DE2410653A1 - Neue heterocyclisch substituierte 5amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

• Neue heterocyclisch substituierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazble, Verfahren zu ihrer Herstellung und die enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft therapeutisch wertvolle substi~ tuierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole mit insbesondere die Xanthinoxidase hemmenden Eigenschaften.
• Seit längerem sind Derivate des Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidins bekannt, die enzyminhibierende Eigenschaften aufweisen. So hemmt z.B. 4-Hydroxy-1H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin, das unter der Bezeichnung "Allopurinol" bekannt ist, das Enzym Xanthinoxidase. Dieses Enzym katalysiert in vivo die Oxydation von Purinderivaten zu Harzsäure In gleicher Weise unterdrückt Allopurinol die Oxydation von 6-Mercapto-purin zu 6-Thioharnsäure (deutsche Offenlegungsschri-ft 1 SO 894). Da Allopurinol die im Purinstoffwechsel gebildeten Harnsäuremengen stark verringert, wird es therapeutisch zur Behandlung der Gicht verwendet. Ein Nachteil von Aliopurinol ist jedoch, daß es eine relativ hohe akute Toxizität aufweist und im Vergleich zu seiner Toxizität in relatit hohen Dosen im Bereich von 100 bis 800 mg pro Person und pro Tag angewandt wird. Es war deshalb wunschenswert, Produkte zu entk-ickeln, die bei einer wesentlich geringeren Toxizität ebenfalls dia Xanthinoxidase inhibieren und zur Behandlung der Gicht verwendet werden können.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole der allgemeinen Formel I und deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren, worin alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n O oder 1 ist und R3 einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet.
• Heterocyclische Reste aromatischen Charakters sind mono-, bi- oder polycyclische ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome als Hetero-Ringglieder enthaltende Reste aromatischen Charakters, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzug weise ein bis drei, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein können, und insbesondere mono- oder bicyclische monoaza-, monothia-, monooxa-, thiaza-, oxaza- oder diazacyclische Reste wie Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2), (3) oder (4), Pyrazinylreste, z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrxdazinylreste, z.B. Pyridazinyl-(3) oder (4), Pyrrolylreste, z.B. Pyrrolyl-(2) oder (3), Thienylreste, z.B. Thienyl-(2) oder (3), Yurylreste, z.B. Furyl-(2) oder (3), Oxazolylreste, z.B. Oxazolyl-(2), (3) oder (5), Isoxazolylreste, z.B. Isoxazolyl-(3), (4) oder (5), -Thiazolylreste, z.B. Thiazolyl-(2), (3) oder (5), Isothiazolylreste, z.B. Isothiazolyl-(3), (4) oder (5), Pyrazolylreste, z.B. Pyrazolyl-(3), (4) oder (5), Imidazolylreste, z.B. Imidazolyl-(2) oder (4), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(2), (4) oder (5), Indolylreste, z.B. Indolyl-(2), (3), (4) oder (5), Indazolylreste, z.B. Indazolyl-(3), (4) oder (5), Benzo[b]furylreste, z.B. Benzo[b]furyl-(2), (3) oder (4), Benzo[b]thienylreste, z.B. Benzo[b]thienyl-(2), (3j oder (4), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(2), (4), (5), (6) oder (8), Isochinolylreste, z.B. Isochinolyl-(i),. (3), (4) oder (5)-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl- oder Chinoxalinylreste, die durch einen oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei, der unten genannten Substituenten substituiert sein können.
• Partiell oder perhydrierte Derivate eines heterocycli schen Restes sind vorzugsweise solche, die sich von den oben vorzugsweise genannten heterocyclischen Resten ableiten, wie Piperidylreste, Di- oder Tetrahydropyridylreste, Piperazinylreste, Pyrrolidinylrestes Pyrrolinylreste, z.B. (2 oder 3)-Pyrrolinylreste, Tetrahydrothienylreste, Dihydrothienylreste,- z.B.
• (1,2 oder 2,3)-Dihydrothienylreste, Tetrahydrofurylreste, Dihydrofurylreste, z.B. (1,2 oder 2,3)-Dihydrofurylreste, Oxazolidinylreste, Oxazolinylreste, Isooxazolidinylreste, Thiazolidinylreste, Thiazolinylreste, Pyrazolidinylreste, Pyrazolinylreste, z.B. 3-Pyrazolinyl reste, Imidazolidinylreste, Imidazolinylreste, z.B*.
• 2-Imidazolinylreste, Di-, Tetra- oder Hexahydro-pyrimidinylreste, Indolinylreste, Hexahydroindolinylreste oder Tetrahydrochinolylreste, z.B. i 1,2,3 ,4-Tetrahydro chinoiylreste, die wie die heterocyclischen Reste aromatischen Charakters durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, der unten genannten Substituenten substituiert sein können.
• Substituenten der heterocyclischen Reste können sein: Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit jeweils 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkylgruppen, worin der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen kann, Carb oxygrupp en oder Carboxyalkyl gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder funktionelle Derivate davon, Eydroxy- oder Mercaptogruppen, Amino-, Alkylamino-oder Dialkylaminogruppen, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, Halogen, wie Fluor- oder Jod-, insbesondere Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Nitroso,-Formyl, Alkanoylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Phenylalkanoylgruppen, worin der Alkanoylrest 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten kann, Sulfogruppen oder Sulfamoylgruppen.
• Eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist zum Beispiel eine Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1- oder 2-Methyl-butyl-, tert-Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-, 2- oder 3-Hethyl-pentyl-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-butyl-, 1,2-, 1,3- oder 2,3-Dimethylbutylgruppe, Heptyl- oder Isoheptylgruppe, sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methyl-allyl-, Propen-1-yl-, Buten-1- oder 2-yl-, Penten-1-, 2- oder 3-yl-, Hexenyl- oder 2-Methyl-propen-l-yl-gruppe.
• Eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tertButoxygruppe, oder eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, Isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.
• Eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Cyclopentyl-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
• Eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe alk mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyläthylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1 oder 2-Propyl-äthylen-, 1-oder 2-Isopropyläthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-äthylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen- oder 1,3-Dimethyl-trimethylengruppe.
• In einer Phenylalkylgruppe kann die Alkylgruppe eine der oben für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl gruppe genannten Bedeutungen besitzen. Eine Phenylalkylgruppe ist zum Beispiel eine.Benzyl- oder eine α- oder ß-Phenyl-äthylgruppe.
• Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist z.B. eine Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek-Butylamin9 oder tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylaminogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest abgeleiteter Dialkylaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, N-Methyl-N-propyl-amino-, Dipropylamino- oder Diisopropylarninogruppe.
• Eine Carboxyalkylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen leitet sich von einem der vorgenannten Alkylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen durch den Ersatz eines Wasserstoffatoms durch die Carboxygruppe ab und ist zum Beispiel eine Carboxymethyl oder eine t- oder 2-Carboxyäthylgruppe, In einem funktionellen Derivat einer Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe ist die Carboxygruppe durch eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ersetzt. Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe ist dabei zum Beispiel eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Cyan- oder eine Carbamoylgruppe.
• Eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyi- oder Isobutoxy carbonylgruppe.
• Eine Carbamoylgruppe oder eine Sulfamoylgruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder ofei gleiche oder verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen, die bis zu i Kohlenstoffatome enthalten könnten, am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert sein.
• Alkanoylreste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Acylreste von geradkettigen oder verzweigten Alkancarbonsäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, in denen der Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine der oben für eine Alkylgruppe angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise der Rest der Essig- oder Propionsäure.
• In einer Phenylalkanoylgruppe besitzt der Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen eine der vorgenannten Bedeutungen. Eine Phenylalkanoylgruppe ist zum Beispiel eine Phenylacetyl-, 1- oder 2-Phenyl-propionyl- oder eine Cinnamoylgruppe.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze . : besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden. Sie weisen insbesondere eine für eine derartige Substanzgruppe neuartige Hemmwirkung gegenüber dem Ferment Xanthinoxidase auf und besitzen eine außerordentlich geringe Tosizität. Die neuen Verbindungen bewirken an Ratten in Dosen von 10 bis 100 mg/kg bei peroraler Verabreichung eine ausgeprägte Senkung des Harnsäureblutspiegels.
• Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträgliche Salze - können daher als wertvolle Therapeutika, vorzugsweise zur Behandlung der Gicht, ferner auch als Mittel zur Behandlung der Koronarinsuffizienz und mit antiarrhythmischer Wirkung Verwendung finden.
• Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und deren-Salze, in denen R3 einen der folgenden heterocyclischen Reste, die durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit i bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Hethoxy, Hydroxy, Halogen oder Phenyl, substituiert sein können, bedeutet: Pyridylreste, z.B. Pyridyl-(2), Pyridyl-(3), Pyridyl-(4), 3-Hydroxy-pyridyl-(2), 6-Hydroxypyridyl-(3), 2-Chlor-pyridyl-(3) oder 2,6-Dihydroxy-pyridyl-(4), Pyrazinylreste, z.B. Pyrazinyl-(2), Pyrimidinylreste, z.B. Pyrimidinyl-(4), 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(5) oder 2,4-Dihydroxy-pyrimidinyl-(6), Pyrazolylreste, z.B. 1,3,5-Triphenyl-pyrazolyl-(4), Piperidylreste, z.B. Piperidyl-(1) oder Piperidyl--(i); Tetrahydropyridylreste, z.B. 4-Hydroxy-1,2,5,6-tetrahydropyridyl-(3) oder 2-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyridyl-(3), Piperazinylreste, z.B. Piperazinyl-(1), Pyrrolrest, z.B. 1-Methyl-pyrrolyl-(2), Pyrrolidinylreste, z.B. Pyrrolidinyl-(2), 4-Hydroxypyrrolidinyl-(2) oder 1-Elethylpyrrolidinyl-(2), Pyrrolinylreste, z.B. 5-Hydroxy-4-pyrrolinyl-(2) oder 5-Hyaroxy-4-pyrralLTlyl-(3), Thienylreste, z.B. Thienyl-(2) oder Thienyl-(3), Furylreste, z.B. Furyl-(2) oder Furyl-(3), Imidazolylreste, z.B. Imidazolyl-(2) oder Imidazolyl-(4), Thiazolidinylreste, z.B. Thiazolidinyl-(4) t Indolylreste, z.B. Indolyl-(2j, Indolyl-(3), Indolyl-(5), 5-Chlor-indolyl-(2) oder 5-Methoxyindolyl-(2), Indazolylreste, z.B. Indazolyl-(3), Chinolylreste, z.B. Chinolyl-(2), Chinolyl-(4), Chinolyl-(5), Chinolyl-(6), Chinolyl-(8), 3-Hydroxychinolyl-(4) oder 2-Hydroxy-chinolyl (4).
• Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salzen mit organischen und anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomere worin R3, alk und n die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, mit einem inerten, sauerstoff-oder stickstoffhaltigen organischen Lösungsmittel behandelt und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
• Nach dem Verfahren werden die Verbindungen der FormelII bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Tetnperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20 und 150 0C und insbesondere zwischen 600 und 1200C mit dem Lösungsmittel behandelt. Das Gemisch aus Verbindung II und Lösungsmittel wird zweckmäßigerweise gerührt, wobei die Reaktionszeiten stark von der Reaktionstemperatur abhängen und bei 60 bis 120 0C durchschnittlich 1 bis 5 Stunden betragen.
• Sauerstoff- oder stickstoffhaltige organische Lösungsmittel sind solche, die mindestens ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom als s Strukturbestandteil enthalten, z.B.
• Alkohole, wie blethanol, Propanol, Alkansäureester, wie Essigsäureäthylester, $Alkansäureamide, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid, Alkansäurenitrile, wie Acetonitril, acyclische oder cyclische Äther, wie Dimethyl- oder Diäthyläther oder Morpholin, Ketone, wie Aceton, Methyläthyl-Xeton, Sulfone, wie Dimethy-lsulfon, Sulfoxyd e, wie Dimethylsulfoxyd, und. insbesondere Äthanol oder Dioxan.
• Das Mengenverhältnis Verbindung II/.organisches Lösungsmittel ist in weiten Grnzen variierbar. Zweckmäßigerweise arbeitet man mit einem iengenverhältnis1 das eine gut rührfähige Mischung ergibt, z.B. im Verhältnis t:1 bis 1:100 und insbesondere im Verhältnis 1:5 bis 1:30.
• Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umsetzungen werden dabei unter Berücksichtigung aller in den Reaktionsteilnehmern befindlichen Substituenten gewählt.
• Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht, und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigeii Derivates, einer tautomeren Form oder eines Salzes verwendet.
• Die neuen Verbindungen können je nach den Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen erhalten werden, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind.
• Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasser leicht oder schwer löslich sein, wobei die schwer löslichen Salze besonders für die Herstellung von Retard-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
• Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
• Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden in der gleichzeitig eingereichten deutschen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin "Neue heterocyclisch substituierte 2-Hydrazonomethyl-3-hydroxy-4-aza-2,4-pentudiennitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel" beschrieben: Die Verbindungen II werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel oder der Formel oder deren Tautomeren, worin RiO für eine -oRt SR1l oder -NR5R6 Gruppe steht, R11 einen Alkyl-, Phenyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und R5 und R6 die unten stehenden Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung R3-talk)n-CO-NH-NH2, worin R3, alk und n die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid oder Essigester unter Kühlung oder bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Siedetemperatur des Lösungsmittels,-oder vorzugsweise bei Raumtempratur vorgenommen. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen III und IV sind bekannt oder werden nach bekannten tIethoden erhalten.
• R5 und R6 sind gleich oder verschieden-und bedeuten ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis -7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch ein -Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder bilden zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der gegebenenfalls eine oder mehrere Methylengruppen durch ein Heteroatom, wie -0- oder -S-, oder durch eine -NR7-Gruppe, ersetzt sein können, z.B. eine 3-Aza- oder 3-Thia-, vorzugsweise eine 3-Oxa-pentamethylengruppe und insbesondere eine Pentamethylengruppe, bilden, oder auch einer der Reste ein Wasserstoffatom und der andere eine - Aminogruppe.
• R7 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7, insbesondere 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
