DE2441206A1 - 1- OR 2-MONO- AND DIALKYL-SUBSTITUTED THIENOBENZOPYRANES - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR.HANS-A.BRAUNSDR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR.HANS-A.BRAUNS
Patentanwälte Dres. Abitz. Morf, Brauns 8 München 86, Postfach 860109Patent attorneys Dres. Abitz. Morf, Brauns 8 Munich 86, P.O. Box 860109
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3064-S3064-S
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Cambridge, Massachusetts, V.St.A.Cambridge, Massachusetts, V.St.A.
1- oder 2-Mono- und-Dialkylsubstituierte Thienobenzopyrane1- or 2-mono- and dialkyl-substituted thienobenzopyrans
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Im besonderen betrifft die Erfindung neue l,2-Dihydro-4H-thieno/"2,3-cJA7benzopyrane und die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere jener mitThe present invention relates to new chemical compounds and processes for their preparation. In particular concerns the Invention of new 1,2-dihydro-4H-thieno / "2,3-cJA7benzopyrans and the use of these compounds, especially those with
pharmakologischer Wirksamkeit.pharmacological effectiveness.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue 1,2-Dihydro-4H-thienoif2,3-c_7/~1.7benzopyrane der allgemeinen Formel IThe invention thus relates to new 1,2-dihydro-4H-thienoif2,3-c_7 / ~ 1.7benzopyrans of the general formula I.
OHOH
•1 -•1 -
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
in #der R einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R. ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R und R jeweils einen Nieder-alkylrest darstellen, diese Rests sich an demselben oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen im Thienoring befinden können, sowie R2 einen Nieder-alkylrest und R einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-nieder-alkylrest oder einen Cycloalkyl-nieder-alkylrest bedeuten, und neue Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindungen. Wenn sich sowohl E als auch R1 in der lrStellung des Thienorings befinden, ist im allgemeinen lediglich einer dieser Reste ein Alkylrest, während der andere ein Wasserstoffatom darstellt. Besonders gut brauchbar sind die Verbindungen, bei denen R-, ein Alkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist sowie die Verbindungen, bei welchen R, R1 und R„ Nieder-alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, speziell Methylgruppen, darstellen.in # where R is a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms and R. is a hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, where, when R and R each represent a lower alkyl radical, these radicals are on the same or on different carbon atoms can be in the thieno ring, and R 2 is a lower-alkyl radical and R is an alkyl radical with 1 to 20 carbon atoms, a phenyl-lower-alkyl radical or a cycloalkyl-lower-alkyl radical, and new intermediates for the preparation of these compounds. If both E and R 1 are in the position of the thieno ring, generally only one of these radicals is an alkyl radical, while the other represents a hydrogen atom. The compounds in which R- is an alkyl radical with 5 to 10 carbon atoms and the compounds in which R, R 1 and R ″ represent lower alkyl radicals with 1 to 3 carbon atoms, especially methyl groups, are particularly useful.
Unter "Nieder-alkylresten" sind hier gesättigte einwertige aliphatische Reste einschließlich gerad- und verzweigtkettiger Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen; Beispiele dafür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Amyl- und Hexylgruppe."Lower-alkyl radicals" here are saturated monovalent aliphatic ones To understand radicals including straight and branched chain radicals having 1 to 6 carbon atoms; Examples are the Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, amyl and hexyl group.
Der Ausdruck "Alkylreste" bezieht sich hier auf gesättigte einwertige aliphatische Reste einschließlich gerad- und verzweigtkettiger Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; Beispiele dafür sind die Methyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-, 2-Heptyl-, n-Heptyl-, 3~Methyl-2-octyl-, n-Octyl-, 2-Nonyl-, 2-Tetradecyl-, n-Hexadecyl- und 2-Eikosanylgruppe.As used herein, the term "alkyl" refers to saturated monovalent aliphatic radicals including straight and branched chain radicals having 1 to 20 carbon atoms; Examples of this are the methyl, n-amyl, n-hexyl, 2-heptyl, n-heptyl, 3 ~ methyl-2-octyl-, n-octyl-, 2-nonyl-, 2-tetradecyl-, n-hexadecyl- and 2-eicosanyl group.
Unter "Cycloälkylresten" sind hier cyclische gesättigte aliphatische Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen zu verstehen; Beispiele dafür sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, Cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl- und Cyclooctylgruppe."Cycloalkyl radicals" here are cyclic saturated aliphatic ones To understand radicals with 3 to 8 carbon atoms; Examples are the cyclopropyl, cyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, Cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl and cyclooctyl groups.
