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DE2444322A1 - Triazolopyridazine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Triazolopyridazine und verfahren zu deren herstellung

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DE2444322A1
DE2444322A1 DE19742444322 DE2444322A DE2444322A1 DE 2444322 A1 DE2444322 A1 DE 2444322A1 DE 19742444322 DE19742444322 DE 19742444322 DE 2444322 A DE2444322 A DE 2444322A DE 2444322 A1 DE2444322 A1 DE 2444322A1
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DE
Germany
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general formula
atom
hydrogen atom
radical
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DE19742444322
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Elvio Bellasio
Ambrogio Campi
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Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

»RECHTSANWÄLTE Jfi
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIk
ALFRED MOPPHtNtR _ . . «~~
DR. JUR. DI-L-QiEM. H.-J. WOLPP 2444322
DR. JUR. HANS CHR. B£JL
OtI FRANKFURT AM MAIN-HOCMSt
ADBONSTRASSiW
Unsere Nr. 19 461 Ka/La
Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
Triazolopyridazine und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame heterozyklische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung substituierte s-Triazolo£4,3-b2pyridazine der allgemeinen Formel
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2 4 4 A 3 2 2
worin R ein Wa.sserstoffatqm oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom
oder einen Phenylrest der Formel
bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest
worin R1, R1f und Rlfl jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder einen Nitrorest darstellen, bedeutet, R1 und R„ Hydroxy-nied.-alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring wie einen Pyrlolidinring, Piperidinring, Piperazinring, N-nied.-Alkylpiperazinring oder einen Morpholinring bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R und R- kein Wasserstoffatom bedeutet und weiterhin, wenn gleichzeitig R ein Wasserstoffatom und R, einen Phenylrest der Formel
worin R1, R" und R111 die vorstehend angegebene: Bedeutung besitzen, bedeuten, R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom keinen Pyrfölidinoring oder Piperidinoring bedeuten, und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.
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_ X —
24AA322
Die hierin verwendeten Ausdrücke "niederer Alkylrest" und "niederer Alkoxyrest" beziehen sich auf niedere Alkylreste und niedere Alkoxyreste mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen. Die Hydroxy-nied.-alkylreste weisen 2 bis H Kohlenstoffatome auf.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene der Formel I, worin R einen Methylrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring oder einen Morpholinring bedeuten. Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfaßt jene Verbindungen der allgemeinen Formel, worin R ein Wasserstoffatora oder einen Methylrest und R, einen Phenylrest der Formel
worin R', R" und R1·' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, bedeuten und R1 und R~ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder N-nied.-Alkyl-piperazinring bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die analog den von Pollak et al., Tetrahedron 22, 2073 (1966), Miller und Rose, J.Chem. Soc. 1963, 56M2 (1963), Basu und Rose, J.Chem. Soc. 1963, 5660 (1963) und Davies et al., Nature, 231J, 50 (1971) beschriebenen Verfahren sind.
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24U322
Die 3j6>B~substituierten-s-Triazoloti>,3--l5>2pyridazin-Verbindungen der vorstehenden Formel und ihre pharmakologisch akzeptablen Salze besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit und weisen zur gleichen Zeit eine geringe Toxizität auf. Diese Verbindungen zeigen insbesondere eine bemerkenswerte Wirksamkeit als Bronchiodilator.
Der hierin verwendete Ausdruck "pharmakologisch akzeptable Salze" bezieht sich auf Salze von Triazolopyridazinen, deren Anionen Wirbeltieren gegenüber bei Dosen, die mit guter biologischer Wirksamkeit verträglich sind, relativ nicht toxisch und unschädlich sind, so daß Nebeneffekte, die den Anionen zuzuschreiben sind, die vorteilhaften Effekte der Triazolopyridazin-Verbindungen nicht beeinträchtigen. Geeignete pharmakologisch akzeptable Salze, die in dem Verfahren und den Präparaten der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, können durch Übliche Verfahren hergestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die Triazolopyridazin-Verbindungen den durch Histamin induzierten Bronchialspasmus blockieren und daß sie ebenfalls bei der Blockierung der Effekte von Serotonin und Acetylcholin wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzen eines substituierten 3-Hydrazinopyridazins der allgemeinen Formel
NH-NH
II 509 813/1101
worin R, R-. und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Überschuß der Säure der allgemeinen Formel R-COOH oder deren entsprechenden Säurehalogenide oder -anhydride, worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt. Die Reaktion findet statt, wenn die Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rückfluß in Berührung gebracht und gemischt werden. In einigen Fällen wird, wenn ein großer Überschuß der Säure angewandt wird, das Produkt als Salz mit dem sauren Reaktionsteilnehmer erhalten. Die Reaktionsprodukte werden durch übliche Verfahren wie z.B. Eindampfen, gewonnen. Wenn ein saures Salz erhalten wird, wird es bequemerweise durch Behandlung mit überschüssiger Base, wie wässrigem oder alkoholischem Alkalimetallcarbanat oder -hydroxid zur Freisetzung der Base, gefolgt von üblichen Reinigungstechniken gereinigt.
