DE2409919A1 - NEW DIBENZO SQUARE BRACKET ON A, SQUARE BRACKET FOR CYCLOHEPTEN DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND COMPOSITIONS THEREOF - Google Patents
NEW DIBENZO SQUARE BRACKET ON A, SQUARE BRACKET FOR CYCLOHEPTEN DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND COMPOSITIONS THEREOFInfo
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Description
12/10/ht12/10 / ht
so 4222/4330/4371so 4222/4330/4371
EHOME-POUIiENC S.A., Paris/FrankreichEHOME-POUIiENC S.A., Paris / France
diese enthaltende Zusammensetzungencompositions containing them
Die Erfindung "betrifft neue Dibenzo J a,d| cyclohepten-derivate der allgemeinen Formel:The invention "relates to new dibenzo J a, d | cycloheptene derivatives the general formula:
-C-CO--C-CO-
"3 ! "3 !
deren Salze, deren Herstellung und diese enthaltende medizinische "bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen.their salts, their preparation and medicinal products containing them "or pharmaceutical compositions.
In der allgemeinen Formel I stellt X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest, dessen Al"kylteil 1-4 Kohlenstoff atome enthält,In the general formula I, X represents a hydrogen atom Halogen atom, an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, an alkoxy radical whose alkyl part contains 1-4 carbon atoms,
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einen Alkylthiorest, dessen Alkylteil 1-4- Kohlenstoffatome enthält oder den Trifluormethylrest dar, ILj und Ep, die gleich oder verschieden sein können, stellen ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4- Kohlen-, stoffatomen dar undan alkylthio radical whose alkyl part has 1-4 carbon atoms contains or represents the trifluoromethyl radical, ILj and Ep, which can be the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-4 carbon, material atoms and
It, stellt einen Hydroxylrest, Alkoxyrest, dessen Alkylteit Λ - Mr Kohl ens to ff atome enthält, 4- - (2,2 - Dimethyl - 1,3 dioxolan - yl) - methyloxyrest oder einen Rest NB-Rc dar, worin R^ und Rc, die gleich oder verschieden sein können, ein Vasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4- Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest, dessen Alkylteil 1-4- Kohlenstoffatome enthält oder Phenyl dar oder wobei R^ und R1- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Hetero-Atom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen,It represents a hydroxyl radical, alkoxy radical, the alkyl group of which contains Λ - Mr Kohl ens to ff atoms, 4- (2,2 - dimethyl - 1,3 dioxolan - yl) - methyloxy radical or a radical NB-Rc, in which R ^ and Rc, which can be the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical whose alkyl part contains 1-4 carbon atoms or phenyl or where R 1 and R 1 - together with the nitrogen atom that they are bound, form a heterocycle with 5 or 6 ring members, which optionally has a second hetero atom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms,
Viobei letztere Stickstoffatome gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, enthältIn the latter case, nitrogen atoms are optionally replaced by an alkyl radical are substituted by 1-4 carbon atoms
(wie Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazinyl und 4- - Methyl - piperazinyl - 1).(such as pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazinyl and 4- - methyl - piperazinyl - 1).
Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:According to the invention, the new products of general formula I can be obtained by one of the following processes:
1. Venn R^ den Rest NR^, R^ bedeutet, worin R. und Rj- jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch cyclisieren und partielle Hydrolyse eines Produkts der allgemeinen Formel1. If R ^ denotes the radical NR ^, R ^, in which R. and Rj- each represent a hydrogen atom, the compounds of general formula I by cyclizing and partial hydrolysis of a product of the general formula
CO-Y - jCO-Y - j
! II! II
hergestellt werden, worin X, R^. und Rp wie vorstehend definiert sind und Y einen Hydroxylrest oder ein Chlor atom bedeuten.are prepared, wherein X, R ^. and Rp as above are defined and Y is a hydroxyl radical or a chlorine atom.
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Venn in der allgemeinen Formel II Y einen Hydroxylrest darstellt, so können die Cyclisierung und partielle Hydrolyse gleichzeitig unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel If in the general formula II Y represents a hydroxyl radical, so the cyclization and partial hydrolysis can take place simultaneously with the formation of a product of the general formula
inin
„- G - GOIiH9 •I"- G - GOIiH 9 • I
-durchgeführt v/erden, worin X4R^ und Ep wie vorstehend definiert sind.- performed v / earth, wherein X 4 R ^ and Ep are as defined above.
Im allgemeinen verläuft die Umsetzung durch Erwärmen des Pro- ' dukts der allgemeinen Formel II in Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 1OO°C.In general, the reaction proceeds by heating the pro ' ducts of the general formula II in polyphosphoric acid to a temperature of about 100 ° C.
StelLt in der allgemeinen Formel II Y ein Chloratom dar, so cyclisiert man 'zunächst diese Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen FormelIf Y represents a chlorine atom in the general formula II, then this compound is first cyclized to form a compound of the general formula
viorin X7R^ und E2 wie vorstehend definiert sind durch eine Friedel-Crafts-Reaktion und hydrolysiert anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einem Produkt der allgemeinen Formel I.viorin X 7 R ^ and E2 are as defined above by a Friedel-Crafts reaction and then hydrolyzed the compound of the general formula IV obtained to a product of the general formula I.
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Die Friedel-Crafts-Reaktion wird beispielsweise mittels Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Methylenchlorid oder Nitrobenzol oder mittels Antimonpentafluorid in JTitromethan oder ITitrobenzol durchgeführt, wobei man bei etwa +50C arbeitet.The Friedel-Crafts reaction is carried out for example by means of aluminum chloride in a solvent such as carbon disulfide, methylene chloride or nitrobenzene or by means of antimony pentafluoride in JTitromethan or ITitrobenzol, wherein the reaction is carried at about +5 0C.