Der Ausdruck "Phenyl-nieder-alkylreste" bezieht sich hier auf einwertige Reste, die aus einem Phenylkern bestehen, der anAs used herein, the term "phenyl-lower-alkyl" refers to monovalent radicals that consist of a phenyl nucleus that is connected to
5 0 9 8 1 3 / 1 U 05 0 9 8 1 3/1 U 0
den Rest des Moleküls über einen zweiwertigen Nieder-alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methylen-, 1,1-Äthylen-, 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Propylen- oder 1,^-Butylengruppe, gebunden ist. Es sei festgestellt, daß der Benzol- bzw. Phenylring eine beliebige Anzahl von Substituenten beliebiger Art aufweisen kann, wie sie dem mit der organischen Chemie vertrauten Fachmann geläufig sind. Lediglich als Beispiele für derartige Substituenten sind Nieder-alkylreste, Nieder-alkoxyreste, Halogenatome (Chlor-, Brom, Jod- oder Fluoratome), Nitrogruppen und Nieder-alkylmercaptoreste zu erwähnen.the remainder of the molecule via a divalent lower alkylene radical having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. a methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,2-propylene or 1, ^ - butylene group, is bonded. It should be noted that the Benzene or phenyl ring can have any number of substituents of any kind, such as those with the organic Chemistry are familiar to a person skilled in the art. Merely as examples of such substituents are lower alkyl radicals, Lower alkoxy radicals, halogen atoms (chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms), Mention should be made of nitro groups and lower alkyl mercapto radicals.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein "5-substLtuiertes Resorcin der allgemeinen Formel II The compounds of general formula I can be prepared in this way be that one "5-substituted resorcinol of the general formula II
. (ID. (ID
in der R., die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem 3-Oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat der allgemeinen Formel IIIin the R., which has the meaning given above, with a 3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate of the general formula III
du)you)
in der R^ einen Nieder-alkylrest darstellt, zu einem 1,2-Di-in which R ^ represents a lower alkyl radical, to a 1,2-di-
-hydro-1I-OXO-JJH-thieno/SjJ-cyA/benzopyran der allgemeinen Formel IV-hydro- 1 I-OXO-JJH-thieno / SjJ-cyA / benzopyran of the general formula IV
OHOH
(IV)(IV)
umsetzt, welches man anschließend mit einem Nieder-alkylmagnesiumhalogenid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Vreacted, which one then with a lower alkyl magnesium halide to a compound of the general formula V
- 3 - ■- 3 - ■
5 0 9 8 1 3 / 1 1 A 05 0 9 8 1 3/1 1 A 0
(V)(V)
umsetzen kann, die man dann mit einer Säure, wie Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure,zur Umsetzung bringt,um sie zum 4which can then be reacted with an acid, such as hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, in order to convert it to the 4th
pyran der allgemeinen Formel I zu dehydratisieren; in den allgemeinen Formeln II bis V haben die Substituenten und Symbole die im Hinblick auf die allgemeine Formel I definierten Bedeutungen. to dehydrate pyran of general formula I; in general Formulas II to V, the substituents and symbols have the meanings defined with regard to general formula I.
Spezielle Beispiele für im Verfahren einsetzbare 5-substituierte Resorcine sind 5-(3-Methyl-2-octyl)-resorcin, 5-n-Pentyl- v resorcin, 5-Benzy!resorcin, 5-(3-Phenylpropyl)-resorcin, 5-/2-(p-Fluorphenyl)-äthy17-resorcin, 5-Cyclopentylmethylresorcin und 5-(3-Cyclohexylpropyl)-resorcin. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Resorcinverbindungen sind in der Literatur beschrieben; viele unter ihnen stellen Handelsprodukte dar.Specific examples of usable in the process of 5-substituted resorcinols are 5- (3-methyl-2-octyl) resorcinol, 5-n-pentyl v resorcin, 5-benzyl-resorcinol!, 5- (3-phenylpropyl) resorcinol, 5- / 2- (p-fluorophenyl) ethy17-resorcinol, 5-cyclopentylmethylresorcinol and 5- (3-cyclohexylpropyl) resorcinol. The resorcinol compounds used as starting materials are described in the literature; many of them represent commercial products.
