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DE2414619A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

Polyenverbindungen

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DE2414619A1
DE2414619A1 DE2414619A DE2414619A DE2414619A1 DE 2414619 A1 DE2414619 A1 DE 2414619A1 DE 2414619 A DE2414619 A DE 2414619A DE 2414619 A DE2414619 A DE 2414619A DE 2414619 A1 DE2414619 A1 DE 2414619A1
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DE
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phenyl
methoxy
trimethyl
dimethyl
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DE2414619A
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Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
in der R, und R? niederes Alkyl bedeuten, R , R. und Rp- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R, ferner Halogen, R. ferner niederes Alkenyl und R^ ferner
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niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R, bis R,-von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R„ oder Rj- Halogen bedeutet, R. von Alkoxy verschieden ist; und Rfi Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder dinieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
sowie Salze dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten niederen Alkyl- und .Alkenylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe und die Vinyl-, Allyl- oder Butenyl-gruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxy-gruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoff atome, wie die Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxy-gruppe und die Vinyloxy- oder Allyloxy-gruppe.
Von den Halogenatomen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
Die Aminogruppe kann durch verzweigtes oder unverzweigtes niederes Alkyl,· z.B. durch Methyl, Aethyl, Isopropyl mono- oder di-substituiert sein.
Die niederen Alkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure ableiten.
Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrige Reste,die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-,
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Piperidino-, Morpholine)- oder Thiomorpholino-rest.
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Aethoxy- oder Isopropoxyrest·. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit
7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxy-rest, in Frage. Die genannten Alkoxyreste können durch funktioneile Gruppen z.B. durch Stickstoff-haltige Gruppen substituiert sein wie beispielsweise durch eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Amino- oder Morpholino-gruppe, oder durch einen Piperidyl- oder Pyridyl-rest,
Auch die Alkenoxy- und Alkinoxycarbonyl-gruppen enthalten vornehmlich Alkenoxy- und Alkinoxy-reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise der Allyloxy- oder Propargyloxyrest.
Die Alkanoyloxymethyl-gruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalin-säure, gegebenenfalls aber auch von höheren Alkancarbonsäuren mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearin-säure ab.
Die Carbamoylgruppe kann durch geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, z.B. durch Methyl, Aethyl oder Isopropyljmono- oder di-substituiert sein, wie z.B. die Methylcarbamoyl-, DimethyIcarbamoyl- oder Diäthylcarbamoylgruppe.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgruppen sind vornehmlich 5- oder 6-gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Pyrrolidino-rest.
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Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden:
9-(2,3,6-Trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure,
9-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure,
9-(2,4,6-Triisopropy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure,
9-(2,3,4,6-Tetramethy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure,
9-(4-Methoxy-2,6-dimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,
9-(3-Methoxy)-2,4,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dime thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2-trans,4-cis,6-trans,8-trans-tetraen-l-säureäthylester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dime thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropy!ester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(diäthylamino)-äthy!ester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureamid,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylamid,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureally!ester,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-propargylester,
9-(3,6-Dimethoxy-2,4,5-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethylnona-2 ,4,6,8-tetraen-l-säure,
9-(4-Methoxy-3-allyl-2,6-dimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,
409847/1U8
24H619
9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-t et raen-1-säure-äthylest er,
9-(3-Dimethylamino-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester,
9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,
9-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure,
9-(5-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,
9-(3-Nitr0-2 j 4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
III
in. denen m = O und η = 1, oder m = 1 und-η = O sind, eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe, und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniuingruppe der Formel -P[X],^yt) worin X einen Arylrest und £ das Anion einer organischen
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2414613
oder anorganischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel -P[z]9, worin Z einen Alkoxyrest darstellt,
oder eines der beiden Symbole A und B eine Sulfongruppe der Formel Q=S-E, Tforin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt und das andere Symbol Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, -die Reste R1, Rp, R^, R. und R1. die oben gegebenen Bedeutung haben, und R„ Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Di-nieder-Alkylcarbamoyl oder Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Oxogruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R7, falls B Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und Ry, falls B eine Triarylphosphoniumgruppe, eine Dialkoxyphosphinylgruppe oder eine Sulfongruppe darstellt, zusätzlich Formyl ■ bedeutet,·
umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene Sulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet, und dass man eine erhaltene Säure oder ein erhaltenes Amin erwünschtenfalls in ein Salz überführt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel I in einem Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel I oder einen Carbonsäureester der Formel I zum entsprechenden Alkohol der "
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24H619
Formel I reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder dass man einen Alkoholester der Formel I verseift, oder dass man einen Alkohol oder Alkoholester der Formel I zur entsprechenden'Carbonsäure oxydiert.
Die in der Triarylphosphoniumgruppe der Formel -^ mit X bezeichneten Arylgruppen umfassen gemeinhin alle bekannten Arylreste, insbesondere aber einkernige Reste wie Phenyl oder nieder-Alkyl- bzw. nieder-Alkoxy-substituiertes Phenyl, wie Tolyl, XyIyI, Mesityl und p-Methoxyphenyl. Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-, Brom- und Jodion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die in der Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel -P[Z]9 mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehmlich niedere 0 Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Aethoxy.
Als Beispiele für die in der Sulfongruppe der Formel 9^S-E mit E bezeichneten, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppansubstituierten, Aryl-oder Aralkenylreste können genannt werden: Phenyl und Styryl, beide Reste in o-, m- oder p-Stellung gegebenenfalls substituiert durch
- Methoxy, Phenoxy, Acetoxy;
- Dimethylamine, Phenylmethylamino, Acetylamino;
- Thiomethyl, Thiophenyl, Thioacetyl;
- Chlor, Brom;
- Cyan; oder
- Nitro in m-Stellung.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln II und III sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z.B. auf folgendem Wege erhältlich:
-S-
Verbindungen der allgemeinen Formel II in der m = 0 ist und A eine Triarylphosphoniumgruppe[Ila] oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe [lic] bedeutet, können z.B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes durch die Reste FL -R,_-substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. in Gegenwart von konz. Salzsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig mit Formaldehyd behandelt und 'das entstehende, durch die Reste R1-R,--substituierte Benzylhalogenid [ein Halogenid der Formel Hi,· in der ra = 0 ist] in an sich bekannter Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit., umsetzt.
Eine, in dem vorstehend genannten, durch die Reste R-R -substituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe, kann z.B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Alkariol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat um.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der m = 1 ist und A eine Triarylphosphoniumgruppe [lib] oder eine Dialkylphosphinylgruppe [lld] bedeutet, sind z.B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende, durch die Reste
Rn -R^-substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, l 0
indem man beispielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formy1-ierungsmittel einwirken lässt. Dies kann z.B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagentien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoameisensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide
von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie
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Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid, sowie ferner auch die Halogenide von anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methansulfοchlorid.
Die Formylierung kann, wenn das Pormylierungsmittel im Ueberschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen empfiehlt es -sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.
Der erhaltene durch die Reste Rn-R1- substituierte Benz-
1 D
aldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d.h. in einem Temperaturbereich von etwa 0-300O in Gegenwart von Alkali z.B. in Gegenwart γόη verdünnter wässriger Natronlauge zu dem durch die Reste R-I-Rc substituierten Phenyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion z.B. mit einer Grignardreaktion durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest -Rn-Rc substituierte Phenyl-3-methyl-^-hydroxy-penta-^-en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Aethylencarbinol kann anschliessend unter Allylumlagerung durch Behandeln mit einem Triarylphosphin, insbesondere mit Triphenylphosphin in Gegenwart einer Mineralsäure,z.B. in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs wie Chlor- oder Bromwasserstoff oder in Gegenwart von Schwefelsäure in einem Lösungsmittel z.B. in Benzol in das gewünschte Phosphoniumsalz der Formel Hb, in der m = 1 ist,
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übergeführt werden. Das tertiäre Aethylencarbinol kann des weiteren nach erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel Hk, in der m = 1 ist,mit einem' Trialkylphosphit z.B. mit Triäthylphosphit in das entsprechende Phosphonat der Formel Hd gewandelt werden.
Verbindungen der Formel He, in der m = 0 ist und A eine Sulfongruppe bedeutet, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste R1 -Rr-substituiertes Phenol oder ein entsprechendes Halogenbenzol in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, oder auch in Bisessig löst und bei Raumtemperatur mit einer Sulfinsäure der
0=
Formel jjq_S-E, in der E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende oder Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt, oder mit einem Alkalisalz dieser Sulfinsäure umsetzt. Das SuIfon kann aus dem Reaktionsgemisch z.B. in der Weise isoliert werden, dass man die Reaktionslösung durch Zugabe einer wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung neutral stellt und das SuIfon mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. mit Essigsäureäthylester oder Aether extrahiert.