Die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IY zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ die Gruppe NIL, darstellt, erfolgt durch Erwärmen in Polyphosphorsäure auf eine Temperatur von etwa 8Θ - 1OO°C.The hydrolysis of the compound of general formula IY too a compound of the general formula I in which R ^ is the group NIL, is done by heating in polyphosphoric acid a temperature of about 8Θ - 100 ° C.
Zi- Venn R^ einen Hydroxylrest darstellt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel Zi- Venn R ^ represents a hydroxyl radical, the compounds of the general formula I can be prepared by hydrolysis of a compound of the general formula
hergestellt werden, worin X,R^ und Ro wie vorstehend definiert sind und T einen Cyano- oder Carbamoylrest darstellt, d.h. durch Hydrolyse eines Produkts der allgemeinen Formel III oder eines Produkts der allgemeinen Formel IV.wherein X, R ^ and Ro are as defined above and T represents a cyano or carbamoyl radical, i.e. by hydrolysis of a product of the general formula III or a product of the general formula IV.
Im allgemeinen verläuft die Hydrolyse durch Erwärmen in einer wässerigen Lösung einer starken Mineralsäure bzw. anorganischen Säure wie Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 100° C.In general, the hydrolysis takes place by heating in an aqueous solution of a strong mineral acid or inorganic acid Acid such as sulfuric acid at a temperature of about 100 ° C.
3. Stellt Ε-, einen Alkoxyrest dar, dessen Alkylteil 1-4 Eohlenstoffatome enthält, einen 4—(2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl)-methyloxyrest, oder einen Rest NR^ Rn- dar, worin R2, und R1-, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,3. If Ε-, an alkoxy radical, the alkyl part of which contains 1-4 carbon atoms, a 4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl) -methyloxy radical, or a radical NR ^ R n -, in which R 2 , and R 1 -, which can be the same or different, a hydrogen atom or an alkyl radical with 1-4 carbon atoms,
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Hydroxyalkyl, dessen Alkylteil 1-4- Kohlenstoffatome enthält, oder Phenyl darstellen oder worin B^, und E,- zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern darstellen, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen,Hydroxyalkyl, the alkyl part of which contains 1-4 carbon atoms, or phenyl or in which B ^, and E, - together with the Nitrogen atom to which they are bonded represent a heterocycle with 5 or 6 chain links, which optionally has a second heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms,
wobei letztere Stickstoffatome gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, enthält,the latter nitrogen atoms optionally being replaced by an alkyl radical are substituted by 1-4 carbon atoms, contains,
so können dieso they can
Verbindungen der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden zur Herstellung von Estern und Amiden hergestellt werden und insbesondere durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen FormelCompounds of general formula I are prepared by customary methods for the preparation of esters and amides and in particular by the action of a compound of the general formula
E5-H VIE 5 -H VI
worin E, wie vorstehend definiert ist auf ein Säurehalogenid der allgemeinen Formelwherein E is as defined above to an acid halide the general formula
VIIVII
worin X?E^ und E^ wie vorstehend definiert sind und Z ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet.where X ? E ^ and E ^ are as defined above and Z is a halogen atom, preferably a chlorine atom.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel
wie Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen -10°
und + 500C durchgeführt. Wenn E, einen Alkoxyrest oder den
4—(2,2-Dimethyl-1,5-dioxolan-yl)-methyloxyrest darstellt, so
wird vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels wie Pyridin gearbeitet.
In general, the reaction is carried out in an organic solvent such as methylene chloride at a temperature between -10 ° and + 50 0 C. If E, an alkoxy radical or the
4- (2,2-Dimethyl-1,5-dioxolan-yl) -methyloxy radical, it is preferred to work in the presence of a basic condensing agent such as pyridine.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Einwirken eines Kitrils der allgemeinen FormelThe compounds of the general formula II can be prepared by the action of a citrile of the general formula
GH-CN 409836/ 1 097 GH-CN 409836/1 097
worin R^ und Ep w^e vorstehend definiert sind,auf ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formelwherein R ^ and Ep w ^ e are defined above, to a benzoic acid derivative of the general formula
IXIX
worin X wie vorstehend definiert ist, und Hai ein Chloroder Bromatom in den 2- oder 4-Stellungen darstellt, nach der Methode von E.R.BIEHL,J. Org. ehem., 51, 602 (1966) hergestellt werden.wherein X is as defined above and Hai is chlorine or Represents bromine atom in the 2- or 4-positions, after the method of E.R.BIEHL, J. Org. Former. 51, 602 (1966) will.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in wasserfreiem flüssigem Amoniak in Anwesenheit von Natriumamid und bei einer Temperatur von etwa -300C durchgeführt.In general, the reaction is carried out in anhydrous liquid ammonia in the presence of sodium amide and at a temperature of about -30 0 C.