Die 3-Oxo"betrahydrothiophen-2-carboxylate und .andere unter die allgemeine Formel III fallende Verbindungen, welche erfindungsgemäß einsetzbar sind, können durch, die Dieckmann-Ringschlüßreaktion eines Di-nieder-alkyl-4- oder 5-RJ-4- oder -5~R2~3- -thiahexandioats hergestellt werden. Dieser Ringschluß kann anhand der Cyclisierung von Dimethyl-5-niethyl-3-thiahexandioat zu Methyl-4-methyl-3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat gemäß nachstehender Gleichung veranschaulicht werden:The 3-oxo "betrahydrothiophene-2-carboxylates and other compounds falling under the general formula III, which can be used according to the invention, can be obtained by the Dieckmann ring closure reaction of a di-lower-alkyl-4- or 5-RJ-4- or -5 ~ R 2 ~ 3- -thiahexanedioate. This ring closure can be illustrated by the cyclization of dimethyl-5-diethyl-3-thiahexanedioate to methyl-4-methyl-3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate according to the following equation:
O OO O
It I'It I '
Spezielle Beispiele für 3~Oxotetrahydrothiophen-2-carboxylate der allgemeinen Formel III ,welche in der beschriebenen V/eiseSpecific examples of 3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate of the general formula III, which in the described process
509813/1 UO509813/1 UO
hergestellt und als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden können, sind Methyl-^-methyl-^-oxotetrahydrothiophen^-carboxylat, Äthyl-5,S-dimethyl-^-oxotetrahydrothiophen-^-carboxylat, Äthyl- -S-methyl^-oxotetrahydrothiophen^-carboxylat, Äthyl-5-propyl- -3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat und Methyl-^-äthyl-3- < -oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat.can be prepared and used as starting compounds are methyl - ^ - methyl - ^ - oxotetrahydrothiophene ^ -carboxylate, ethyl-5, S-dimethyl - ^ - oxotetrahydrothiophene - ^ - carboxylate, ethyl - -S-methyl ^ -oxotetrahydrothiophene ^ -carboxylate , Ethyl 5-propyl -3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate and methyl - ^ - ethyl-3- < -oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate.
Man erreicht die Umsetzung des 5-substituierten Resorcins mit einem 3-Oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV leicht dadurch, daß man die Reaktionskomponenten in einem geeigneten flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart eines Säurekatalysators zusammenbringt. 'Äthanolische Salzsäure eignet sich für die Durchführung der Umsetzung. Diese kann auch in einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorid oder aber in Phosphoroxychlorid allein oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, vorgenommen werden. Das Produkt kann in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.The implementation of the 5-substituted resorcinol is achieved with a 3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate of the general formula III to a compound of the general formula IV easily by the fact that the reaction components in a suitable liquid reaction medium in the presence of an acid catalyst brings together. 'Ethanolic hydrochloric acid is suitable for the implementation implementation. This can also be in a mixture of concentrated sulfuric acid and phosphorus oxychloride or else in phosphorus oxychloride alone or in an organic solvent such as benzene or toluene. The product can be isolated from the reaction mixture in a conventional manner.
Spezielle Beispiele für die durch die vorgenannte Umsetzung hergestellten, unter die allgemeine Formel IV fallenden Verbindungen sind l,2-Dihydro-9-hydroxy-l-methyl-7~(3~methyl-2-octyl)-4- -oxo-iJH-thieno/2,3-c7Z~l7benzopyran, l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-9- -hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-il-oxo-1IH-thieno/2,3-c_7/17benzopyran, 1,2-Dihydro-2 ,2-dimethyl-9~hydroxy-7-n-pentyl-Jl-oxo-^H- -thienoZ~2,3-o7Z~l7benzopyran, l,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7- -(3-methyl-2-octyl)-i|-oxo-i|H-thieno/2,3-Q7/fl7benzopyran, 1,2-Specific examples of the compounds produced by the aforementioned reaction and falling under the general formula IV are 1,2-dihydro-9-hydroxy-1-methyl-7- (3-methyl-2-octyl) -4- -oxo- i JH-thieno / 2,3-c7Z l7benzopyran ~, l, 2-dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) - i l-oxo-1 IH-thieno / 2,3-c_7 / 17benzopyran, 1,2-dihydro-2, 2-dimethyl-9 ~ hydroxy-7-n-pentyl-Jl-oxo- ^ H- -thienoZ ~ 2,3-o7Z ~ l7benzopyran, l , 2-dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7- (3-methyl-2-octyl) -i | -oxo-i | H-thieno / 2,3-Q7 / fl7benzopyran, 1,2-