Verbindungen der Formel Hf, in der m = 1 ist und A eine Sulfongruppe bedeutet, sind in analoger Weise durch Umsetzen eines durch die Reste R,-R,--substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol.oder eines Halogenide dieses Alkohols mit der vorstehend beschriebenen Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure erhältlich.
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Verbindungen der allgemeinen Formel Hg, in der m = 0 ist und A die Oxogruppe bedeutet-, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste R-j-R^-substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise ausgehend von dem durch die Reste R1-Rp.-substituierten Benzol unmittelbar den durch die Reste R1-R1--substituierten Benzaldehyd.
Verbindungen der allgemeinen Formel Hh, in der m = 1 ist und A die Oxogruppe bedeutet, lassen sich z.B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Hb näher beschriebene, durch die Reste R-.-Rj.-substituierte, Phenyl-but-3-en-2-on nach Wittig mit Aethoxycarbonyl-methylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste R^-R^-substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aether oder in Tetrahydrofuran zu dem durch die Reste Rn -R,--
1 P
substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z.B. mit Mangandioxyd in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch R,-R,--substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel Hh oxydiert.
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Auch die Verbindungen der Formel III sind zum Teil neu:
Verbindungen der Formel III, in der n= 0 ist und B eine Triarylphosphoniumgruppe [lila] oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe [HIc] bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 3-Halogenmethylcrotonsäure oder einen verätherten 3-Halogenmethylcrotyl-alkohol mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Verbindungen der Formel III, in der η = 1 ist und B eine Triarylphosphoniumgruppe [HIb] oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe [IH(| bedeutet, lassen sich z.B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel HIh, in der η = 1 ist, mit Hilfe eines Metallhydrids z.B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol z.B. in Aethanol oder Isopropanol zur Hydroxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphoroxychiorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-lcarbonsäure, ein Halogenid der Formel IHk, in der η = 1 ist, oder ein Derivat dieser Säure mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, vornehmlich mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Diäthylphosphit zu dem gewünschten Phosphoniumsalz der Formel IHb oder zu dem Phosphonat der Formel HId umgesetzt werden.
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Verbindungen der Formel IIIe,in der η = 0 ist und B eine Sulfongruppe bedeutet, lassen sich z.B. in der Weise darstellen, dass man 4-Hydroxy-3-methyl-but-2-en-l-al oder das Acetat oder Bromid dieses Alkohols in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Isopropanol oder n-Butanol, wie vorstehend beschrieben mit der oben definierten Sulfinsäure oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Säure umsetzt.
Verbindungen der Formel IUf, in der η = 1 1st und B eine Sulfongruppe bedeutet, lassen sich in analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen von beispielsweise 6-Hydroxy-3,5-dimethyl-hexa-2,4-dien-l-säure oder dem Acetat oder Bromid dieses Alkohols mit der oben definierten Sulfinsäure herstellen.
Verbindungen der Formel IHg, in der η = 0 ist und B die Oxogruppe bedeutet, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z.B. durch Einwirkung von Bleitetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene GIyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem zwischen 60 und 1100C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten ^-Fozwl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel IHh , in der η = 1 ist und B die Oxogruppe bedeutet, lassen sich z.B. in der Weise herstellen, dass man auf 4,4-Bimethoxy-j5-methyl-but-l-en-j5-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -200C, in Gegenwart eines, tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en, ein Halogenid der Formel IHk, in der η = 1 ist, mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer
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gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-crotonsäure oder mit einem gegebenenfalls veresterten oder verätherten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel IHb verknüpft.
Gemäss der .Erfindung werden:
Phosphoniumsalze der Formel Ilä oder Hb mit Aldehyden der Formel IHh oder IHg
oder ·
- Phosphoniumsalze der Formel IHa oder IHb mit Aldehyden der Formel Hh oder Hg
oder
- Phosphorane der Formel Hc oder Hd mit Aldehyden der Formel HIh oder IHg
oder
- Phosphorane der Formel HIc oder HId mit Aldehyden der Formel Hh oder Hg
oder
Sulfone der Formel He oder Hf
mit Halogeniden der Formel IHk oder Uli
oder
Sulfone . der Formel IHe oder IHf mit Halogeniden der Formel Hk oder Hi
umgesetzt.
Nach der von Wittig angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie Natriummethylat, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkylsubstituierten Alkylenoxyds, insbesondere in Gegenwart von Aethylezioxyd oder 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder auch, in Dimethylformamid, in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden
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Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Nach der von Homer angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholate in einem Alkanol, z.B. mit Hilfe von Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Nach der von Julia angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe eines Kondensationsmittels, zweckmässig in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels miteinander verknüpft. Als Lösungsmittel geeignet sind z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid, sowie ferner Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder tert. Butanol. Von den als Kondensationsmittel in Frage kommenden vornehmlich starken Basen können beispielsweise genannt werden: Alkali- und Erdalkali-carbonate, insbesondere Natriumcarbonat; Alkalimetallhydroxyde wie Kaliumoder Natriumhydroxyd; Alkali- und Erdalkalialkoholate wie Natriummethylat und insbesondere Kalium-tert. Butylät; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid; Alky!magnesiumhalogenide wie Methylmagnesiumbromid; sowie ferner auch Alkalimetallamide wie Natriumamid. Die Verknüpfung wird vorzugsweise bei niederen Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes, z.B. in einem zwischen -50° und -800C liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d.h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphoniumsalz, Phosphonat oder SuIfon zu isolieren miteinander zu verknüpfen.
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Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester, mit Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich "bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer
Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden
Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion
gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der
Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird, und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol wenn Diisobuty!aluminiumhydrid oder bis-[Methoxyäthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid eingesetzt werden.
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxy äthan, Dimethylformamid, oder auch in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol in einem zwischen 0 und der Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich, mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Aethyljodid, verethert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Ein Alkoholester kann in an sich bekannter
Weise, z.B. wie vorstehend bei der Verseifung der Garbonsäureester beschrieben, verseift werden.
Ein Alkohol der Formel I oder ein Ester dieses Alkohols kann in an sich bekannter Weise zu der entsprechenden Säure der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird vorteilhaft mit Silber(I)oxyd und Alkali in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
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Ein Amin der Formel I bildet mit anorganischen oder organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserst off säure, Salze mit Mineralsäuren, z.B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z.B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure.
Eine Carbonsäure üer Formel I bildet mit
Basaa, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze.
Die Verbindungen der Formel I. können als cis/trans Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er- ■ wünschtenfalls in die eis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel I stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar." Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von präpalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
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Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten.Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL50] der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure[A] und des 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl )-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureäthylesters[B] z.B. liegt - wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxizität nach 20 Tagen ersichtlich bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in RUböl bei 700 bzw. 1000 mg/kg.
Akute Toxizität DI/in msAg DIiRn 111SAs DLon mgAg Substanz A χυ " °u yu
nach 1 Tag >4000 >4000 >4000
nach 10 Tagen 580 700 890
nach 20 Tagen 580 700 890
Akute Toxizität
Substanz B		 DL10 mg/kg DL50 mg/kg DL90 mg/kg
nach 1 Tag >4000 >4000 >4000
nach 10 Tagen I400 1900 2600
nach 20 Tagen 710 1000 I4OO
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit üimethylbenzanthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation
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von Substanz A- bei 5° mgAg/Woche um 38% von bubstanz A. _ ηΛΛ mg/kg/Woche uc "^
von Substanz E- bei 25 mg/kg/Woche um 45% von ouDST/cinz jd. , . „ / / /-^
b 0 // 6
bei 50 mg/kg/Woche um 63% ab.
Die Verbindungen der Formel I können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 10 mg bis ca. 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersübstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich
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ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungs mittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahr .msprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cr^aen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und d^. /erwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösoigen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Prapar-^c- können dadurch hergestellt werden, dass man dj*> Verfahrensprodukte als wirksamen BestandtP'-i niunttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca 0,01 bis ca 0,3#ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,l$ige, Lösungen sowie ca 0,05 bis ca 5$ige, vorzugsweise ca 0,1 bis ca 2,0$ige, Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, H-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt SBin.
