DE2461653C3 - - Google Patents
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Description
(Ia)
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder eine 2-HaJogennicotinsäure
oder ein reaktives funktionelles Derivat derselben bei erhöhter Temperatur und ggf. in Gegenwart eines Lösungsmittels mit 2,6-Xylidin
umsetzt und auf das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd
bei einer Temperatur oberhalb 10O0C und ggf. in Gegenwart eines wasserfreien Mediums ein-CO-NH
(Ib)
wirken läßt
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies Medium ein
polares Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 1200C verwendet
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies Medium entweder
Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendent.
Es ist bekannt, vgl. BulLSoc. France, 1966, S. 2316 bis
2319, und Chem. Abstr, 64 (1966) S. 712 und 713, Derivate der 2-Anilinonicotinsäure durch Kondensation
einer 2-Kalogennicotinsäure mit einem Anilinderivat herzustellen. Die genannten Verbindungen zeigen
analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften. Im Falle einer Ullmann-Reaktion und bei
Verwendung von beispielsweise hydroxysubstituiertem Anilin werden heterozyklische Verbindungen erhalten.
Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit potentieller analgetischer und antiphlogistischer Wirksamkeit,
nämlich 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure der tautomeren Formeln Ia und Ib
35 H3C
CH3
CO—NH
\)H
(Ia)
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise
entweder eine 2-Halogennicotinsäure oder ein reaktives
funktionelles Derivat derselben bei erhöhter Temperatur und ggf. in Gegenwart eines Lösungsmittels mit
2,6-Xylidin umsetzt und auf das so erhaltene Reaktionsprodukt entweder ein Alkali- oder Erdalkalihydroxyd
bei einer Temperatur oberhalb 100° C und ggf. in Gegenwart eines wasserfreien Mediums einwirken läßt
Als wasserfreies Medium dient vorteilhaft ein polares Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb 10O0C,
wobei bevorzugt entweder Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet wird.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindung in antiphlogistischer und analgetischer Hinsicht ist zwar geringer als bei vergleichbaren
Standardarzneimitteln (wie z.B. Acetylsalizylsäure), dafür ist jedoch ihre akute Toxizität bedeutend geringer,
vgL Arzneimittelforschung, 27 (1977) S. 1460-1464.
Wird für die Umsetzung mit 2,6-Xylidin direkt von
einer 2-Halogennicotinsäure ausgegangen, wobei be-
vorzugt die 2-Chlornicotimsäure verwendet wird, so
wird ein Rohprodukt mit den beiden folgenden Hauptkomponenten I und II erhalten:
H3C
CO-NH
OH
CH3
COOH
CH3
Das Verhältnis der beiden Verbindungen hängt von der Temperatur und eventuell auch von dem verwendeten
Lösungsmittel ab. Ein Lösungsmittel mit niedrigem Siedepunkt begünstigt die Bildung der Verbindung IL
während bei höheren Temperaturen bevorzugt die Verbindung I erhalten wird. Die Verbindungen I und Il
lassen sich beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit ihrer Salze trennen.
Wird jedoch von einem reaktiven funktionellen Derivat der 2-Halogennicotinsäure, beispielsweise dem
Chlorid oder Ester, ausgegangen, so entsteht nur ein
Kondensationsprodukt, und zwar zunächst ein Zwischenprodukt III mit der Formel
H3C
(III)
20
Dieses Zwischenprodukt HI wird in einer zweiten Verfahrensstufe in das gewünschte Produkt I übergeführt,
indem das Chlor durch die Hydroxylgruppe substituiert wird. Dazu wird beispielsweise die 2-Chlornicotinsäure
mit Thionylchlorid behandelt Die Substitution des Chlors durch die Hydroxylgruppe wird dann
durch ein Alkali- oder ein Erdalkalihydroxyd unter Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels mit
einem Siedepunkt oberhalb 1000C bewirkt Dimethylsulfoxid
führt zu sehr guten Ergebnissen. Bei 140° C
Findet nach 3 Stunden die quantitative Reaktion statt, so daß die gesamte Ausbeute der beiden Verfahrensschritte
größer als bei der direkten Kondensation ist Es 3s
wurde auch gefunden, daß Dimethylformamid und andere Lösungsmittel mit einem Siedepunkt oberhalb
120° C besonders geeignet sind.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung werden nachfolgend zwei Ausfuhrungsbeispiele beschrieben:
0,6 kg 2-Clornicotinsäure und 1 kg 2,6-Xylidin werden
bei 14O0C unter kräftigem Rühren in einem zylindrisehen
5-LJter-Reaktor erhitzt Dabei findet eine heftige Reaktion unter starker Dampf entwicklung statt
Wenn diese Reaktion abgeklungen ist wird für eine
Dauer von IV2 Stunden auf 160-1800C erhitzt und
dann das Reaktionsprodukt abgekühlt Anschließend werden 1,51 10%-NaOH unter starkem Rühren
zugesetzt um die vollkommene Zersetzung der Masse zu erreichen, und 3mal mit jeweils 1,51 Benzol
extrahiert Die wässerige Phase wird auf einen pH-Wert von 1 angesäuert Das so erhaltene Rohprodukt wird
über Nacht mit 6 n-HCl gerührt Es werden so 03 kg
2£-Dimethylanilid der 2-Hydroxinicotinsäure erhalten,
das aus Äthanol umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 266 - 267° C aufweist
0,64 kg 2-Chlornicotinsäure werden unter Rühren in
2371 Thinoylchlorid gelöst Sobald alles gelöst ist, wird
der überschüssige Teil des Thionylchlorids abdestilliert Dann wird 11 Benzol zugesetzt und die größtmögliche
Menge abdestilliert Der Rückstand wird mit 11 Benzol versetzt und in kleinen Mengen einer siedenden Lösung
von 0,51 2,6-Xylidin in 51 Benzol zugesetzt Anschließend
wird 15 Minuten lang gekocht abgekühlt und gefiltert Das Filtrat wird konzentriert und so eine
zweite Fraktion erhalten. Das 2',6'-DimethylaniIid der
2-Chlornicotinsäure wird quantitativ mit einem
Schmelzpunkt von 138 -140° C erhalten.
Im nächsten Verfahrensschritt werden 133 kg 2,6-Dimethylanilid
der 2-Chlornicotinsäure und 800 g trockenes Kaliumhydroxyd in 2,251 Dimethylsulfoxid dispergiert
und auf 1500C erhitzt Nach 3 Stunden wird mit der
Destillation des Dimethylsulfoxids unter vermindertem Druck begonnen. Die größtmögliche Menge des
Dimethylsulfoxids sollte abdestilliert werden, wobei darauf zu achten ist, daß durch Wahl der geeigneten
Höhe des Rührers eine Pyrolyse verhindert wird. Wenn der Destillationskolben praktisch trocken ist werden
151 Wasser zugesetzt und so lange gerührt bis alles gelöst ist Dann wird auf einen pH-Wert von 1
angesäuert und filtriert Es wird so das 2,6-Dimethylanilid
der 2-Hydroxinicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 2660C erhalten. Die Umkristallisation erfolgt aus
Alkohol, und die Ausbeute beträgt 95%.
Claims (1)
1. 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure der tautomeren Formeln Ia und Ib
H3C H3C
CO-NH
CH3
OH
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