In einem bequemen allgemeinen Verfahren wird die als Ausgangsverbindung verwendete Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel II als mineralsaures Salz angewandt. Gemäß einem geeigneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R, der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom oder einen niedern Alkylrest bedeutet, wird ein Gewichtsteil des 3-Hydrazinopyridazins in 5 - 15 Teilen einer 99 ?igen niederen AIkancarbonsäure, welche in diesem Fall ebenfalls als Lösungsmittel und Reaktionsmedium wirkt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne gewonnen und der Rückstand wird mit wässriger Natriumbicarbonat-
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lösung trituriert und mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten niederen Kohlenwasserstoffen, extrahiert. Die erhaltenen Produkte werden dann au3 niederen Alkanolen kristallisiert.
Wenn dae als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel II eine Verbindung ist, bei der und Rp der allgemeinen Formel Hydroxy-nied.-alkylgruppen darstellen, führt die Reaktion zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 nied.-Alkylcarbonyloxy-nied.-alkylreste bedeuten. In diesem Fall werden durch saure Hydrolyse die entsprechenden Verbindungen, worin R1 und Rp Hydroxy-nied.-alkylreste bedeuten, erhalten.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel, worin R, einen Phenylrest der allgemeinen Formel
worin R1, R" und R''' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, wird das Verfahren im allgemeinen durch Umsetzen des Hydrazinopyridazins der Formel II mit 1 bis 3 äquimolaren Teilen des Chlorids oder Anhydrids der vorbestimmten Säure der Formel R-COOH in Gegenwart von 1 bis 3 äquimolaren Teilen eines Säureakzeptors, wie Pyridin, Natriumcarbonat oder Triäthylamin , durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder dem gleichen Pyridin bei der Rückflußtemperatur des Gemisches durchgeführt.
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24U322 .
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Hydrazinopyridazine der allgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden 6-Chlor-pyridazine mit einem Überschuß an 98 Jigem Hydrazin-hydrat unter Rückfluß erhitzt und den gebildeten Niederschlag auffängt. Die freien Basen können durch Einleiten von überschüssigem HCl in eine Diäthylätherlösung der basischen Verbindung in die Dihydrochloride überführt werden (vgl. US-PS 3 317).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt den Austausch zwischen einem Halogenatom eines vorbestimmten Triazolopyridazins der allgemeinen Formel III und einem Amin der allgemeinen Formel
R.
NH
R,
gemäß dem folgenden Reaktionsschema
I + XCl
III
worin R, R^, R3 und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise eine Chloratom bedeutet.
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244A322
Die Reaktion wird dadurch durchgeführt, indem man das Triazolopyridazin mit einem Amin-Überschuß in Gegenwart eines Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur des Gemisches in Berührung bringt. Als Lösungsmittel werden im allgemeinen niedere Alkenole, Dioxan und Pyridin angewandt. Die Endprodukte werden durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Waschen mit Wasser gewonnen. Die Kristallisation aus Lösungsmittelnergibt reine Verbindungen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden nach bekannten Verfahren erhalten, welche die Zyklisierung von 6-Halo-3-hydrazinopyridazinen mit Säuren, Säurechloriden oder -anhydriden umfaßt oder alternativ können sie durch oxidative Zyklisierung von Hydrazonen von 6-Halo-3-hydrazinpyridazin der allgemeinen Formel
NH-N=CH-R
hergestellt}; Geeignete Mittel, welche die zyklisierende , Oxidation fördern, sind Brom, Bleitetraacetat oder Magnesiumdioxid.
Die Verbindungen sind weiße Feststoffe, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Dioxan und Äthylacetat gut löslich sind.
In einigen Fällen sind sie ebenfalls völlig in Wasser löslich.