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Beispiel 1
228 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methylpenta-2,4-dien-l-triphenylphosphon±uinbromid werden unter Stickstoffbegasung in 910 ml Dimethylformamid eingetragen und unter Kühlen bei 5-1O0C innerhalb 20 Minuten mit 17,5 g einer Suspension von Natriumhydrid (ca. 50$ig) in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 1O0C gerührt, danach bei 5-8 C tropfenweise mit 61,8 g 3-£Ormylcrotonsäurebutylester versetzt, 2 Stunden auf 65°C erhitzt, anschliessend in 8 1 Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von 300 g ITatriumchlorid erschöpfend mit insgesamt 18 1 Hexan extrahiert. Der Extrakt wird 5 mal mit je 1 1 Methanol/Wasser (6:4) und 2 mal'mit je 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimetnyl-phenyl)-5 > 7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester, Pp. 80-810O, ksnn wie folgt in die freie Säure übergeführt werden:
125,8 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dim8thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-butylester werden in 2000 ml abs. Äethanol eingetragen und mit einer Lösung von 125,8 g Kaliumhydroxyd in 195 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff begasung 30 Minuten zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, in 10 1 Siswasser eingetragen und nach Zugabe von ca. 240 ml konz. Salzsäure [pH 2-4] erschöpfend mit insgesamt 9 1 Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit etwa 6 1 Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Hexan aufgenommen.Die ausfallende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt bei 228-230 C.
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Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(4-Methoxy-• 2,5,6-trimethyl-phenyl) ^-methyl-pentad, 4 -dien-1-triphenylphosphoniumbromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
500 g 2,3,5-Trimethylphenol werden in 1840 ml Aethanol und 184 ml Wasser eingetragen und unter leichtem Rühren mit 240 g Kaliumhydroxyd versetzt. In die entstehende klare Lösung werden bei 0-5°C innerhalb 30-45 Minuten 626 g Methyljodid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur, anschliessend unter Rücklaufbedingungen 12 Stunden bei 600C gerührt, danach mit 5 1 Wasser versetzt und erschöpfend mit insgesamt 6 1 Aether extrahiert. Der Extrakt wird zunächst mit 3 1 3 η Natronlauge, danach 2 mal mit je 11 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2,3,5-Trimethylanisol siedet nach der Rektifikation bei 88-90°0/l0 Torr.
In 87,1 g Dimethylformamid werden unter Rühren bei 10-200C innerhalb 20-30 Minuten 184 g PhosphoroxyChlorid eingetropft. Die Temperatur soll gegen Ende der Zugabe bis auf 25°C ansteigen. In das erhaltene Gemisch werden unter Kühlen innerhalb 20 Minuten bei 10-200C 150 g 2,3,5-Trimethylanisol eingetragen. Das Reaktipnsgemisch wird langsam bis auf max. 115°C aufgeheizt, zur Vervollständigung der Reaktion 6 Stunden bei 10O0C gerührt, nach Abkühlen in 2 kg Eis/Wasser 1:1 eingegossen und nach Zugabe von 1500 ml Benzol mit 500 g Natriumacetat versetzt. Die sich bildende Wasserphase wird nach 1-stündigem Rühren abgetrennt und erneut mit 1000 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden nacheinander mit 480 ml 1,5 η Salzsäure und 500 ml Wasser- gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über 20 g Entfärbungskohle filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 2,3,6-Trimethyl-p-anisaldehyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 65-66 C.
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260 g 2,3,6-Trimethyl-p-anisaldehyd werden in ein Gemisch von 3500 ml Aceton und 1400 ml Wasser eingetragen und bei 0-50C im Verlauf von ca. 30 Minuten unter Rühren mit 730 ml 10Gew.?S-iger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend,nach Senken des pH-Wertes durch Zugabe von Essigsäure bis auf 4-5» unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wird mit insgesamt 3000 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird zunächst mit 700 ml" einer wässerigen 5%-igen Natriumhydrocarbonatlösung, danach mit 700 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende ölige 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-but-3-en-2-on siedet nach der Rektifikation bei 120-127°C/0,05 Torr.
36,45 g Magnesium werden mit wenig Jod angeätzt, in 1000 ml Tetrahydrofuran eingetragen und unter Stickstoff innerhalb 45Minuten tropfenweise mit 162,5 g Aethylbromid versetzt. Die Temperatur soll dabei anfangs 8-10 C betragen. Sie kann gegen Ende der Eintragung bis auf 25°C ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird, gegebenenfalls unter erneuter Zugabe von weiteren 5-10 ml Alkylbromid,solange gerührt bis das Magnesium vollständig in Lösung gegangen ist. Die erhaltene Grignard-Lösung wird anschliessend bei 00C in eine aus 650 ml Tetrahydrofuran durch 3-stündiges Begasen mit Acetylen bei -10 bis -5°C hergestellte gesättigte Acetylen-Tetrahydrofuran-Lösung eingetropft. Das Reagenz wird 1 Stunde bei 0 C gerührt, danach innerhalb 30-45 Minuten unter Acetylenbegasung bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 218 g 4-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-but-3-en-2-on in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24/bei 0 C und anschliessend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in 4,5 kg Eis/Wasser 3»5*1 eingetragen, durch Zugabe von 700 ml 3 η Salzsäure auf ein pH von ca. 4 eingestellt und erschöpfend mit insgesamt 3 1 Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit insgesamt 2 1 Wasser neutral
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gewaschen/ über Natriumsulfat getrocknet und über 20 g Entfärbungskohle filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, das zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trime thyl-Phenyl)-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in schmilzt nach der Rektifikation bei 125-135°C/0,04 Torr bei 58-600C.
2 44 g 5-(4-Me thoxy-2,3,6-trime thyl-phenyl)-3-me thyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in werden in 400 ml Hexan gelöst und nach Zugabe von 45 g eines partiell vergifteten Palladiumkatalysators bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die Hydrierung wird nach etwa 40-60 Minuten nach Aufnahme der für die Absättigung der Acetylen-Aethylen-bindung erforderlichen Wasserstoffmenge [25 l] abgebrochen. Die Hydrierlösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit 300 ml Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-3-hydroxy-pent-l,4-dien schmilzt bei 46-470C.
246 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-3-hydroxy-penta-l,4-dien werden in 2400 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 343 g Triphenylphosphin-hydrobromid versetzt, 24 Stunden bei 600C gerührt, danach gekühlt und vom Benzol getrennt. Der Bodensatz wird 4 mal mit je 500 ml Benzol digeriert und nach Abtrennen des Waschbenzols in 700 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 5-(-4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid wird vor der Weiterverarbeitung im Vakuum getrocknet.
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Der als Kondensationskomponente eingesetzte 2-Formylcrotonsäurebutylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
1775 g Bleitetraacetat (90%) werden nach und nach innerhalb 50 Minuten bei 25-3O0C in eine Lösung von 1000 g L(+)Weinsäuredibutylester in 3850 ml Benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Bodensatz wird abfiltriert und mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende Glyoxalsäurebutylester siedet nach der Rektifikation bei 5O-65°C/12 Torr.
836 g des erhaltenen Glyoxalsäurebutylester werden in 376 g Propionaldehyd eingetragen. Das Gemisch wird bei 60 C tropfenweise mit 40,8 g Di-n-butylamin versetzt. Die Reaktionstemperatur soll dabei nicht höher als 106 C1 steigen. Das Reaktionsgemisch wird danach 2 Stunden bei 106-111 C gerührt, abgekühlt und in Aether aufgenommen. Der Aetierextrakt wird nacheinander mit 500 ml 1 η Schwefelsäure, 700 ml Wasser, 1000 ml einer 5ji_igen wässerigen Natriumhydrocarbonaitlösung und abschliessend mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 3-Formyl-crotonsäurebutylester siedet nach der Rektifikation bei 93-105°C/l4 Torr;
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Beispiel 2
In Analogie zu der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 5-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methy1-penta-
2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid durch Kondensation mit 3-Formyl-crotonsäureäthylester
- der 9-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester und aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, Pp.: 198-20O0C
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid kann, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Alkylieren von 1,3,5-Trimethylphenol mit Allylbromid zum 1,3,5-Trimethyl-phenylallyläther [Kp. 76-8O°C/O,O5 Torr], durch Formylieren des erhaltenen Aethers zum 4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-benzaldehyd [Kp. 9O-1O2°C/O,15 Torr], durch Kondensieren· des erhaltenen Aldehyds mit Aceton zum 4-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-but-3-en-l-al [Kp. 135-138°C/O,O5 Torr], durch Umsetzen des erhaltenen Ketone mit Acetylen zum 5-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in, durch Partialhydrieren des erhaltenen tertiären Acetylencarbinols zum 5-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-3-hydroxy-pent-l,4-dien und durch Umsetzen des erhaltenen tertiären Aethylencarbinols mit Triphenylphospinhydrobromid hergestellt werden. Das erhaltene 5-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-triphenylphosphoniumbromid schmilzt bei 114-1160C.