• Eine aus den Resten R5 und R6 gebildet Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist geradkettig oder verzweigt und ist z.B. eine Äthylen-, Trimethylen-, 1- oder 2-Methyl-äthylen, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, 1- oder 2-Athyl-äthylen- oder Pentamethylengruppe.
• Die Verbindungen R³-(alk)n-CO-NH-NH2 sind bekannt oder lassen sich auf bekannte Weise aus den entsprechenden Carbonsäurealkylestern mit Hydrazinhydrat herstellen.
• Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Isomerengemische, wie Racemate, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Werden Isomerengemische erhalten, so kann die Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren nach bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich z.B.
• auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede in die optisch aktiven Antipoden auftrennen, z.B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeitseigenschaften von diastereomeren Salzen, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial, wobei insbesondere der pharmakologisch wirksamere und/oder weniger toxische reine Antipode isoliert wird.
• Es können Arzneimittel hergestellt werden, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Dic Mittel können z.B. in festem Zustand. als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösung oder Suspensionen hergestellt werden. Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierzusätze enthalten, wie Zellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind.
• Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % nt; bis etwa 75 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parentcral erfolgen, wobei die Einzeidosen zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise bei 50 bis 500 mg, Wirkstoff liegen.
• Die angegebenen Dosen können i bis 4 mal am Tag, z.B. zu den Mahlzeiten und/oder am Abend, verabreicht werden. Die Einzeldosis, die Häufigkeit oder Verabreichung und die Dauer der Behandlung richten sich dabei nach der Natur und der Schwere der Erkrankung.
• Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, die durch .den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form pharmakologisch verträglicher Salze gekennzeichnet sind, sowie ihre Herstellung.
• Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 100 ma Wirkstoff Bestandteile: 7,500 kg 5-Amino-4-formylcarbamoyl-1-nikotinoyl-pyrazol 4,875 kg Maisstärke-0,225 kg amorphe Kiesselsäure o,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,375 kg Polyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 1,375 kg Talk 0,375 kg Magnesiumstearat 15,000 kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird nit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Athanol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 400C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird aur einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.
• Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 100 mg Wirkstoff Bestandteile: 20,000 kg 5-Amino-4-formylcarbamoyl-1-nikotinoyl-pyrazol 0.050 kg amorpho Kieselsäure 20,050 kg Der Wirkstoff in feingeplverter Form und die ungepresste amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in Hartgelatinekapseln Grösse 4 abgefüllt.
• Das nachfolgende Beispiele erläutert die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
• Beispiel 0,5 g N-(2-Cyano-3-formylamino-3-hydroxy-allyliden) nikotinsäurehydrazid werden 30 Minuten in 45 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt, saugt ab und erhält 0,3 g (60 % d.Th.) 5-Amino-3-formylcarbamoyl-1-nikotinoylpyrazol vom Schmp.: ab 2050 C Umwandlung, schmilzt bei 237 bis 2400 C.
• Analog können durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien die £olgenden Verbindungen der Formel 1 (n = 0) erhalten werden:

  R3 | Schmp.[°C] L AusbeuteEco)

  R

  258 25S erz. ) ers.) 90

  C Cli 1 A

  253 (Zzr.) 18

  C6H5

Claims (3)

1. Patentansprüche 1 5-Amino-4-formyl-4-formylcarbamoyl-pyrazole der allgemeinen Formel I und deren Salze, worin alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Athylengruppe, bedeutet, n 0 oder 1 ist und R3 einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazolen der allgemeinen Formel 1 oder deren Salzen, worin alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und vorzugsweise eine Methylen- oder Äthylengruppe, bedeutet, n 0 oder 1 ist und R3 einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters oder ein partiell oder perhydriertes Derivat eines solchen Restes bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Tautomere worin R3, alk und n die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I hat, mit einem inerten, sauerstoff-oder stickstoffhaltigen organischen L'ösungsmittel behandelt und, wenn erwünschtt eine erhaltene Verbindung mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz, insbesondere pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
3. 3. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Gicht, gekennzeichnet durch den Gehalt eines oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten substituierten 5-Amino-4-formylcarbamoyl-pyrazole oder von deren pharmakologisch verträglichen Salzen.