Die Einwirkung eines Nitrils der allgemeinen Formel VIII auf ein Benzoesäurederivat der 'allgemeinen Formel IX kann zu einer Mischung des Produkts der allgemeinen- Formel II mit seinen Isomeren führen, insbesondere mit der Verbindung der allgemeinen FormelThe action of a nitrile of the general formula VIII on a benzoic acid derivative of the 'general formula IX can lead to lead to a mixture of the product of the general formula II with its isomers, in particular with the compound the general formula
und E2 wie vorstehend definiert sind. Die Verand E2 are as defined above. The Ver
bindung der allgemeinen Formel II kann aus ihren Mischungen durch Anwendung üblicher Methoden zur Abtrennung von Bestandteilen aus derartigen Mischungen, insbesondere durch Kristallisation, oder Chromatographxe abgetrennt werden.Binding of the general formula II can be obtained from their mixtures by using customary methods for separating off constituents are separated from such mixtures, in particular by crystallization, or chromatography.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX können durch Einwirken von 2- oder 4- Chlor- oder 2- oder 4--Brom-phenylessigsäure auf ein Anhydrid der allgemeinen FormelThe compounds of general formula IX can act by acting of 2- or 4-chloro- or 2- or 4-bromo-phenylacetic acid to an anhydride of the general formula
XIXI
hergestellt werden, worin X wie vorstehend definiert ist, worauf das erhaltene Produkt reduziert und hydrolysiert wird. Das Säurehalogenid der allgemeinen Formel VII kann nach üblichen Methoden zur Herstellung von Säurehalogeniden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin R5, einen Hydroxylrest bedeutet.wherein X is as defined above, whereupon the product obtained is reduced and hydrolyzed. The acid halide of the general formula VII can be prepared by customary methods for the preparation of acid halides, starting from a compound of the general formula I in which R 5 is a hydroxyl radical.
Im allgemeinen verwendet man das Thionylchlorid bei der Siedetemperatur
der Reaktionsmischung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^
einen Hydroxylrest darstellt, können in Metallsalze oder Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen nach an sich bekannten
Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können durch Einwirken einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbase, von
Amoniak oder eines Amins auf ein Produkt der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol,
einem Äther, einem Keton oder Wasser hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt nach einer evtl. Konzentration seiner
Lösung aus und wird durch Filtration oder Abdekantieren abgetrennt .In general, the thionyl chloride is used at the boiling point of the reaction mixture.
The new compounds of the general formula I in which R ^ is a hydroxyl radical can be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases by methods known per se. These salts can be prepared by the action of an alkali metal or alkaline earth metal base, ammonia or an amine on a product of the general formula I in a suitable solvent such as an alcohol, an ether, a ketone or water. The salt formed precipitates after a possible concentration of its solution and is separated off by filtration or decanting.
Falls die Bedeutungen von R^ dies erlauben, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden.If the meanings of R ^ permit, the compounds of the general formula I also in addition salts with Acids are converted.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen besonders interessante pharmakologische Eigenschaften.The new compounds according to the invention and their salts have particularly interesting pharmacological properties.
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Sie sind analgetisch, antipyretisch und anti-inflammatorisch wirksam.They are analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effective.
Bei der Hatte haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze auf oralem Wege bei Dosierungen zwischen 0,1 und 50 mg/kg insbesondere bei folgenden Tests als aktiv erwiesen: In the case of Hatte, the compounds have the general formula I and its salts have been shown to be active orally at doses between 0.1 and 50 mg / kg, particularly in the following tests:
Unterdrückung von Schmerzerscheinungen, die durch mechanischen Druck auf die Fläche eines entzündeten Gewebes nach dex* Technik von L.O. RANDALL und J. J.SELITTO [^Arch.Int.Pharmacodyn., 111, 409 (1957) modifiziert von K.F. SWINGLE et coil. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1J7, 536 O9?1)J ausgelöst wurden. Antipyretische Wirkung bei der durch subkutane Injektion von Bierhefe nach der Technik von R.DOMENJOZ /lim. N.Y. Acad. Sei., 86, 263 (1960)/hyperthermisch gemachten Hatte undSuppression of pain symptoms caused by mechanical pressure on the surface of an inflamed tissue according to the dex * technique by LO RANDALL and JJSELITTO [^ Arch.Int.Pharmacodyn., 111 , 409 (1957) modified by KF SWINGLE et coil. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1J7, 536 O9? 1) J were triggered. Antipyretic effect in the case of subcutaneous injection of brewer's yeast according to the technique of R.DOMENJOZ / lim. NY Acad. Sci., 86 , 263 (1960) / Hatte made hyperthermal and
die antiinflammatorische Wirkung nach der Technik von K.F.BENITZ und L.M.HALL /Ärch.Int.Pharmacodyn., 144, 185 Ο963}7. Zur Anwendung in der Humantherapie können die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, d.h. bei den Anwendungsdosierungen nicht toxisch, angewendet werden.the anti-inflammatory effect according to the technique of K.F.BENITZ and L.M.HALL /Ärch.Int.Pharmacodyn., 144, 185 Ο963} 7. For use in human therapy, the new compounds can either be in the form of bases or in the form of pharmaceutically acceptable ones Salts, i.e. non-toxic at the application doses, are used.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne
sie zu beschränken.
Beispiel 1 The following examples serve to illustrate the invention without restricting it.
example 1
Zu 135 S Polyphosphorsäure, hergestellt aus 430 g Orthophosphorsäure (d = 1,7) "und 500 g Phosphorsäureanhydrid, fügt man 26 g 2-^/3-(2-Carboxypiienyläthyl)-phenyl/>-propionitril und erwärmt die 26 g of 2- ^ / 3- (2-Carboxypiienyläthyl) -phenyl /> -propionitril are added to 135 S polyphosphoric acid, prepared from 430 g of orthophosphoric acid (d = 1.7) "and 500 g of phosphoric anhydride, and the
erhaltene Emulsion eine Stunde auf 1000C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 200 cur Wasser und 200 cur Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Schicht wird abdekantiert, mitobtained emulsion to 100 ° C. for one hour. After cooling, the reaction medium is taken up with 200 cur water and 200 cur methylene chloride. The organic layer is decanted off, with
7.