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Beispiel 3
28,5 g 5-(4-Methoxy-2,3,6-trime thy 1-phenyl) ^-methylpentad, 4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid werden unter Stickstoffbegasung in 240 ml- Isopropylalkohol eingetragen. Das Gemisch wird nach Zugabe von 0,12 g BHT auf -550G gekühlt und bei dieser Temperatur unter starkem Rühren innerhalb 5 Minuten mit 7,50 g 3-Formylcrotylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit 1,2 g einer 50 Gew.^igen Kalilauge vermengt - die Temperatur soll dabei nicht über -250C steigen - und nach 1-stündigem Rühren bei -300C in ein Gemisch von 110 g V/asser, 90 g Ms und 90 ml Hexan eingetragen. Die Hexanschicht wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird 5 mal mit je 90 ml Hexan ausgeschüttelt. Die vereinigten Hexanextrakte werden 5 mal mit je 180 ml Methanol/Wasser 80:20 ausgeschüttelt. Die Hexanphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende l-Acetoxy-9-(4-methoxy-2,3» 6-trimethyl-pheny1)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen, ein OeI, kann durch Adsorption an Kieselgel [Elutionsmittel: Hexan/Aether 80:2θ] gereinigt werden.
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is
59 g 2,3,6-Trimethyl-benzyl- criphenylphosphoniumbromid und 28 g 7-iOrmyl-5-methyl-octa-2,4,6-trien-l-süure-butylester werden in 280 ml abs. Aethanol eingetragen. Das Gemisch wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 C tropfenweise mit einer Lösung von 2,72 g Natrium in 160 ml abs. Aethanol versetzt, anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, danach in 800 ml Wasser eingetragen und erschöpfend mit insgesamt 3000 ml Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 3 mal mit je 1000 ml Methanol/Wasser 60:40 ausgeschüttelt, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9- (2,3,6-Trimethyl-phenyl)-3,7-ciimetiiyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester ist ein OeI. Der Ester kann wie feilet in die freie Säure übergeführt werden:
10 g 9-(2,3,6-Trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester werden in 100 ml abs. Aethanol eingetragen und nach Zugabe einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 20 ml Wasser unter Stickstoffbegasung zum Sieden' erhitzt. Die anfangs trübe, in der Siedehitze klar werdende Lösung wird nach 30 Minuten abgekühlt und in Biswasser eingetragen. Die Reaktionslösung wird nach Ansäuern mit konz. Salzsäure erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende 9-(2,3,6-Trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 191-1920C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,3,6-Trimethyl- ' benzyl-triphenylphosphoniumbromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden?
300 g -Pseudocumol werden tropfenweise mit 700 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Die Temperatur kann dabei bis auf 4O0C
steigen. Das Gemisch wird anschliessend auf 20 C gekühlt und
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nach Zugabe von 450 g Brom 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach, werden 700 ml Wasser zugetropft. Die Temperatur steigt dabei bis auf 5O0C. Das ausfallende Peststoffgemisch wird abfiltriert und in 3000 ml heissem Wasser gelöst. Das unlösliche 3,5»6-Tribrom-l,2,4--trimethylbenzol wird abgetrennt und verworfen. Die wässerige lösung wird langsam in 1000 ml einer auf 1800C erhitzten und mit Wasserdampf durchblasenen 80Gew.$-igen Schwefelsäure eingetragen. Das mit dem Wasserdampf übergehende 1-Brom-2,3,6-trimethyl-benzol siedet bei 86°C/6 Torr.
250 g l-Brom-2,3,6-trimethyl-benzol werden in 400 ml Aether gelöst. Die Lösung wird bei 20-300C unter leichtem Kühlen in eine Suspension von 66,5 g mit Jod aktiviertem Magnesium und 200 ml Aether eingetropft. Das Gemisch, wird bei 20-30°C tropfenweise mit einer Lösung von 135 g Aethylbromid in 250 ml Aether versetzt und anschliessend 3-4 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Sobald das Magnesium in Lösung gegangen ist, werden 385 g Orthoameisensäureäthylester, gelöst in 250 ml abs. Aether, eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt, nach Abdampfen des Aethers auf Eis gegossen, mit 1000 ml 5 η Salzsäure versetzt und 30 Minuten unter Kohlendioxydbegasung zum Sieden erhitzt. Das danach durch Wasserdestillation erhältliche Destillat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 2,3,6-Trimethyl-benzaldehyd siedet bei 70-72°C/l,2 Torr.
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129,6 g 2,3,6-Trimethylbenzaldehyd werden in 300 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 70 ml Wasser auf 0° gekühlt. Das Gemisch wird portionenweise mit 18,25 g Natriumborhydrid versetzt, 1 Stunde gerührt, anschliessend auf Eis gegossen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 2,3,6-Trimethyl-benzylalkohol wird wie folgt weiterverarbeitet:
75 g 2,3,6-Trimethyl-benzylalkohol werden in 175 ml tiefsiedendem Petroläther gelöst. Die Lösung wird innerhalb 2 Stunden bei -10 C tropfenweise mit einer Lösung von 51 g Phosphortribromid in 60 ml tiefsiedenem Petroläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Bis gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird zunächst mit einer eiskalten gesättigten wässerigen Natriumhydrocarbonat-Lösung, dann mit einer gesättigten Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2,3,6-Trimethylbenzyl-bromid siedet nach der Rektifikation bei 75-80°C/ 0,05 Torr.
73,3 g 2,3,6-Trimethyl-benzylbromid werden in 170 ml Benzol gelöst. Me Lösung wird mit 90,0 g Triphenylphosphin versetzt. Die Temperatur steigt dabei bis auf 40 C. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausfallende 2,3,6-Trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumbromid schmilzt nach dem Waschen mit tiefsiedendem Petroläther und Trocknen bei 240-2420C.
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Der als Kondensationskomponente eingesetzte 7-Formyl-
'i-raeth.yl-oota-2,4,6-trien-l-s;iure-butyleGter kann ?,.B. wie folgt hergestellt werden:
2700 ml flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer geringen Menge Eisen (I II )ni trat unter Rühren und Kühlen portionenweise mit 169,5 g Kalium versetzt. Sobald die anfänglich •blaue Farbe verschwunden ist, d.h. nach etwa 30-45 Minuten, wird Acetylengas in einem Strom von 3 l/min, solange eingeleitet bis die dunkle Farbe des Reaktionsgemisches sich aufhellt. Danach wird der Gasstrom auf 2 l/min, gedrosselt und das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 500 g Methylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml abs. Aether versetzt. Das Begasen mit Acetylen wird unter Rühren noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend portionenweise mit 425 g Ammoniumchlorid versetzt, unter Abdampfen des Ammoniaks innerhalb 12 Stunden allmählich auf 3O0C erwärmt und mit 1600 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol siedet nach der Rektifikation bei 330C/ 0,03 iorrj rip5 = 1,4480.
198 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol werden in 960 ml hochsiedendem Petroläther gelöst und nach Zugabe von 19,3 5#-igem Palladiumkatalysator und 19,3 g Chinolin unter Normalbedingungen hydriert» Nach Aufnahme von 33,5 1 Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert, Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl~but-l-en-3-ol siedet nach der Rektifikation bei 70-72°C/l8 Torr.
U, 0 9 8 4 ?. / 11 4 ö
195 ml Phosgen werden bei -10°C in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff eingeleitet. Die lösung wird nach Zugabe von 213 g Pyridin bei einer Temperatur von -10 bis -2O0C tropfenweise mit 527 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter-Rühren langsam bis auf 25°C erwärmt, 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, auf 15°C gekühlt und mit 895 ml Wasser versetzt. Die Wasserphase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12-stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5$-iger Schwefelsäure versetzt, 5 Stunden gerührt, danach mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2-Formyl-4-chlor-but-2-en siedet nach der Rektifikation bei 37-40°C/l,8 Torr; n^5= 1,4895-
,165,7 g 2-iOrmyl-4-Chlor-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit' 367 g Triphenylphosphin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffbegasung 12 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, danach auf 200C abgekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but-2-en-4-triphenylphoaphoniumchlorid schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250-2520C.
212,6 g 2-Foi^l-but-2-en-4-triphenylphosphoniumchlorid und 95 g 3-Formylcrotonsäurebutylester werden in 1100 ml Butanol eingetragen und bei 5°C mit einer Lösung von 57 g Triäthylamin in 60 ml Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 6 Stunden bei 25°C gerührt, danach gekühlt und in Wasser eingetragen und erschöpfend mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit Methanol/Wasser (6:4)» dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 Stunden durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Natriumthiosulfat
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entfernt. Das Filtrat wird erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet iind unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-butylester siedet nach der Rektifikation bei 102-105°C/0,09 Torr.