Z~l/benzopyran, 1,2-Dihydro-9-hydroxy-l-äthyl-7-(3-phenylpropyl) -Jj-oxo-JlH-thieno/^^-cJ/l/benzopyran, und l,2-Dihydro-7"(3~ -cyclohexylpropyl)-9-hydroxy-2-propyl-4-oxo-4H-thieno/2,3-c7-/l7benzopyran. Z ~ l / benzopyran, 1,2-dihydro-9-hydroxy-l-ethyl-7- (3-phenylpropyl) -Jj-oxo-JlH-thieno / ^^ - cJ / l / benzopyran, and l, 2-dihydro-7 "(3 ~ -cyclohexylpropyl) -9-hydroxy-2-propyl-4-oxo-4H-thieno / 2,3-c7- / 17benzopyran.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in die Verbindungen der allgemeinen Formel V übergeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einem Alkylmagnesium-The compounds of the general formula IV can be converted into the compounds of the general formula V can be converted by a compound of the formula IV with an alkylmagnesium
mm VZ _ mm VZ _
50981 3/1 UO50981 3/1 UO
3O6H-S " 2U12063O6H-S "2U1206
halogenid, wie Methylmagnesiumchlorid, Äthylmagnesiumjodid oder Propylmagnesiumchlorid, zur Umsetzung bringt. Zur Durchführung der Umsetzung kann man die Reaktionskomponenten in einem geeigneten inerten flüssigen Reaktionsmedium, wie Diäthylather, Dibutylather, Tetrahydrofuran, Anisol oder Pyridin, zusammenbringen. Die Reaktion läuft bei der Rückflußtemperatur rasch ab. Obwohl man das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel V nach beendeter Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden isolieren kann, bringt die Isolierung des Triols im allgemeinen keinen Vorteil mit sich. Das Triol der allgemeinen Formel V kann vielmehr ohne Isolierung durch Umsetzung mit einer Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.halide, such as methyl magnesium chloride, ethyl magnesium iodide or propyl magnesium chloride. To carry out the reaction, the reaction components can be used in a suitable inert liquid reaction medium, such as diethyl ether, Dibutyl ether, tetrahydrofuran, anisole or pyridine, bring together. The reaction proceeds rapidly at the reflux temperature. Although you get the desired product of the Can isolate general formula V after the reaction has ended from the reaction mixture by conventional methods, brings the Isolation of the triol generally does not entail any benefit. Rather, the triol of the general formula V can be used without isolation can be converted into a compound of the general formula I by reaction with an acid.
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in der beschriebenen Weise hergestellt werden können, sind l,2-Dihydro-l,4,4-trimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)- -JJH-thienoZä^-cJZTlZbenzopyran, l,2-Dihydro-9-hydroxy-7-(3-methyl- -2-octyl)-2,2,^,4-tetramethyl-4H-thieno/2,3-c7A7benzopyran, 1,2-Dihydro-9-hydroxy-2,2,4,4-tetramethyl-7-n-pentyl~4H-thieno~ /2,3-c7/"l7benzopyran, 1,2-Dihydro-2 , l\, 4-trimethy 1-9-hydroxy- -7-(3-methyl-2-octyl)-iiH-thienoZ2,3-Q7Z'l7benzopyran, 1,2-Di-Specific examples of compounds of the general formula I which can be prepared in the manner described are 1,2-dihydro-1,4,4-trimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) - - JJH-thienoZä ^ -cJZTlZbenzopyran, 1,2-dihydro-9-hydroxy-7- (3-methyl- -2-octyl) -2,2, ^, 4-tetramethyl-4H-thieno / 2,3-c7A7benzopyran, 1,2-Dihydro-9-hydroxy-2,2,4,4-tetramethyl-7-n-pentyl ~ 4H-thieno ~ / 2,3-c7 / "l7benzopyran, 1,2-dihydro-2, l \ , 4-trimethy 1-9-hydroxy- -7- (3-methyl-2-octyl) - i iH-thienoZ2,3-Q7Z'l7benzopyran, 1,2-di-