2x100 cm gesättigter Natriumbikarbonatlösung, anschließend mit 7. 7th
2x100 cm saturated sodium bicarbonate solution, then with 7.
2x100 cm Wasser gewaschen und schließlich über 50 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 600C wird das erhaltene öl in 80 cm Äthylacetat aufgenommen. Das Produkt, dasWashed 2x100 cm of water and finally dried over 50 g of anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure (20 mm Hg) at 60 0 C. The oil obtained is taken up in 80 cm of ethyl acetate. The product that
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kristallisiert, wird durch Eiltration abgetrennt. Man erhält so 6 S 2-/5-OXO-10,11-dihydro-dit)enzo/ä,b/cycloheptenyl-27-propionamid, das bei 175°C schmilzt.crystallized, is separated off by filtration. This gives 6 S 2- / 5-OXO-10,11-dihydro-dit) enzo / ä, b / cycloheptenyl-27-propionamide, which melts at 175.degree.
Fach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 181°C.Subject to recrystallization from ethanol, the product melts at 181 ° C.
Das 2-/3-(2-Carbox-phenyläthyl)-phenyl7-propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 248 g Natriumamid, hergestellt aus 139 »5 g Natrium in 4 Liter flüssigem Amoniak, fügt man während 40 Minuten und unter starkem Rühren 286,5 g Propionitril und anschließend während 10 Minuten 117 g 4-(2-Carboxyphenyäthyl)-chlorbenzol. 2- / 3- (2-Carbox-phenylethyl) -phenyl7-propionitrile can be prepared in the following way: To a suspension of 248 g of sodium amide, prepared from 139 »5 g of sodium in 4 liters of liquid ammonia are added during 40 minutes and with vigorous stirring 286.5 g of propionitrile and then 117 g of 4- (2-carboxyphenyethyl) chlorobenzene for 10 minutes.
Man laßt den Amoniak während 16 Stunden verdampfen. Der braune Rückstand wird in einem Liter Äthyläther (medizinisch) und anschließend vorsichtig in 2 Liter Wasser aufgenommen. Die wässrigalkalische Lösung wird abdekantiert, mit 2 χ 400 cm Äthyläther extrahiert und anschließend durch Zusatz von 350 cnr Schwefelsäure (d=1,36) unter Abkühlen angesäuert. Das öl, das sich abscheidet, wird 2 χ mit 500 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über 100 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 6O0C" konzentriert. Das erhaltene zurückbleibende öl wird in 120The ammonia is allowed to evaporate for 16 hours. The brown residue is taken up in one liter of ethyl ether (medicinally) and then carefully in 2 liters of water. The aqueous alkaline solution is decanted off, extracted with 2 × 400 cm ethyl ether and then acidified by adding 350 cnr sulfuric acid (d = 1.36) while cooling. The oil that separates out is extracted 2 with 500 cm of methylene chloride. The organic extracts are concentrated dried over 100 g anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure (20 mm Hg) at 6O 0 C ". The residual oil obtained is dissolved in 120
7.
cm heißem Isopropyläther gelöst; beim Abkühlen kristallisiert
ein Produkt, das man durch Filtrieren abtrennt. Man erhält so 55 S 2-/4-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl7-propionitril, das bei
73°C schmilzt. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 129°C. 7th
cm of hot isopropyl ether dissolved; a product crystallizes on cooling and is separated off by filtration. This gives 55 S 2- / 4- (2-carboxyphenylethyl) phenyl7-propionitrile, which melts at 73.degree. After three recrystallizations from ethyl acetate, the product melts at 129.degree.
Durch Konzentrieren unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 6O0C der Isopropyläther-Mutterläugen des vorstehenden Produkts erhält man 62 g eines Öls, dessen Hauptanteil aus 2-/3-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl7-propionitril besteht.By concentration under reduced pressure (20 mm Hg) at 6O 0 C of isopropyl ether-Mutterläugen of the above product are obtained 62 g of an oil, whose main proportion 3- (2-Carboxyphenyläthyl) -phenyl7-propionitrile consists of 2- /.
Zu 20 g Polyphosphorsäure (hergestellt aus 1 120 g Orthophosphorsäure (d=1,7)-und 1 300 g Phosphorsäureanhydrid) fügt man 2 g 3-(2-Carboxyphenyläthyl^phenylacetonitril und erwärmt 2 StundenTo 20 g of polyphosphoric acid (made from 1,120 g of orthophosphoric acid (d = 1.7) - and 1,300 g of phosphoric anhydride) are added 2 g of 3- (2-carboxyphenylethyl ^ phenylacetonitrile and heated for 2 hours
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- 1C -- 1C -
auf 10O0C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, in 250 cnr Wasser gegossen; das öl, das sich abscheidet, wird zweimal mit insgesamt I50 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden gewasch&n, über 10 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 6O0C verdampft. to 10O 0 C. After cooling, the reaction mixture is poured into 250 cnr water; the oil that separates out is extracted twice with a total of 150 cubic centimeters of methylene chloride. The combined organic extracts are hogwash & n, over 10 g of anhydrous sodium sulfate and the solvent is (20 mm Hg) evaporated under reduced pressure at 6O 0 C.