Beispiel 5
In Analogie zu der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 2,4,6-Triisopropyl-benzyl-triphenylphosphonium-
bromid durch Kondensation
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester .
der 9-(2,4,6-Triisopropyl-piienyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4>6,8-tetraen-l-säure-butylester [OeI]; und ' -
aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(2,4,6-Triisopropyl-phenyl)-3,7-
dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
Pp.: 221°C - -
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,4,6-Triisopropylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
136 g 1,3,5-Triisopropyl-benzol, 228 ml Essigsäure, 420 ml konz. Salzsäure und 55 g Formaldehyd (35$) werden auf 600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur zunächst 3 Stunden, dann nach erneuter Zugabe von 21 g Form aLdehyd{35^) weitere 12 Stunden gerührt, danach auf Raumtempera-
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inn; gekühlt und erschöpfend mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässerigen Hatriumhydrocarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 2,4,6-Triisopropyl-benzylchlorid siedet nach der Rektifikation bei 70°C/0,05 Torr.
69,6 g 2,4,6-Triisopropyl-benzylchlorid werden in 1000 ml Xylol gelöst. Die Lösung wird mit 79,5 g Triphenylphosphin versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 125°C gerührt, danach gekühlt. Das bei 80°C bereits ausfallende 2,4,6-Triisopropylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt nach Aufschlämmen und Waschen mit Benzol bei 237-2380C.
Der im Beispiel 5 als Kondensationskomponente eingesetzte 7-Formyl- 3-methyl-octa-2,4 > 6-trien-l-säure-butylester kannj wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt werden.
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Beispiel 6
In Analogie zu der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus Pentamethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid
durch. Kondensation
mit 7-Formyl~3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-
buty!ester
der 9-(Pentamethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester [OeI]; und
aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(Pentamethyl-phenyl)-3,7-dimethy 1-iiona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure Pp: 228-2290C hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Pentamethylbensyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
184.5 g Pentamethy!benzol, 193 ml Eisessig, 355 ml konz. Salzsäure und 44 g Formaldehyd (35$) werden auf 650C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur zunächst 3 Stunden, dann nach erneuter Zugabe von 18,1 g Formaldehyd (35%) weitere 3 Stunden gerührt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und noch 12 Stunden erschöpfend mit Benaol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das .zurückbleibende Pentamethyl-benzylchlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 80-810C.
101.6 g Pentamethyl-benzylchlorid, 149 g Tripheny1-phosphin und 250 ml Toluol werden 5 Stunden bei 1000C gerührt. Das beim Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Pentamethyl-
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benzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt nach Aufschlämmen und Waschen mit tiefsiedendem Petrolather bei 258-2590C.
Beispiel 7
16 g 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid und 10 g 7-IOrmyl-3-methyl-octa-2,4 >6-trien-l-säure-butylester werden nach Zugabe von 40 g 1,2-Butylenoxyd unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das 1*2-Butylenoxyd wird langsam abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 80-820C gerührt, danach gekühlt und erschöpfend mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird 5 mal mit je 50 ml Methanol/Wasser 70:30 ausgeschüttelt, danach über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl),3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-butylester kann wie folgt in die freie Säure übergeführt werden:
5 g 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-noha-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester werden in 50 ml einer 5$igen äthanolischen Kaliumhydroxydlösung unter Stickstoffbegasung zum Sieden erhitzt. Die in der Siedehitze klar werdende Lösung wird nach 30 Minuten abgekühlt, in Wasser eingetragen und durch Zugabe von Essigsäure sauer gestellt. Die ausfallende 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 208-2090C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Chlor-2,4,6-triraethy1-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
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119 g Chlormesitylen, 11,9 g Paraformaldehyd und 5f95 g Zinkchlorid (wasserfrei) werden auf 600C erhitzt und unter Rühren zunächst 8 Stunden und nach Zugabe von weiteren 11,9 g Paraformaldehyd weitere 8 Stunden mit Chlorwasserstoff begast. Das Reaktionsgemisch wird danach auf Eis gegossen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrocarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 3-Chlor-2-,4,6-trimethylbenzylchlorid siedet nach der Rektifikation bei 138°C/17 Torr.
71,25 g 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid, 92 g Triphenylphosphin und 375 ml abs. Toluol werden 12 Stunden auf 1000C erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 3-Chlor-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 233-2350G.
Beispiel 8
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 3,6-Dimethoxy-2,4,5-trimethyl-benzyl-triphenyl-
phosphoniumchlorid
durch Kondensation
mit 7-iOrmyl-3-niethyl-octa-2,4,6-trien-l-säur-e-
butylester
der 9-(3,6-Dimethoxy-2,4,5-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-buty!ester
[OeI]; und
aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(3,6-Dimethoxy-2,4,4-trimethyl-phenyl)-
3,7-dimethyl-2,4,6,8-tetraen-l-säure Fp: 189-1900C hergestellt werden.
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33 24H619
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,6-Dimethoxy-2,4,5-trimethy1-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
152 g Trimethy1-1,4-benzohydrochinon werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 120 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser bei 20-300C tropfenweise mit 3OO g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt, dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende Trimethy1-1,4-benzohydrochinon-dimethyläther siedet nach der Rektifikation bei 115-120°C/12 Torr.
70 g Trimethyl-l,4-benzohydrochinon-dimethyläther werden in 200 ml konz. Salzsäure eingetragen und tropfenweise mit 14 g Faraformaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1' Stunde bei 40° gerührt, danach mit Wasser verdünnt und mit .Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 3,6-Dimethoxy-2,4f5-trimethy 1-benzylchlorid, ein OeI n^ = 1,5360, wird wie folgt weiter verarbeitet:
85 g 3,6-Dimethyl-2,4,5-trimethyl-benzylchlorid, 102 g Triphenylphosphin und 400 ml Benzol werden 10 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 3,6-Dimethoxy-2,4,5-trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 212-214°C.
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Beispiel 9
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 3-Nltro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triph.enylphos-
phoniumehlorid
durch. Kondensation
mit 7-Formyl-3-nieth.yl-hepta-2,4,6-trien-l-säurebutylester
- der 9-(3-Iiitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-cli-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester [Oel]; und daraus
- die 9-(3-Nitro-2,4,6-trimethyl-pheny1)-3,7-
dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure,Fp. 205-2060C hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Nitro-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden.
10 g N"itromesitylen,2 gp-Formaldehyd und 1 g Zinkchlorid (wasserfrei) werden auf 600C erhitzt und unter Rühren 16 Stunden mit Chlorwasserstoff begast. Das Reak-tionsgemisch wird danach auf Eis gegossen und erschöpfend mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrocarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 3~Nitro-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid, ein OeI
22
rij. - 1,5373» wird wie folgt weiterverarbeitet»
11,6 g 3-Nitro-2,4,6-triphenyl-benzylchlorid, 14 g Triphenylphosphin und 100 ml abs. Benzol werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Das beim
409847/1148
24U619
Abkühlen ausfallende 3-Nitro-2,4,6-trimethyl-benzyltriphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 252-2530C
Beispiel IQ -
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 4-Methoxy-2,3»5»6-tetramethyl-benzyl-
triphenylpho sphoniumchlorid
durch Kondensation
mit 7-iOrmyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säurebutylester
- der 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester [OeI]; und daraus
- die 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Pp. 230-2330C hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-Methoxy-2,3,5» ö-tetramethyl-benzyl-triphenyl-phosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
15 g 2,3,5,6-Tetramethylphenol werden in 55,3 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 7,25 g Kaliumhydroxyd in 5,5 ml Wasser bei 0-50C tropfenweise mit 18,8 g Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 12 Stunden bei 600C gerührt, ' dann gekühlt„ mit 150 ml Wasser verdünnt und mit 100 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird nacheinander mit 3 η Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.-Das zurückbleibende 2,3,5,6-Tetramethylanisol schmilzt nach dem Heinigen durch Adsorption an KLeselgel [Blutionsmittel: Methylenchlorid] bei 53-550C
4.09842/1U8
43 g 2,3,5,6-Tetramethylanisol in 110 ml Essigsäure [wasserfrei] werden in 203 ml 37$ige Salzsäure eingetragen und tropfenweise mit 21,6 g 37$>igem Formaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 700C erhitzt und nach erneuter Zugabe von 8,3 g 37?&igem Formaldehyd weitere 3 Stunden bei 700C gerührt. Das Gemisch wird anschliessend auf Raumtemperatur gekühlt und mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolauszüge werden nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten, wässrigen Eatriumcarbonatlösung und wiederum-mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das- zurückbleibende-·4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-benzylchlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Hexan bei 1:3 bei 104-1050C.