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24U322
Die Verbindungen können ebenfalls, aufgrund der Gegenwart eines basischen Substituenten in der 6-Stellung, in wässrigen sauren Lösungen leicht gelöst werden und können durch übliche Verfahren leicht in verschiedene pharmakologisch akzeptable Salze überführt werden.
Die Wirksamkeit als Bronchodilatoren von repräsentativen Triazolopyridazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß anerkannten Verfahren nach Konzett-Rössler an Meerschweinchen durchgeführt (vgl. Konzett und Rossler, Arch. f. exp. Path. u. Pharmakol. 195, 71-71I (19^0) und Rosenthale und Dervinis, Arch. Int. Pharmacodyn. 172, 91-91I (1968)). Die Testverbindungen wurden durch Verabreichung einer Testverbindung an anästesierte Meerschweinchen, 2 Minuten vor Verabreichung einer Agonist-Verbindung (Histamin, Serotonin oder Acetylcholin)folgend 3 vorangegangenen Agonist-Dosen, die zu relativ einheitlicher (ί 10 Ji) Bronchokonstriktion führten, ausgewertet.
In diesen Verfahren wurden repräsentative Triazolopyridazine als Testverbindungen bei einer Dosis von 10 mg pro kg intravenös angewandt. Falls die freie Base eine geringe Löslichkeit aufweist, wird ein Äquivalent HCl zugesetzt.
Die Bronchodilator-Wirksamkeit, die durch die Fähigkeit einer Testverbindung, die Agonisten-Reaktion zu blockieren, angezeigt wird, wird durch prozentuale Blockierung ausgedrückt die durch Dividierung der Agonisten-Reaktion, nachdem die Testverbindung verabreicht wurde, durch den Durchschnitt der 3 Agonisten-Reaktionen, die vor der Testverbindung verabreicht wurden, Multiplizieren mit 100 und Substrahieren dieses Wertes von 100 % berechnet. Aminophydin (d.h. eine Additionsverbindung aus 2 Molekülen Theophyllin mit einem Molekül Äthylendiamin), ein bekannter Bronchodilator, wird
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2 4 A A 3 2 2^
ebenfalls als Vergleichsstandard angewandt. Dementsprechend können die Ergebnisse ebenfalls in anderer Weise, d.h. als Prozentsatz der Wirksamkeit von Aminophyllin ausgedrückt werden. Bei einem Versuch besteht deshalb das übliche Verfahren darin, zuerst die prozentuale Blockierung des Agonisten durch 10 mg/kg Aminophyllin, dann durch die Testverbindung bei 10 mg/kg und schließlich durch ^eine weitere Dosis von Aminophyllin (10 mg/kg) zu bestimmen. Somit gehen die Ergebnisse, die mit der Testverbindung erhalten werden, voraus und ihnen schließen sich die mit einer Standardverbindung erhaltenen Werte an. Der "£-Aminophyllin"-Wert wird berechnet, indem man die prozentuale Blockierung, die durch die Verbindung erhalten wird,als Prozentsatz des Durchschnittes der prozentualen Blockierung, die durch die Dosen von Aminophyllin produziert wird, welche vorangeht und ihm folgt, ausdrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
TABELLE I Agonist *-Blok- Ϊ-Amino- i.p. ,mg/kg
Verbindung kierung phyllin 316 p.o.
von Beispiel Histamin 87 234 316 464
1 Histamin 83 133 - >562
2 Histamin 97 106 - >562
5 Acetylcholin 79(a) 162 383 >562
6 Acetylcholin 66 124 >562 >562
7 Acetylcholin 76 143 >562 >562
8 Acetylcholin 65(a) 131 >562
9 (13)
(a): Die Dosis wurde bei 3 mg/kg reduziert. 509813/1101
24AA32Z
Die LDt-Q-Werte wurden bei männlichen Harlan-ICR-Mäusen erhalten und wurden gemäß dem Verfahren von H.J. Horn, Biometrics, 12, 311 (1956) berechnet. Die entsprechenden LDcQ-Werte für Aminophyllin betragen 261 mg/kg, i.p., und 461 mg/kg, p.o.
In der folgenden Tabelle II sind die Ergebnisse der Untersuchung der Broncho.dilator-Wirksamkeit bei Katzen zusammengestellt. Die Versuche wurden gemäß einem Verfahren, das im wesentlichen dem für Meerschweinchen beschriebenen Verfahren analog ist, unter Verwendung von Serotonin als Agonist durchgeführt.