Man erhält so 1,8 g /B-Oxo-lOjii-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-27acetamid, das bei 174-0C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 185°C. Das 3-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl-acetonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:Are thus obtained 1.8 g / B-oxo-lOjii-dihydro-dibenzo / äjd / cycloheptenyl 27acetamid, melting at 174- 0 C. After recrystallization from ethanol, the product melts at 185 ° C. The 3- (2-carboxyphenylethyl) -phenyl-acetonitrile can be prepared in the following way:
Zu einer Suspension von 146 g Natriumamid (hergestellt aus 84 g Natrium in 4 Liter Amoniak) fügt man unter heftigem Rühren während 35 Minuten 128 g Acetonitril und anschließend während Minuten 70 g 4-(2-Carboxyphenyläthyl)-chlorbenzol. Man läßt den Amoniak während 16 Stunden verdampfen. Das Reaktionsmedium wird vorsichtig mit 2 Liter Wasser und 500 cm Diäthyläther aufgenommen. Die wässrige alkalische Lösung wird128 g of acetonitrile are added to a suspension of 146 g of sodium amide (prepared from 84 g of sodium in 4 liters of ammonia) with vigorous stirring over a period of 35 minutes, followed by 70 g of 4- (2-carboxyphenylethyl) chlorobenzene over a period of minutes. The ammonia is allowed to evaporate for 16 hours. The reaction medium is carefully taken up with 2 liters of water and 500 cm of diethyl ether. The aqueous alkaline solution will
7. dekantiert und zweimal mit insgesamt 1 000 cnr Diäthyläther extrahiert und anschließend unter Abkühlen durch Zusatz von 150 cm. konzentrierter Schwefelsäure (d=1,83) angesäuert. 7. decanted and extracted twice with a total of 1,000 cnr diethyl ether and then with cooling by adding 150 cm. concentrated sulfuric acid (d = 1.83).
Das Öl, das sich abscheidet wird dreimal mit insgesamt 1The oil that separates out is used three times for a total of 1
cnr Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden gewaschen, über 200 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 600C verdampft. Man erhält so 81,6 g einer Mischung . von 3-(2-Carboxyphenyläthyl^phenylacetonitril und 4-(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl-acetonitril inygleichen Anteilen. 36 g dieser Mischung werden mit 45 cnr siedendem Äthylacetat aufgenommen. Das Produkt, das beim Abkühlen auskristallisiert, wird isoliert. Man erhält so 12 g 3_(2-Carboxyphenyläthyl)-phenyl-acetonitril, das bei 113-1200O schmilzt.cnr methylene chloride extracted. The combined organic extracts are washed, dried over 200 g of anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off at 60 ° C. under reduced pressure (20 mm Hg). 81.6 g of a mixture are obtained in this way. of 3- (2-carboxyphenylethyl-phenylacetonitrile and 4- (2-carboxyphenylethyl) -phenyl-acetonitrile in equal proportions. 36 g of this mixture are taken up with 45 cnr boiling ethyl acetate. The product, which crystallizes out on cooling, is isolated 12 g 3_ (2-Carboxyphenyläthyl) -phenyl-acetonitrile, which melts at 113-120 0 O.
Nach aufeinanderfolgenden zweimaligen Umkristallisationen aus Äthylacetat schmilzt das Produkt bei 130°C.After two successive recrystallizations Ethyl acetate melts the product at 130 ° C.
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Eine Suspension von 1 5 g 2-/5-0x0-10,11 -dihydro-dibenzo/ä, d/ cycloheptenyl-27-propionamid in einer Mischung von 50 cnr Schwefelsäure (d=1,36 ) und 60 cnr Wasser wird unter heftigem Rühren während drei Stunden auf 11O0C erwärmt. Έach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Produkt durch !Filtration abgetrennt und anschließend mit 55 cm 1n-lTatriumhydroxid versetzt. Die alkalische, durch Filtrieren geklärte,Lösung wird durch Zusatz von 60 cur In-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet und schließlich auf 170 cm Tetrachlorkohlenstoff umkriställisiert. Man erhält so 7,4- g 2-/5-0xo-10,11-dihydrodibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27-propionsäure, vom Schmelzpunkt 1220C.A suspension of 15 g of 2- / 5-0x0-10.11 -dihydro-dibenzo / ä, d / cycloheptenyl-27-propionamide in a mixture of 50 cnr sulfuric acid (d = 1.36) and 60 cnr water is added under vigorous stirring heated to 110 0 C for three hours. After cooling, the deposited product is separated off by filtration and then 55 cm of 1N sodium hydroxide are added. The alkaline solution, which has been clarified by filtration, is acidified by adding 60 cur In hydrochloric acid. The deposited product is separated off by filtration and dried and finally recrystallized on 170 cm carbon tetrachloride. Is obtained as 7,4- g 2- / 5-0xo-10,11-dihydrodibenzo / a, d / cycloheptenyl-27-propionic acid, melting point of 122 0 C.
Eine Suspension von 17A g /^-Oxo-lOjH-dihydro-dibenzo/äjd/ cycloheptenyl-27-acetamid in.einer Mischung von 70 cnr konzentrierter Schwef el säure (d=1,8J) und 70cm'y> Wasser wird unter heftigem Eühren -während drei Stunden auf 1OO°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Produkt durch FiI-A suspension of 17A g / ^ - oxo-lOjH-dihydro-dibenzo / äjd / cycloheptenyl-27-acetamide in.einer mixture of 70 cnr concentrated Schwef el acid (d = 1,8J) and 70cm 'y> water under vigorous Heated to 100 ° C. for three hours. After cooling, the deposited product is filtered through
7.7th
tration abgetrennt und anschließend mit 200. cm 2m-Natriumhydroxid versetzt. Die alkalische Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert und anschließend durch Zusatz von 250 cur 2n-Schwefelsäure angesäuert. Das abgeschiedene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und anschließend auf 100 crn^ Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 11,5 g /5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-^-essigsäure vom Schmelzpunkttration separated and then with 200 cm 2m sodium hydroxide offset. The alkaline solution is extracted with diethyl ether and then by adding 250 cur 2N sulfuric acid acidified. The deposited product is separated off by filtration, dried and then reduced to 100 ml of ethyl acetate recrystallized. This gives 11.5 g / 5-oxo-10,11-dihydro-dibenzo / ajd / cycloheptenyl - ^ - acetic acid from the melting point
Man arbeitet wie in Beispiel A-, geht jedoch aus von 11,8 g 2-/5-OXO-10,Ii-dihydro-dibenzo/ä,«!/ cycloheptenyl-27-butyramid und erhält 7,35 g 2-/3-0x0-10,11-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-27-buttersäure vom Schmelzpunkt 125°C.The procedure is as in Example A-, but 11.8 g are assumed 2- / 5-OXO-10, II-dihydro-dibenzo / e, «! / Cycloheptenyl-27-butyramide and receives 7.35 g of 2- / 3-0x0-10,11-dihydro-dibenzo / ajd / cycloheptenyl-27-butyric acid with a melting point of 125 ° C.
