivatives useful as antimicrobial agents |
| CN103755723B (zh) * | 2014-02-07 | 2016-04-20 | 天津大学 | 一种利福平i晶型的制备方法 |
| CN103951677B (zh) * | 2014-03-17 | 2016-04-06 | 四川省长征药业股份有限公司 | 利福喷丁的制备方法 |
| CN106632394A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-05-10 | 南京工业大学 | 一种利用釜式反应装置与微通道反应装置串联反应制备利福平的方法 |
| CN106749326A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-05-31 | 南京工业大学 | 一种由利福霉素s钠盐连续生产制备利福平的方法 |
| CN111848639A (zh) * | 2020-07-09 | 2020-10-30 | 华东理工大学 | 一种合成利福平的工艺方法 |
| KR102688151B1 (ko) | 2021-12-28 | 2024-07-24 | 주식회사 종근당바이오 | Mnp가 저감된 리팜피신의 신규 제조방법 |
| CN119243181B (zh) * | 2024-10-14 | 2025-10-10 | 河北欣港药业有限公司 | 一种微尺度下由利福霉素sv连续流电化学合成利福霉素s的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090115A (en) * | 1964-04-02 | 1967-11-08 | Lepetit Spa | Mannich bases of rifamycin sv |
| FR208F (de) * | 1964-07-31 | |||
| DE1795568C3 (de) * | 1964-07-31 | 1974-07-18 | Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien) | 3-Hydroxymethyl-rifamycin SV und Verfahren zu seiner Herstellung. Ausscheidung aus: 1595883 |
| US3542762A (en) * | 1967-06-07 | 1970-11-24 | Lepetit Spa | Process for rifamycins |
| AR207763A1 (es) * | 1973-07-25 | 1976-10-29 | Archifar Ind Chim Trentino | Metodo para la preparacion de 1,3-oxacino(5,6-c)rifamicinas |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR254829A patent/AR207763A1/es active
- 1974-01-01 AR AR254828A patent/AR207762A1/es active
- 1974-05-07 SE SE7406073A patent/SE407803B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-07 SE SE7406074A patent/SE393112B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-08 FR FR7415837A patent/FR2257297B1/fr not_active Expired
- 1974-05-08 GB GB2025774A patent/GB1454802A/en not_active Expired
- 1974-05-08 GB GB2025674A patent/GB1454801A/en not_active Expired
- 1974-05-09 IN IN1038/CAL/74A patent/IN138735B/en unknown
- 1974-05-09 IN IN1039/CAL/74A patent/IN139074B/en unknown
- 1974-05-14 YU YU1324/74A patent/YU36719B/xx unknown
- 1974-05-14 IE IE1034/74A patent/IE39388B1/xx unknown
- 1974-05-14 IE IE1035/74A patent/IE39389B1/xx unknown
- 1974-05-14 YU YU1325/74A patent/YU36720B/xx unknown
- 1974-05-15 NO NO741763A patent/NO142305C/no unknown
- 1974-05-15 NO NO741764A patent/NO741764L/no unknown
- 1974-05-16 BE BE144391A patent/BE815122A/xx unknown
- 1974-05-17 FI FI1535/74A patent/FI153574A7/fi unknown
- 1974-05-21 RO RO7400078880A patent/RO63865A/ro unknown
- 1974-05-23 PL PL1974171342A patent/PL91647B1/pl unknown
- 1974-05-23 US US05/472,887 patent/US3963705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-23 FI FI1575/74A patent/FI60397C/fi active
- 1974-05-23 US US472886A patent/US3925366A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-05-24 DK DK284774AA patent/DK135286B/da unknown
- 1974-05-24 CA CA200,755A patent/CA1024139A/en not_active Expired
- 1974-05-24 DK DK284874A patent/DK284874A/da unknown
- 1974-05-31 CA CA201,355A patent/CA1022548A/en not_active Expired
- 1974-06-10 DD DD179054A patent/DD112133A5/xx unknown
- 1974-06-12 DE DE19742428387 patent/DE2428387A1/de active Pending
- 1974-06-17 PH PH15952A patent/PH13691A/en unknown
- 1974-06-17 AT AT496174A patent/AT334530B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-04 JP JP7592874A patent/JPS5314080B2/ja not_active Expired
- 1974-07-04 JP JP7592774A patent/JPS5339440B2/ja not_active Expired
- 1974-07-05 SU SU2041832A patent/SU613725A3/ru active
- 1974-07-09 SU SU742040820A patent/SU576943A3/ru active
- 1974-07-10 DE DE2433105A patent/DE2433105A1/de active Granted