TABELLE II % Aminophyllin
Verbindung
von Beispiel 		Dosis,mg/kg
i.v. 		Ji-Blockierung 115
199
12H(b>
1
9 (13)
IO 		in in in 60
80
66
(b): Der LD5Q-Wert für diese Verbindung beträgt >562 mg/kg,i.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können durch Zusatz der üblichen Exzipienten, wie Stärken, Gummi, Zucker, Fettsäuren und dergleichen oder durch Auflösen oder Dispergieren derselben in einer parenteral akzeptablen Flüssigkeit JaIstiliiertem Wasser für Injektionen oder Propylenglycol oder Gemischen derselben in pharmazeutischenDosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen gebunden sein.
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Im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse werden erhalten, wenn die Verbindungen den Tieren bei einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht täglich, vorzugsweise in geteilten Dosen, verabreicht werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 S-Methyl-S-piperidino-s-triazolotfr^-bipyridazin
Ein Gemisch aus 20 g J-Hydrazino-M-methyl-ö-piperidinopyridazin in 100 ml wässriger 99 £iger Ameisensäure wurde 3 Stunden bei der Siedetemperatur unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der 8-Methyl-6-piperidino-s-triazolot4,3-^ipyridazinformiat enthielt,wurde in überschüssigem wässrigem Natriumcarbonat aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des als Lösungsmittel verwendeten Chloroforms wurde die Titelverbindung aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute;M,4 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 118 - 120°C.
Beispiel 2 8-Methyl-6-morpholino-s-triazolot1t,3-b3pyridazin
Ein Gemisch aus 20 g 3-Hydrazino-*l-methyl-6-morpholinopyridazin in 200 ml 99 Jiger Ameisensäure wurde unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand, der 8-Methyl-6-morpholino-s-triazolo£*l,3-bil·- pjLridazin-formiat enthielt, wurde mit einer wässrigen
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I ■ · I - ·
24U32?
Lösung von Natriumcarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Der verbleibende organische Peststoff wurde zweimal aus Isopropanol kristallisiert, um 6,5 g 8-Methyl-6-morpholino-s-triazolor4,3-ty3pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 177 - 18O°C zu erhalten.
Beispiel 3
6-Bis(2-hydroxyäthyl)amino-8-methyl-s-triazoloj^,3-bJ pyridazin-hydro Chlorid ' _
Ein Gemisch aus 30 g 6-Bis(2-hydroxyäthyl)amino-1l-methyl-3-. hydrazinopyridazin-dihydrochlorid und 80 g 10 Xigem Natriumhydroxid in 200 ml 99 jSiger Ameisensäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 200 ml 18 Ziger HCl gemischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne konzentriert, wobei 6-Bis-(2-hydroxyäthy1)amino-8-methyl-s-triazolo[4,3-bH pyridazinhydrochlorid erhalten wurde. Nach Kristallisation aus Äthanol zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 238 bis 24O°C.
Beispiel 4
6-Bis (2-hy droxyäthyl)amino-3rmethy l-s-triazolo IJl,3-b]pyridaz in-hy dr ο ch lori d
Wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3'beschrieben], jedoch 6-Bis(2-hydroxyäthyl)amino-3-hydrazinopyridazin-dihydrochlorid anstelle von 6-Bis(2-hydroxyäthyl)-amino-ll-methyl-3-hydrazinopyridazin-hydrochlorid und Essigsäure anstelle von Ameisensäure angewandt, so wurde 6-Bis-(2-acetoxyäthyl)amino-3-methyl-s-triazoloP*,3-b] pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 97 bis 99°C erhalten, welches 50981 3/1101
nach Hydrolyse mit 18 Siger HCl 6-Bis(2-hydroxyäthyl)amino-3-methyl-s-triazoloDl,3-b]pyridazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 1550C ergab.
Beispiel 5
3 1 8-Dimethyl-6-morphQlino-3-triazolo£4 s 3-b} pyridazin
5 g 3-Hydrazino-4-methyl-6-morpholino-pyridazin wurden 2 Stunden in 45 ml Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. 3,8-Dimethyl-6-morpholino-s»triazolo[4,3-bJ pyridazin wurde durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropylather (lsi) gereinigt. Ausbeute: 4,5 g, Schmelzpunkt; 212 bis 213°C.