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Zu einer Lösung von 10 g 2-/5-0x0-10,11-dihydro-dibenzo/ä,d7 cycloheptenyl-27-propionylchlorid in 100 cnr MethylenchloridTo a solution of 10 g 2- / 5-0x0-10,11-dihydro-dibenzo / ä, d7 cycloheptenyl-27-propionyl chloride in 100 cnr methylene chloride
O "7J O " 7 y
fügt man bei 0 C während 30 Minuten 250 cnr einer 2,6 n-Methylenchloridlösung von Methylamin.250 cnr of a 2.6 n-methylene chloride solution are added at 0 C for 30 minutes of methylamine.
7.7th
Die Reaktionsmischung wird verdampft und mit 100 cm destilliertem Wasser und JOO cm Benzol aufgenommen. Die organische Schicht wird abdekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 60°C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verts dampft. Das erhaltene Produkt wird aus 100 cm Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 5»8 g 2-/5-0xo-10,11-dihydrodibenzo/äjd/cycloheptenyl-^-N-methylpropionamid vom Schmelzpunkt 14O°C.The reaction mixture is evaporated and distilled with 100 cm Water and JOO cm of benzene added. The organic Layer is decanted off, dried over anhydrous sodium sulfate and verts at 60 ° C. under reduced pressure (20 mm Hg) steams. The product obtained is made from 100 cm of isopropyl ether recrystallized. This gives 5-8 g of 2- / 5-0xo-10,11-dihydrodibenzo / ajd / cycloheptenyl- ^ - N-methylpropionamide with a melting point of 140 ° C.
Das 2-/5-OXO-10,11-dihydro-dibenzo/ä^/cycloheptenyl-^-propionylchlorid wird durch Erwärmen von 28g 2-/5-0xo-i0,11-dihydro-dibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27_propionsäure in 280 cur Thionylchlorid während einer Stunde hergestellt. Nach dem Abkühlen wird das Thionylchlorid bei 600C unter vermindertem Druck (20 mm Hg) verdampft.The 2- / 5-OXO-10,11-dihydro-dibenzo / ä ^ / cycloheptenyl - ^ - propionyl chloride is obtained by heating 28g of 2- / 5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo / ä, d / cycloheptenyl- 27_propionic acid in 280 cur thionyl chloride for one hour. After cooling, the thionyl chloride is evaporated at 60 ° C. under reduced pressure (20 mm Hg).
Man erhält so 28,8 g 2-/5-0xo-10,11-dilaydro-dibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27-propionylchlorid in J1Orm eines Öls. Geht man in der gleichen Veise vor, ersetzt jedoch das Methylamin durch Isopropy.lamin, so erhält man 2-/5-0xo-10,11 -dihydrodibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27-N-isopropylp2?opionamid vom Schmelzpunkt 142°G.This gives 28.8 g of 2- / 5-0xo-10,11-dilaydro-dibenzo / ä, d / cycloheptenyl-27-propionyl chloride in 1 orm of an oil. Proceeding in the same way, but replacing the methylamine with isopropylamine, one obtains 2- / 5-0xo-10,11-dihydrodibenzo / ä, d / cycloheptenyl-27-N-isopropylp2opionamide with a melting point of 142 ° G.
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 10 g 2-/5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo/a,d/cycloheptenyl-27-propioriylchlorid und 4,5 g Dimethylamin aus und erhält in Form eines Öls 10 g 2-/5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27-Ιί ,N-dimethylpropionamid. The procedure is as in Example 6, except that 10 g of 2- / 5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo / a, d / cycloheptenyl-27-propioriyl chloride are used and 4.5 g of dimethylamine and obtained in the form of an oil 10 g of 2- / 5-oxo-10,11-dihydro-dibenzo / ä, d / cycloheptenyl-27-Ιί , N-dimethylpropionamide.
Ef = 0,55 (Siliciumdioxid; Ohloroform-lthylacetat, 80-20 in Yolumenteilen).Ef = 0.55 (silica; chloroform-ethyl acetate, 80-20 in Column parts).
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Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 8 g 2-/5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo/ä,d/cycloheptenyl-27-propionylchlorid und 7,5 g Anilin aus und erhält nach Umkristallisieren aus 100 cnr Isopropanol 6,7 S S-^-Oxo-iO^I-dihydro-dihenzo/ajd/cycloheptenyl-27-N-phenylpropionamid vom Schmelzpunkt 149°C.The procedure is as in Example 6, except that 8 g of 2- / 5-oxo-10,11-dihydro-dibenzo / ä, d / cycloheptenyl-27-propionyl chloride are used and 7.5 g of aniline and obtained after recrystallization from 100 cnr isopropanol 6.7 S S - ^ - Oxo-iO ^ I-dihydro-dihenzo / ajd / cycloheptenyl-27-N-phenylpropionamide with a melting point of 149 ° C.