- 1974-07-11 DD DD179869A patent/DD112267A5/xx unknown
- 1974-07-17 FR FR7424949A patent/FR2245631B1/fr not_active Expired
- 1974-07-18 BE BE146706A patent/BE817823A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-19 AT AT596774A patent/AT334531B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-22 NL NL7409892A patent/NL7409892A/xx unknown
- 1974-07-23 NL NLAANVRAGE7409955,A patent/NL181992C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 ES ES429060A patent/ES429060A1/es not_active Expired
- 1974-07-24 HU HUAI240A patent/HU167983B/hu unknown
- 1974-07-24 ES ES429059A patent/ES429059A1/es not_active Expired
- 1974-07-24 CH CH1019974A patent/CH611296A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 CH CH1020074A patent/CH615683A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 HU HUAI239A patent/HU168723B/hu unknown
-
1983
- 1983-04-11 US US06/483,683 patent/USRE31587E/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2433105A1 (de) * | 1973-07-25 | 1975-02-06 | Archifar Ind Chim Trentino | Verfahren zur herstellung von 3iminomethylderivaten von rifamycin sv |
| DE2812569A1 (de) * | 1977-04-20 | 1978-10-26 | Lepetit Spa | Neue rifamycinderivate |
| DE2846321A1 (de) * | 1977-11-25 | 1979-05-31 | Holco Investment Inc | Verfahren zur herstellung von rifamycinen |
| DE3410102A1 (de) * | 1983-03-24 | 1984-11-29 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | Herstellung von azinomethyl-rifamycinen |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2428387A1 (de) | 1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2152967C3 (de) | Acylureidopenicilline | |
| DE3601285C2 (de) | ||
| DE2432644A1 (de) | Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2620782C2 (de) | 3-Amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin-S und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DD283564A5 (de) | Verfahren fuer die synthese von amikacin | |
| DE2515629C3 (de) | 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2739623A1 (de) | Neue rifamyzin-verbindungen mit antibakterieller wirkung (iii) | |
| EP0000023A1 (de) | Omega-substituierte Pentyl-harnstoff-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide | |
| DE2104580C3 (de) | Acylureidopenicilline | |
| DE2622638C2 (de) | Rifamycin-Verbindungen | |
| DE69427827T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| EP0000057A1 (de) | Selektiv geschützte 4,6-Di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitole | |
| AT394723B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 7-oxomitosanen | |
| DE2651317A1 (de) | Neue rifamyzin-verbindungen | |
| DE69008431T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Imidazol-Derivaten. | |
| DE1595884B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen | |
| DE3024304C2 (de) | ||
| DE19704305B4 (de) | Verfahren zur Synthese von Tetraacetyldibenzylhexaazaisowurtzitan | |
| DE1935308C (de) | 4 Alkyl mitomycin B Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstel lung | |
| DE1695049B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten | |
| DE1918316C3 (de) | Mitomycindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0492254A1 (de) | N-tert.-Butoxycarbonyl-maleinimid | |
| EP0175264B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-cyano-5-dialkoxymethyl-pyrazinen und Zwischenprodukte für dieses Verfahren | |
| DE3125920A1 (de) | "verfahren zur herstellung von sulfiden" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OGA | New person/name/address of the applicant | ||
| OHN | Withdrawal |