Beispiel 6
3»8-Dimethy 1-6-piperidino-s-triazolo ί4»3-^ pyridazin
3» 8-Dimethy1-6-piperidino-s-triazolo[4,3-bJ pyridazin wurde durch Umsetzen von 3-Hydrazino-4-methyl-6-piperidinopyridazin und Essigsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 161 bis 163°C
Beispiel 7 3-Methyl-6-morpholino-3-triazolo Γ4»3-
3-Methyl-6-morpholino-s-triazolor4,3-bJpyridazin wurde durch Umsetzen von 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin und Essigsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 165 bis 1700C.
509813/1 101
244A322--
Beispiel 8
8-Methyl-6-morpholino-3-pheny1-s-triazolo [M »3-bj pyridazin
Eine Lösung von M,18 g 3-Hydrazino-6-morpholino-'l-methylpyridazin und 1,8 g Triäthylamin in 200 ml Dioxan wurde mit 3,5 mg Benzoylchlorid versetzt und dae resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und anschließend aus 95 tigern Äthanol umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt, 8-Methyl-6-morpholino-3-pheny 1-s-triazolo [11,3-bJpyridazin schmolz bei 271 bis 273°C. Die Ausbeute betrug 3,6 g.
Beispiel 9
6-Morpholino-3-pheny1-3-triazolo pt,3-bJpyridazin
6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolof1l,3-b3pyridazin wurde gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin und Benzoylchlorid hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 195 bisl96°C (aus Isopropanol).
Beispiel 10
8-Methyl-3-phenyl-6-piperidino-s-triazolo£u,3-b]Jpyridazin wurde gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 3-Hydrazino-'4-methyl-6-piperidino-pyridazin und Beeoylchlorid erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 1960C.
5 0 9 813/1101
Λ C · ι ι ι
> · ■ ι ι ι
24U32*
Beispiel 11
6- (4-Methyl-l-piperazinyl)-3-phenyl-s-triazolo(jt »l-bjpyridazin
Eine Suspension von 9 »2 g 6-Chlor-3-phenyl-s-triazolo£i|,3-b7-pyridazin und 12 g N-Methylpiperazin in 80 ml Xthanol wurde Ί Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Xthylacetat kristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes betrug 178 bis 179°C.
Beispiel 12
ö-Morpholino-}- (3» **»5-Trimethoxypheny 1 )-s-triazolo \j\, 3-bJ 7 pyridazin
6-Morpholino-3- (3» ^, 5-Trimethoxypheny 1 )-s-triazolor*l, 3-bJ -pyridazin wurde gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren durch Umsetjzsen von 6-Chlor-3-(3,1J,5-Trimethoxypheny 1 )-s-triazolo/j*l,3-b/pyridazin mit Morpholin hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 233 bis 235°C
Beispiele 13 bis 35
Gemäß dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Triazolopyridazine hergestellt:
Schmelzpunkt 13. 6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolopi,3-bjpyridazin 195-1960C 1Ί. 3-(p-Chlorphenyl)-8-methyl-6-piperidino-s-triazolo-
P > 3-b] pyridazin 2O6-2O7°C
15. 3-(p-Methoxyphenyl)-6-morpholino-s-triazolop|,3-b]- pyridazin
509813/1101
Schmelzpunkt
16. 3-(p-Methoxyphenyl)-8-methyl-6-morpholinos-triazolo[4,3-bjpyridazin 266-268°C
17. 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-3-(p-tolyl)-striazolo£4,3-b]pyridazin 18O-182°C
18. 6-(4-Methyl-l-piperazinyl)-3-(m-nitrophenyl)-s-triazoloj[4,3-bjpyridazin
19. 3-:(p-Chlorphenyl)-6-morpholino-s-triazolo-B,3-b]pyridazin 235-237°C
20. 3"(3-Methoxy-4-methylphenyl)-6-morpholinoa-triazolofM,3-bJpyridazin 215-22O°C
21. 8-Methyl-6-piperidino-3-(m-tolyl)-striazolof4,3-bjpyridazin 154-1550C
22. 8-Methyl-3-(p-nitrophenyl)-6-piperidinos-triazolof4,3-b]pyridazin 229~233°C
23. 6-Morpholino-3-(ni-nitrophenyl)-s-triazolo-[4,3-bJpyridazin 237-249°C
21». 3-(m-Chlorphenyl)-8-raethyl-6-morpholino-s-
triaz6lof4,3-b^pyridazin 247-248°C
25. 3-(p-Methoxyphenyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-s-triazoloC4,3-bnpyridazin 166-169°C
26. 8-Methyl-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-(mtolyl)-s-triazoloC4,3-bJpyridazin 165-168°C
27. 3-(3,4-Diehlorphenyl)-6-morphoiino-striazolo(j»,3-b]pyridazin 261-265°C
28. 3-(m-Methoxyphenyl)-8-methyl-6-piperidino-striazolo£4,3-b]pyridazin 2OO-2O2°6
29. 6-Morpholino-3-(p-tolyl)-3-triazolof4,3-bj-
pyridazin 2O7-21O°C
509813/1101
Schmelzpunkt
30. 8-Methyl-6-raorpholino-3-(p-tolyl)-s-
triazolo &, 3-bJ pyridazin 295-296°C
31. 8-Methyl~6-morpholino-3-(m-nitrophenyl)-striazolof4,3-b] pyridazin 2i5-247°C
32. 3-(m-Chlorphenyl)-6-(iJ-methyl-l-piperazinyl)-s-triazolo£*l,3-bj pyridazin 176-1780C
33. 3-(p-Chlorphenyl)-8-raethyl-6-(i|-methyl-lpiperazinyl)-s-triazolo ß,3-bj pyridazin 233-2370C
31*. 8-Methyl-6-raorpholino-3-(o-nitrophenyl)-3- .