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 8 g 2-/5-0χο-10,11-dihydro-dibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27-propionylchlorid und 8.2 g Methylpiperazin aus; man erhält in Form eines Öls 10 g ά 2-/5-OXO-10,11 -dihydro-dibenzo/ä, d/cycloheptenyl-27'2-propioniH-methyl -piperazin.The procedure is as in Example 6, but starting from 8 g of 2- / 5-0 χ ο-10,11-dihydro-dibenzo / ä, d / cycloheptenyl-27-propionyl chloride and 8.2 g of methylpiperazine; is obtained as an oil 10 g ά 2- / 5-oxo-10,11-dihydro-dibenzo / a, d / cycloheptenyl-27'2-propioniH-methyl piperazine.
Dieses öl wird in 100 cnr Ithyläther (medizinisch) gelöst; man fügt 8,5 enr 5,1 η-ätherische Chlorwasserstoffsäure zu* Das auskristallisierende Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus 10 cm Aceton umkristallisiert. Man erhält so 4,3 g des Chlorhydrates von ^^/^yy,, dTcycloheptenyl-27-propionylr-1 -methylpiperazin vom Schmelzpunkt 216°C.This oil is dissolved in 100 cnr of ethyl ether (medicinal); man adds 8.5 enr 5.1 η-ethereal hydrochloric acid * The product which crystallizes out is separated off by filtration and recrystallized from 10 cm acetone. You get so 4.3 g of the hydrochloride of ^^ / ^ yy ,, dTcycloheptenyl-27-propionylr-1-methylpiperazine of melting point 216 ° C.
Man arbeitet wie in Beispiel 6, geht jedoch von 1 g 2-/5-0xolOjH-dihydro-dibenzo/äjd/cycloheptenyl-^-propionylchlorid und 2g Aminoäthanol aus und erhält 11 g 2-/5-Oxo-iO,11-dihydro-dibenzo/ä, d7cycloheptenyl-27-N-hydroxyäthylpropionamid vom Schmelzpunkt 118°C.The procedure is as in Example 6, except that 1 g of 2- / 5-0xolOjH-dihydro-dibenzo / ajd / cycloheptenyl- ^ - propionyl chloride is used and 2g of aminoethanol and receives 11 g of 2- / 5-oxo-iO, 11-dihydro-dibenzo / ä, d7cycloheptenyl-27-N-hydroxyäthylpropionamid vom Melting point 118 ° C.
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Zu einer Mischung von 100 cnr Methanol und 10 cm wasserfreiem Pyridin fügt man "bei 200C während 10 Minuten eine Lösung von 10 g 2-[5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2]-propionyl-Chlorid in 100 cm Methylenchlorid. Durch Konzentrieren der Reaktionsmischung zur Trockne erhält man einen teigigen Rückstand von 14 g Gewicht, den man mit 500 cm Äthyläther (an-To a mixture of 100 cnr of methanol and 10 cm of anhydrous pyridine is added "at 20 0 C for 10 minutes, a solution of 10 g 2- [5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptenyl-2] -propionyl chloride in 100 cm of methylene chloride. By concentrating the reaction mixture to dryness, a doughy residue weighing 14 g is obtained, which is mixed with 500 cm of ethyl ether (otherwise
•2• 2
ästhetisch) und 100 cm Wasser aufnimmt. Die ätherische Phase wird abdekantiert, zweimal mit insgesamt 100 cm gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Konzentrieren zur Trockne erhält man 8,6 g Methyl-2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo- -[a,d]cycloheptenyl-2)-propionat.aesthetic) and absorbs 100 cm of water. The etheric phase is decanted off, washed twice with a total of 100 cm and dried over potassium carbonate. By focusing on 8.6 g of methyl 2- [5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo- - [a, d] cycloheptenyl-2) propionate.
Rf = 0,83 (Siliciumdioxid; Äthylacetat).Rf = 0.83 (silica; ethyl acetate).
Man arbeitet wie in Beispiel 11, geht jedoch von 0,5 g 2,2-Di—The procedure is as in Example 11, except that 0.5 g of 2,2-di-
TLTL
methyl-4-hydroxymethyl-dioxolan-i,3, 0,6 cm wasserfreiem Pyridin und 1 g2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyeloheptenyl-2]-propionylchlorid aus und erhält nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung einen Rückstand von 1 g. Dieser Rückstand wird mit 20 cm Chloroform aufgenommen und die erhaltene Lösung wird an einer Kolonne von 17 cm Höhe, die 10 g Siliciumdioxid enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Chloroform und sammeltmethyl-4-hydroxymethyl-dioxolane-i, 3, 0.6 cm anhydrous pyridine and 1 g of 2- [5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] -cyeloheptenyl-2] -propionyl chloride and after concentrating the reaction mixture, a residue of 1 g is obtained. This residue will taken up with 20 cm of chloroform and the solution obtained is on a column 17 cm high, which contains 10 g of silicon dioxide, chromatographed. Elute with chloroform and collect
•κ
Eluatfraktionen von 10,cm . Man vereint die beiden ersten
Eluatfraktionen und erhält nach Konzentrieren zur Trockne 0,2 g
442-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cyclohepten3^l-2]-propionyloxymethyl<-2,2-dimethyl-dioxolan-1,3,
der Form A, das bei 800C schmilzt. • κ
Eluate fractions of 10 cm. The first two eluate fractions are combined and, after concentrating to dryness, 0.2 g of 442- [5-oxo-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptene3 ^ l-2] -propionyloxymethyl <-2,2-dimethyl is obtained -dioxolane-1,3, form A, which melts at 80 0 C.