28 g 4-Methoxy-2,3*5,6-tetramethyl-benzylchlorid, 34,7 g Triphenylphosphin und 153 ml Toluol werden 12 Stunden auf 10O0C erhitzt. Das beim Abkühlen ausfallende 4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 251-2520C. ·
Beispiel 11
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 2,4,ö-Trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid durch
Kondensation
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester der 9-(2,4,6-Trime thy1-phenyl)-3,7-dimetfoyl-nona-2 9 4,β,8-
tetraen-1-säurebutylester und
aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(2f4t6-Trimethyl-phenyl)-3,7-climethyl-noija-2f4t6s8-
tetraen-1-säure Pp.: 214-2150C
hergestellt werden. 409842/1148
24H619
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,4,6-Trimethylbenzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von Mesitylen zum 2,4,6-Trimethyl-benzylchlorid [Kp.: 112°C/12 Torr] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
Beispiel 12
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 2,3,4,6-Tetramethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid
durch Kondensieren
mit "l-FoTtay 1-3-me thy 1-oc ta-2,4 > 6-t rien-1-säurebutylester der 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säurebutylester und
aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säure, Pp.: 201-2020C
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2,3,4,6-Tetramethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von 1,2,3,5-Tetramethyl-benzol zum 2,3,4,6-Tetramethyl-benzylchlorid [n^ = 1,5571] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
- 4fr-
Beispiel 15
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid
durch Kondensieren
mit 7-Pormyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester der 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester und aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, Pp.: 207-2080C
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von-3,5-Dimethylanisol zum 4-Methoxy-2,6-dimethyl-benzylchlorid [n^ = 1,5475] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
Beispiel 14
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphonium-
chlorid durch Kondensieren
mit 7-Pormyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester der 9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-
2,4,6,8-tetraen-l~säurebutylester und aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, Pp.: 196-1980C
hergestellt werden. 4Q984?/1 1^8
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Methoxy-2,4,6-trime'thyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorld kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von 2,4,6-Trimethylanisol zum 3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid [n ' = 1,5415] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
Das 3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 308-31O0C.
Beispiel 15
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 4-Methoxy-3-allyl-2,.6-dimethyl-benzyl-triphenylphos-
phoniumchlorid durch Kondensieren
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester der 9-(4-Methoxy-3-allyl-2,6-dimethyl-phenyl)-3 1 7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-1-säurebutylester und aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(4-Methoxy-3-ally1-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Pp.: 16O-161°C
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-Methoxy-3-allyl-2,6-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von 3,5-Dimethyl-2-allyl-anisol zum 4-Methoxy-3-allyl-2,6-dimethyl-benzylchlorid [nD = 1,5690] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
409842/1148
Beispiel 16
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-benzyl-triphenylphos-
phoniumchlorid durch Kondensieren
mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester der 9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester und aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Fp.: 109-1100C
erhalten werden*
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-Methoxy-3-nitro-2,o-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von 2-Nitro-3,5-dimethyl-anisol zum 4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-benzylchlorid [Pp.: 109-1100C] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
Das 4-Methoxy-3-nitro-2,ö-dimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid schmilzt bei 230-2320C.
Beispiel 17
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 4-Aethoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphonium-
chlorid durch Kondensieren
mit 7-Pormyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthy!ester
- der 9-(4-Aethoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-aimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säureäthyleaterf Fp.: 96-970C
hergestellt werden.
409842Π148
Das als AusgangsverMndung eingesetzte 4-Ae thoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 8 beschrieben, durch Alkylieren von 2,3t5-Trimethylphenol zum 2,3,5-Trimethyl-phenyläthyläther [Pp. 93-950C], durch HaIoformylieren des erhaltenen Aethers zum 4-Aethoxy-2,3,6-trimethylbenzylchlorid [Pp. 63-640C] und durch Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
Beispiel 18
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 4-Isopropoxy-2,3»6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphonium-
chlorid durch Kondensation
mit 7-iOrmyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säurebutylester der 9~(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4» 6,8-tetraen-l-säurebutylester und aus dem erhaltenen Ester
- die 9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, Pp.: 176-1770C
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 4-Isopropoxy-2,3,6-trimethy1-benzyl-triphenylphosphoniumbromid kann, wie in Beispiel 8 beschrieben, durch Alkylieren von 2,3,5-Trimethylphenol zum 2,3,5-Trimethyl-phenylisopropyläther [Kp 115°C/ll Torr] durch Haloformylieren des erhaltenen Aethers zum 4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-benzylchlorid [ηβ = 1,5433] und durch Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
409842/114 Η
2AHB19
Beispiel 19
In Analogie zu der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsweise kann
- aus 3-Dimethylamino-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphos-
phoniumchlorid
mit 7-IOrmyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
- der 9-(3-Dimethylamino-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester [hellgelbes Oel]
hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3-Dimethylamino-2,4,6-trimethyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, durch Haloformylieren von N,N-Dimethylmesidin zum 3-Dimethylamino-2,4,6-trimethyl-benzylchlorid [Kp. 71°C/11 Torr] und Umsetzen des erhaltenen Chlorids mit Triphenylphosphin erhalten werden.
24U619
Beispiel 20
1»7 g S-
trien-1-säureäthylester werden in 8,0 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei 0 C mit 0,27 g Natriumhydrid [50- 60fo] versetzt, 30 Minuten "bei 0 C gerührt und danach tropfenweise innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 0,96g 2,3,6-Trimethyl-p-anisaldehyd in 3 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt bei 104-105 0.
Anstelle des oben eingesetzten Natriumhydrids [0,2 7 g] kann ebenso auch ein Alkalimetallalkoholat, z-.B. Natriumäthylat [0,125 g Natrium/5 ml Aethanol] als Kondensationsmittel verwendet werden.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Diäthoxyphosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
3,03 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester werden zusammen mit 1,66 g Triäthylphosphit langsam auf 125°C erhitzt. Der überschüssige Bromester wird abdestilliert. Der Rückstand wird nach dem Erkalten auf Eis gegossen und, mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser und mit einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-öcta-2,4,6-trien-l-säureäthylester wird unmittelbar, wie vorstehend beßchrieben, mit 2,3,6-Trimethyl-p-anisaldehyd umgesetzt. 409842/1148
Beispiel 21
A) ' 2g l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzol werden in 10"ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf -780C gekühlt und nach Zugabe von 0,.51 g Butyllithium mit einer Lösung von 1,8 g S-Brom^^-dimethyl-octa^^sö-trien-l-.säureäthylester in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -78 C, 2 weitere Stunden bei -4O0C, und anschliessend 16 Stunden bei 0 bis + 5°C gerührt. Das Gemisch wird danach auf Eis gegossen und.nach Zugabe von 2 η Salzsäure mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-9-(phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-nona-2,.4,6-trien-l-säureäthylester (2,8 g) wird in 8 ml abs. Aethanol gelöst. Die Lösung wird bei 0 C in 2 Portionen mit insgesamt 1,2 g Natriumäthylatpulver versetzt. Das Gemisch wird zunächst 30 Minuten bei 0 C, dann 2 Stunden bei 80 C gerührt, danach abgekühlt, auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2 η Salzsäure mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt bei 1O4-1Q5°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
16,8 g 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzylalkohol 17,4 g ITa-SaIz der Benzolsulfinsäure, 2O9O ml Isopropanol v-rA 30,0 ml. • Eisessig werden in einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisöh wird nach dem Erkalten portionenweise mit 200 ml fasser versetzt
409842/1148
24Η6Ί9
.und durch. Zugabe von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit einer 5$-igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 1-(Phenyl-sulfonyl)-methyl-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzol zeigt folgende I-R-Banden: 1592, 1580, 1302, 1149, 1118 cm"1.
1,08 g 4-Metho:^-2,3,6-trimethyl-benzylchlorid, 1,67 g 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthyl- · ester und 10 ml Dimethylformamid werden auf 0 G gekühlt und mit °>374 g festem Natriumäthanolat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2 η Salzsäure mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-8-(phenylsulf onyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6-trien-l-säureäthylester wird, wie unter A) beschrieben, unter Abspaltung von Benzolsulfinsäure und unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in den gewünschten 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester [Fp .104-105°C] umgewandelt.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7~dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
8,5 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester werden in 95 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff in der Kälte mit 0,45 g Natriumsalz der Benzolsulfinsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und mit Aether extrahiert.
Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-(Phenyl-sulfonyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-lsäureäthylester schmilzt bei 114-115 C.