triazoloi/»,3-bJ pyridazin 198-20O0C
35. 3-(m-Chlorphenyl)-6-morpholino-s-triazolo-
£l|,3-b) pyridazin 217-2190C
Die Verbindungen der Beispiele 13 bis 34 können ebenfalls gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, ausgehend
von deiji entsprechenden Hydrazinopyridazinen und Säurechloriden, hergestellt werden.
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Claims (8)

  1. 24U32*
    Patentansprüche:
    .1. s-Triazolopyridazin-Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R, ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel
    worin R1, R" und R"1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder einen Nitröreat darstellen, bedeutet und R. und R_ Hydroxy-nied.-alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring wie den Pyfrolidinring, Piperazinring, N-nied.-Alkylpiperazinring oder Morpholinring bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R und R, kein Wasserstoffatom bedeutet, und wobei weiterhin, wenn gleichzeitig R ein Wasseretoffatom und R- einen Phenylrest der allgemeinen Formel
    509813/1101
    2 4 4 A 3 2 2^
    worin R1, R" und R"f die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, bedeuten, R* und R„ zusammen mit dem Stickstoffatom keinen Pyrolidinoring und Piperidinoring bedeuten, sowie die pharmakologiscn akzeptablen Salze derselben.
  2. 2. s-Triazolopyridazin-Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R und R, jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R und R einen niederen Alkylrest bedeuten, R^ und R2 Hydroxy-nied.-alkylresteoder R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring wie einen Pyflölidinring, Piperidinring, Piperazinring oder Morpholinring bedeuten, sowie die phannakologisch akzeptablen Salze derselben.
    509813/1101
    24U32*
  3. 3. s-Triazolopyridazinverbindungen der allgemeinen Formel
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R, einen Phenylrest der allgemeinen
    Formel
    worin R1, R" und R'" jeweils unabhängig voneinander ein Waseerstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder einen Nitrorest bedeuten,.darstellt und R^ und R« Hydroxynied.-alkylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring wie einen Py^oIidinring, einen Piperidinringjeinen Piperazinring, einen N-nied,-Alkylpiperazinring oder einen Morpholinring bedeuten, wobei, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom keinen Pyf»olidinring und Piperidinring bedeuten, sowie die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben.
    5 09813/1101
  4. 4. 6-Morpholino-3-plienyl-*s-triazolo [Jl,3-bj pyridazin.
  5. 5. e-Methyl-ö-piperidino-s-triazolo [fl,3-bj pyridazin.
  6. 6. S-Methyl-ö-morpholino-s-triazolo &>3~bj pyridazin.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1-3 sowie deren pharmakologisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel
    NH-NH2
    worin R, R1 und Rp die in Anspruch.1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein saures Mineralsalz derselben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Säureakzeptors, bei der Rückflußtemperatur des Gemisches mit einem Überschuß der Säure der allgemeinen Formel R-COOH, worin R-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder deren entsprechenden Säurehalogeniden oder -anhydriden umsetzt.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein s-Triazolopyridazin der allgemeinen Formel
    509813/1101
    2U4322.
    worin R und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur des Gemisches mit einem Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel
    "N
    NH
    worin R1und R_ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Berührung bringt.
    Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
    Dr.H.5hr.Beil Rechtsanwalt
    509813/1101
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