Die dritte Eluatfraktion (10 cnr) ergibt nach Konzentrieren zur Trockne 0,2 g 4->2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]-cyelo- heptenyl-2-propionyloxymethyl<-2,2-dimethyl-dioxolan-1,3, Form B, in Form eines QIs.The third eluate fraction (10 cnr) gives after concentration to dryness 0.2 g of 4-> 2- [5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] -cyeloheptenyl-2-propionyloxymethyl <-2, 2-dimethyl-dioxolane-1,3 , form B, in the form of a QI.
Rf = 0,84 (Siliciumdioxid; Chloroform-Äthylacetat : 80-20 in Yo-Rf = 0.84 (silicon dioxide; chloroform-ethyl acetate: 80-20 in Yo-
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lumenteilen).share).
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung "bilden die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze im reinen Zustand oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder einer Umhüllung enthalten. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.Another object of the present invention "form the pharmaceutical compositions containing the derivatives of the general Formula I and / or their salts in the pure state or in the presence of a diluent or a coating. These compositions can be administered by the oral, rectal or parenteral routes.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat.As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders or granules can be used. In these compositions is the active product according to the invention with one or more inert diluents such as Sucrose, lactose or starch mixed together. These compositions may also contain substances other than the diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungs-" mittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Die Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Benetzungsmittel, Süßstoffe oder geschmackgebende Stoffe.The liquid compositions for oral administration can be pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, Use syrups and elixirs which are inert diluents " contain agents such as water or paraffin oil. The compositions may also contain substances other than the diluents, for example wetting agents, sweeteners or flavoring substances.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl oder injizierbare organische Ester wie Äthyloleat verwenden. Die Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt v/erden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilemThe compositions according to the invention for parenteral administration can be sterile, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As a solvent or vehicle you can get propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable Use oils, especially olive oil or injectable organic esters such as ethyl oleate. The compositions can also Contain additives, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants. The sterilization can be done in different ways Wise done, for example with the help of a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be in the form of sterile solid compositions Manufactured v / ground at the time of application in sterile
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Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.Water or any other injectable sterile medium can be solved.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Supposi— torien, die außer dem wirksamen Produkt Exzipienten wie Kakaobutter oder Suppositorienwaclis (Suppo-cire) enthalten können.The compositions for rectal administration are suppositories. torien which, in addition to the active product, may contain excipients such as cocoa butter or suppository waxes (suppo-cire).
In der Humantherapie hängen die Dosierungen von der gewünschteii Wirkung und der Behandlungsdauer ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 50 und 1000 mg pro Tag auf oralem ¥ege beim Erwachsenen. In human therapy, the dosages depend on the desired ii Effect and duration of treatment; they are generally between 50 and 1000 mg per day orally in adults.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können insbesondere als Anaigetica angewendet werden. Sie können bei der Behandlung von akuten oder chronischen Algien. rheumatischen, dentalen oder anderen Ursprungs verwendet werden.The compositions according to the invention can in particular be used as anaigetics. You can in treatment of acute or chronic algias. rheumatic, dental or other origin.
Im allgemeinen bestimmt der Arzt die Dosierung, die er am geeignetsten hinsichtlich des Alters, des Gewichts und aller übrigen geeigneten Faktoren des zu behandelnden Patienten bewertet. In general, the doctor will determine the dosage that is most appropriate for him evaluated with regard to the age, weight and any other appropriate factors of the patient to be treated.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, ohne die Erfindung zu beschränken:The following examples illustrate a composition according to the invention without restricting the invention:
Man stellt auf übliche Weise Tabletten her, die 250 mg des aktiven Produkts enthalten und folgende Zusammensetzung aufweisen: Tablets containing 250 mg of the active product and having the following composition are prepared in the usual way:
2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]eycloheptenyl-2]-2- [5-0xo-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] eycloheptenyl-2] -
propionsäure 250 mgpropionic acid 250 mg
Stärke 190 mgStrength 190 mg
kolloidales Siliciumdioxid 50 mgcolloidal silicon dioxide 50 mg
Magnesiumstearat 10 mgMagnesium stearate 10 mg
409836/1097409836/1097
Nach üblicher Technik stellt man Tabletten her, die 250 mg des aktiven Produkts enthalten und folgende Zusammensetzung aufweisen: Tablets containing 250 mg des active product and have the following composition:
2-[5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-2]-propionamid 250 mg2- [5-Oxo-10,11-dihydro-dibenzo [a, d] cycloheptenyl-2] propionamide 250 mg
Stärke 190 mgStrength 190 mg
kolloidales Siliciumdioxid 50 mgcolloidal silicon dioxide 50 mg
Magnesiumstearat 10 mgMagnesium stearate 10 mg
Man stellt auf übliche Weise Tabletten her mit einem Gehalt von 250 mg des aktiven Produkts, die folgende Zusammensetzung aufweisen:Tablets containing a content are prepared in the usual way of 250 mg of the active product, having the following composition:
2-[5-0xo-10,11-dihydro-dibeiizo[a, d]cycloheptenyl-2]-li-methylpropionamid 250 mg2- [5-0xo-10,11-dihydro-dibeiizo [a, d] cycloheptenyl-2] -li-methylpropionamide 250 mg
Stärke . 190 mgStrength . 190 mg
kolloidales Siliciumdioxid 50 mg'colloidal silicon dioxide 50 mg '
Magnesiumstearat 10 mgMagnesium stearate 10 mg
409836/ 1 097409836/1 097
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