40984 7 / 1 1 4 l<
24H619
Beispiel 22
60 g 9-(4-Methoxy-2,3 f 6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-werden in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 128 g Methyljodid und 128 g Kaliumcarbonat unter Stickstoffbegasung 16 Stunden bei 55-6O0C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Petroläther [Siedepunkt 80-1050C] gelöst. Der bei -200C auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säuremethylester schmilzt bei 98-990C.
In analoger Weise erhält man
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-pheny1)-3,7-
dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Aethyljodid
den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dime thyl**nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester Pp: 104-1050Cj
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-
dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Isopropyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-
dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester [OeI];
- aus 9-(4-Methoxy-2,3»5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure
und Aethyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Pp.-; 1O5-1O6°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure
und Diäthylaminoäthylchlorid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
Λ09842/1148
24H619
2,4,6,8-te t raen-l-säure-2- (diäthylamino) -äthylester [hellgelbes OeI];
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-1-säure
und ß-Picolinchlorid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-1-säure-(3-pyridyl)-methyle ster, Pp.: 113-114 0C
Beispiel 23
20 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 5,5 ml Phosphortrichlorid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf O0C gekühlt, zunächst mit 50 ml Pyridin und danach bei 0-50C tropfenweise mit 50 ml Propargylalkohol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt tind anschliessend mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure und mit einer 2?Sigen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurepro-. pargylester schmilzt nach Adsorption an Aluminiumoxyd [Blutionsmittel: Benzol] bei 94-950C
In analoger Weise erhält man
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trime thy1-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-t et raen-1-säure
und Allylalkohol
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy 1-phenyl)-3s7-<äimethy 1-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säureallylester, Fp. 66-680C.
409842/1U8
Beispiel 24
28,6 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethy1-
phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 300 ml Benzol eingetragen und -unter Stickstoffbegasung mit 12 g Phosphortrichlorid versetzt. Das Benzol wird ansch-liessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,4,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4*6,8-tetraen-l-säurechlorid wird in 1200 ml Aether gelöst. Die Lösung wird bei -330C in 500 ml flüssiges Ammoniak eingetropft und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 500 ml Aether verdünnt und ohne Kühlung 12 Stunden weitergerührt, wobei das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird in 10 1 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2 mal mit 3 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 207-2090C
In analoger Weise erhält man
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona
2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid
und Aethylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona
2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Pp. 179-1800C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona
2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Diäthylamin
- das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona
2,4,6,8-tetraen-l-säurediäthylamid; Pp. 105-1060C;
4 0 9 ß 4 ? / 1 1 4 !<
ςς
2AU619
aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-aäurechlorid und Aethylamin
das 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid, Pp.: 200-2010C; aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-1-säureChlorid
und Morpholin
das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säuremorpholid.
Beispiel 25
15 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester [cis/trans Gemisch 50:50] werden an 1,5 kg Aluminiumoxyd [Aktivitätsstufe I] chromatographiert [Elutionsmittel: Hexan/Aether 80:20]. Der aus dem Vorlauf isolierbare 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-trans,4-cis,-6-trans,8-trans-tetraen-l-säureäthy!ester ist ein hellgelbes OeI.
$> 24H619
ο,ι S
51,4 g
103,0 g
0,5 g
150 mg
10 mg
Beispiel 26
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung:
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-
pheny1)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-t e-
traen-1-säureäthylester Wa chsmi schung
Pflanzenöl
Trinatriumsalz der !ethylendiamintetraessigsäure
Einzelgewicht einer Kapsel Wirkstoffgehalt einer Kapsel
Beispiel 27
Herstellung einer 2,0# Wirkstoff enthaltenden Salbe folgender Zusammensetzung:
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-
phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-
tetraen-1-säure 2,0 g
Cetylalkohol . 2,7 g
Wollfett 6,0 g
Weisse Vaseline 15,0 g
Dest. Wasser q.s. ad 100,0 g
Beispiel 28
Herstellung einer O,3$6 Wirkstoff enthaltenden Wasser-Pett-Emulaion folgender Zusammensetzung:
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-äthylamid 0,3 g
Magnesiumstearat . 2,0 g
Perhydrosqualen 13»0 g
'409842/1 148
Beispiel 29
Herstellung einer 0,1$ Wirkstoff enthaltenden Lösung folgender Zusammensetzung:
9-(4-Methoxy-2,5,6-trimethylphenyl)-5,7-trimethyl-nona-2,4,6 r 8-tetraen-1-säure-äthylamid 0,1 g
Propylenglykol 50,0 g
Aethanol 96% q.s. ad 100 ml
40984?/1148

Claims (1)

  1. 53 . 24H619
    Patentansprüche
    ( 1./Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der R und R? niederes Alkyl bedeuten, R-., R. und Rf- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R_ ferner Halogen, R. ferner niederes Alkenyl und -Rp- ferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R_ bis R1-von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R_ oder Rj- Halogen bedeutet, R- von Alkoxy verschieden'ist; und Rfi Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder dinieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    U 0 9 H h 7 / 1 1 U r
    mit einer· Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    III
    in denen m = 0 und η = 1, oder m = 1 und η = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe, und das andere Symbol entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel -Ρ[Χ],Θγνΐ), worin X einen Arylrest und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure darstellt, oder eine Dialkoxyphosphinyi gruppe der Formel -P[z]„, worin Z einen Alkoxyrest darstellt,
    0
    oder eines der beiden Symbole A und B eine
    Sulfongruppe der Formel o=?-E, worin E einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Elektronen abstossende bis Elektronen schwach anziehende Gruppen substituierten Aryl- oder Aralkenyl-rest darstellt und das andere Symbol Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, die Reste IL, Rp, R_, R. und R,- die oben gegebenen Bedeutung haben, und R7, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, di-nieder-409842/1 14*5
    Alkylcarbamoyl oder Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Oxogruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl} und R7, falls B Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy darstellt, zusätzlich Formyl, Alkoxymethyl und Alkanoyloxymethyl; und R , falls B eine Triarylphosphoniumgruppe, eine Dialkoxyphosphinylgruppe oder eine Sulfongruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet,
    umsetzt und eine im Kondensationsprodukt gegebenenfalls vorhandene öulfongruppe unter Ausbildung einer zusätzlichen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung abspaltet, und dass man eine erhaltene Säure oder ein erhaltenes Amin erwünschtenfalls in ein Salz überführt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel I in einem Carbonsäureester der Formel I oder in ein Amid der Formell umwandelt, oder dass man einen Carbonsäureester der Formel I in eine Carbonsäure der Formel I oder in ein Amid der Formel I umwandelt, oder dass man eine Carbonsäure der Formel I oder einen' Carbonsäureester der Formel I zum entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder dass man einen Alkoholester der Formel I verseift, oder dass man einen Alkohol oder Alkoholester der Formel I zur entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    R3
    in der"R, und Rp niederes Alkyl bedeuten, R_, R^, und Rf- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy;.niederes Alkenoxy, Nitro,
    409842/1148
    (Λ
    24Η6Ί9
    Amino, niederes Alkanoylamido oder einen heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R-,--Rt von Wasserstoff verschieden ist, und R^ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    III
    in denen m = 0 und η = 1 oder m = 1 und η = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Oxogruppe, und das andere Symbol die Triarylphosphoniumgruppe der Formel -~B[X]!^ worin X einen Arylrest und Y das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellen, bezeichnet, R,, R2, R,, R. und R(- die oben gegebene Bedeutung haben, und R„, falls B die Oxogruppe darstellt, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, oder falls B die Triarylphosphoniumgruppe darstellt,
    409842/IUÖ
    24ΗΒ19
    Foroyl, Carboxyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet,
    umsetzt, und dass man in beliebiger Reihenfolge erwünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure verestert oder amidiert, oder einen erhaltenen Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert, oder eine erhaltene Carbonsäure oder einen erhaltenen Carbonsäureester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und diesen gegebenenfalls veräthert oder verestert, oder einen erhaltenen Alkoholester verseift oder einen erhaltenen Alkohol oder Alkoholester zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
    3. Verfahren nach Anspruch 2f zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen 'Formel
    in der R1 und R„ niederes Alkyl bedeuten, K_ und R„ die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und ferner Halogen bezeichnen, R. die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat jedoch von Alkoxy verschieden ist, wobei mindestens einer der Reste R-z-Rc von Wasserstoff verschieden ist und R, die
    in Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und das erhaltene Produkt, wie in Anspruch 2 angegeben, erwünschtenfalls nachbehandelt..
    24H619
    4. Verfahren nach Anspruch ? zur Herstellung von Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    ^2
    in der R und R? niederes Alkyl bedeuten, R , R^. und R1. die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben, und R. ferner Alkoxy bezeichnet, wobei mindestens einer der Reste R^-Rr- von Wasserstoff verschieden ist, und Rg die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechend substituierte Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und das erhaltene Produkt, wie in Anspruch 2 angegeben, erwünschtenfalls nachbehandelt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphoniumsalz der Formel II oder III mit einem Aldehyd der Formel III oder II in Gegenwart eines Epoxydes, insbesondere in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds, wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels umsetzt."
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphonat der Formel II oder III mit einem Aldehyd der Formel III oder II in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, umsetzt.
    409842/1148
    &Γ 24U619
    7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man "ein Sulfon der Formel II oder III mit einem Halogenid der Formel III oder II in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, insbesondere in Gegenwart von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, umsetzt.
    8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzyltriphenylphosphoniumhalogenid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure oder mit dem Aethylester dieser Säure umsetzt.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumhalogenid mit 2-Formylcrotonsäure oder mit dem Aethylester dieser Säure umsetzt.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzaldehyd mit einem 1-Carboxy[oder l-Aethoxycarbonyl]-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-8-triphenylphosphoniumhalogenid umsetzt.
    11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al mit einem 3-Methyl-crotonsäure-4-triphenylphosphoniumhalogenid oder dem Aethylester dieser Säure umsetzt.
    12.· Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,■6-trimethyl-benzyl-diäthylphosphonat mit 7-Pormyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l~säure oder mit dem Aethylester dieser Säure umsetzt.
    13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-diäthylphosphonat mit 2-Formylcrotonsäure oder mit dem Aethy!ester dieser Säure umsetzt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet,· dass man 4-Methoxy-2,'3,6-trimethyl-benzaldehyd mit 1-Carboxy[oder l-Aethoxycarbonyl]-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-8-diäthylphosphonat umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3= methyl-penta-2,4-dien-l-al mit 3-Methyl-crotonsäure-4- diäthylphosphonat oder mit dem Aethy!ester dieser Säure umsetzt.
    16. Verfahren nach -Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(Phenyl-sulfonyl)-methyl—k— methoxy-2,3,6-trimethylbenzol mit 7-Brom-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure oder mit dem Aethy!ester dieser Säure umsetzt.
    17. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Phenyl-sulfonyl-5-(4-rriethoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien mit 2-Bromcrotonsäure umsetzt.
    18. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzylchlorid mit 1-Carboxy[oder l-Aethoxycarbonyl]-7-phenyl-sulfonyl-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien umsetzt.
    19. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Brom-5-(4-methoxy-2,3,6-trimethyl~phenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien mit 4-Phenyl-»ulfonyl-3-methyl-crotonsäure oder mit dem Aethylester dieser Säure umsetzt,
    409842/1U8
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Garbonsäure der Formel I in ein Säurehalogenid überführt und mit Ammoniak oder mit einem mono- oder di-Nieder-alkylamin umsetzt.
    21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure in das Chlorid überführt und mit Aethylamid umsetzt.
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol oder Alkoholester der Formel I mit Hilfe von Silber(I)oxyd in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds zu der entsprechenden Carbonsäure oxydiert.
    409847/1148
    23. Verfahren zur Herstellung von pharmakodynamisch wirk-
    in ein
    samen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass/eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R1 und iL· niederes Alkyl bedeuten, R,, R. und Rj. Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R- ferner Halogen, R. ferner niederes Alkenyl und R^ ferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R, bis Re von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R, oder Rj. Halogen bedeutet, R. von Alkoxy verschieden ist ; und R,- Pormyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxy-. methyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet,
    oder ein Salz dieser Verbindung in eine für die medizinische Verabreichung geeignete Form bringt.
    24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(4-Methoxy-2,3f6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure als wirksamen Bestandteil verwendet,
    A 0 9 8 4 ? / 11 £ S
    24H619
    25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester als wirksamen Bestandteil verwendet.
    26. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid als wirksamen Bestandteil verwendet.
    409842/1148
    27. Pharmakodynamisch wirksames Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung.der allgemeinen Formel
    in der IL und Rp niederes Alkyl bedeuten, R,, R. und R(- Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R- ferner Halogen, R. ferner niederes Alkenyl und Rjferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R, bis R1- von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R, oder Rj. Halogen bedeutet, R. von Alkoxy verschieden ist; und Rg Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterqcyclylcarbonyl bezeichnet, oder ein Salz dieser Verbindung enthält.
    28. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure enthält.
    409842/1148
    ■ 24 HS 19
    29. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3 ,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester enthält.
    30. Pharmakodynamisch wirksames Präparat nach Anspruch27 9 dadurch gekennzeichnet, dass es 9-(4-Methoxy-2,3,6~trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4»6»8-tetraen-1-säureäthylamid enthält.
    409842/1 UB
    24U619
    32, Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    R,
    in der R_, R^
    und
    niederes Alkyl bedeuten,
    und R1- Wasserstoff, niederes Alkyl,
    niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, mono- oder di-nieder Alkylamino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, R, ferner Halogen, Rj, ferner niederes Alkenyl und R- ferner niederes Alkenyl und Halogen bezeichnen, wobei mindestens einer der Reste R-, bis Rc von Wasserstoff verschieden ist und, wenn R oder Rj- Halogen bedeutet, R2, von Alkoxy verschieden ist; und Rg Pormyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, AlkanoyloxymethyI, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder dinieder Alkylcarbamoyl oder N-Heteroeyclylcarbonyl bezeichnet,
    sowie Salze dieser Verbindungen.
    409842/1148
    32, Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    *6
    in der R^ und R2 niederes Alkyl bedeuten, R^, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylainido oder einen heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R,-Rc von Wasserstoff verschieden ist, und R^ Formyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, mono- oder di-nieder Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bezeichnet, sowie Salze dieser Verbindungen.
    33, Polyenverbindungen der allgemeinen Formel
    in der R, und R_ niederes Alkyl bedeuten, R~ und R,- die in Anspruch 3 2 gegebene Bedeutung haben und ferner Halogen bezeichnen, R. die in Anspruch 3 2 gegebene Bedeutung hat .jedoch von Alkoxy verschieden 409 8 42/11A 8
    ist, wobei mindestens einer der Reste von Wasserstoff verschieden ist und R in Anspruch 2 gegebene Bedeutung hat, sowie Salze dieser Verbindungen.
    die
    34. Polyenverbindungen der allgemeinen Formel ^2
    in der R, und Rp niederes Alkyl bedeuten/ R , R^ und R(- die in Anspruch 32 gegebene Bedeutung haben, und R, ferner Alkoxy bezeichnet, wobei mindestens einer der Reste R,-Rn von Wasserstoff verschieden ist, und R,- die in Anspruch 32gegebene Bedeutung hat,
    sowie Salze dieser Verbindungen.
    35. 9-(2,3,6-Trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    36. 9-(2,4,6-Trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    42/1148
    37. 9-(2,4,6-Triisopropyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
    38. 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
    39 . 9-(Pentamethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    40 . 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    41 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säur'e.
    . 42 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylester.
    43 # 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester.
    44 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2-trans,4-cis,6-trans,8-trans-tetraen-l-säureäthylester«
    45 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-pheny1)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säureisopropylester.
    46 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutyle ster.
    47 . 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona^^fo.e-tetraen-l-säure-CdiäthylaminoJ-äthylester.
    48 .. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(3-pyridyl)-methyle ster.
    409847/1^LH
    49. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-allyleater.
    50. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-propargylester.
    51. l-Acetoxy-9-(4-methoxy-2,3,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4»6,8-tetraen.
    52. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureamid.
    53. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid.
    54. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl')-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-säurediäthylamid.
    55. 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,416,8-tetraen-1-säure-morpholid.
    56 . 9-(4-Aethoxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethyl-.nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester.
    57. 9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    58. 9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    59 . 9-(3,6-Dimethoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    A09842/11A8
    60. 9-(4-Methoxy-2 ,3*5,6-tetramethy1-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
    61. 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester.
    62. 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.-äthylamid.
    63. 9-(4-Methoxy-3-ally1-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure.
    64. 9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-säure-äthylester.
    65 . 9-(3-Nitro-2,4,6-trimethyi-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
    66 . 9-(3-Dimethylamino-2,4,6-trimethyi-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester.
    67 . 9-(3-Chlor-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-Taona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
    68.. 9-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethy1-phenyl)-3,7-dimethy1-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
    409842/1U8
DE2414619A 1973-03-30 1974-03-26 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-tetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Expired DE2414619C2 (de)

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