/l7benzopyran, l,2-Dihydro~9-hydroxy~7-(3~phenylpropyl)-l,iJ,i!- -triäthyl-ilH-thienoZ^^-cJA/benzopyran und l,2-Dihydro-7~ (3~cyclohexylpropyl)-4,4-dimethyl-9-hydroxy-2-propyl-4H-thieno-€2,3~c7Zi7benzopyran. / l7benzopyran, 1,2-dihydro ~ 9-hydroxy ~ 7- (3 ~ phenylpropyl) -l, i J, i ! - -triethyl-ilH-thienoZ ^^ - cJA / benzopyran and 1,2-dihydro-7 ~ (3 ~ cyclohexylpropyl) -4,4-dimethyl-9-hydroxy-2-propyl-4H-thieno- € 2,3 ~ c7Zi7benzopyran.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen "bei warmblütigen Tieren antihypertoni sclie, antidepressive, anaige ti sehe, anti konvulsive und/oder angstbekämpfende Wirksamkeit. Diese Wirkung läßt auf die potentielle Verwendung der Verbindungen als Arzneistoffe in der Humanmedizin schließen.The compounds according to the invention have "in warm-blooded animals antihypertoni sclie, antidepressant, anaige ti see, anti convulsive and / or anti-anxiety efficacy. This effect suggests the potential use of the compounds as drugs in close to human medicine.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den am c-Ring befindlichen Kern-AlkylsubstituentenThe pharmacological effectiveness of the compounds according to the invention with the core alkyl substituents on the c-ring
509813/ 1 1 40509813/1 1 40
unterscheidet sich in überraschender Weise von der Wirksamkeit der bekannten, ähnlichen Verbindung l,2-Dihydro-4,4-dimethyl- -9-hydroxy-7-(3~methyl-2-octyl)-4H-thieno/2, 3-c7/i7benzopyran (SP-6) /beschrieben in Nature, Bd. 226 (27. Juni 1970), Seiten 1265 bis 1267.7, welche keinen am c-Ring befindlichen Alkylrest aufweist. Dieser Unterschied wird durch die nachfolgenden Gegenüberstellungen der pharmakologischen Wirksamkeit von SP-6 und · spezieller erfindungsgemäßer Verbindungen aufgezeigt. Die indenGegenüberstellungen angeführten Werte werden mit Hilfe von in der Literatur abgehandelten Testmethoden wie folgt erzielt:differs in a surprising way from the effectiveness of the known, similar compound l, 2-dihydro-4,4-dimethyl- -9-hydroxy-7- (3- methyl-2-octyl) -4H-thieno / 2,3-c7 / i7benzopyran (SP-6) / described in Nature, Vol. 226 (June 27, 1970), pp 1265 to 1267.7, which do not have an alkyl radical on the c-ring having. This difference is illustrated by the following comparisons of the pharmacological effectiveness of SP-6 and specific compounds according to the invention shown. The inden confrontations The values listed are obtained with the help of test methods dealt with in the literature as follows:
1) Antihypertonietest an hypertonischen Ratten: Tabei et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 11, No. 2 (1970), Seite 269; '·''■'1) Antihypertensive test on hypertonic rats: Tabei et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 11, No. 2 (1970), Page 269; '·' '■'
2) Modifizierter DOPA-Potenzierungs-Maustest (DOPA = 3,^-Dihydroxyphenylalanin) zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit: Everett, G. M., Proc. First Internat. Sympos. Antidepressant Drugs, Excerpta Med. Int. Cong. Ser. No-. 122 (I966);2) Modified DOPA potentiation mouse test (DOPA = 3, ^ - dihydroxyphenylalanine) for determining antidepressant effectiveness: Everett, G. M., Proc. First boarding school Sympos. Antidepressant Drugs, Excerpta Med. Int. Cong. Ser. No-. 122 (1966);
3) Test zur Untersuchung des audiogenen Anfalls (nachstehend als "audiogener Anfalltest" bezeichnet) zur Bestimmung der antikonvulsiven Wirksamkeit: Plotnikoff, N.P., J. Pharmacol. ""-Exp. Therap. 119 (1957), Seite 291J;3) Audiogenic Seizure Examination Test (hereinafter referred to as "Audiogenic Seizure Test") to determine anticonvulsant efficacy: Plotnikoff, NP, J. Pharmacol. "" Exp. Therap. 119 (1957), p. 29 1 J;
U) Hauskampftest zur Bestimmung der Wirksamkeit als Tranquilizer: Tedeschi, R. E. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 125 (1959), Seite 28, mit Abwandlungen; Reaktion auf Fußstösse wird gemessen; U) Hauskampftest to determine the effectiveness as a tranquilizer: Tedeschi, RE et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 125 (1959), p. 28, with modifications; Reaction to foot bumps is measured;
5) Krümmtest bei Schmerzinduzierung mittels Essigsäure zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit: Brit. J. Pharmacol., 22 (1964), Seite 296;5) Curvature test in the case of pain induction using acetic acid for determination the analgesic effectiveness: Brit. J. Pharmacol., 22: 296 (1964);
6) Rattenschwanzschlagetest zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit: J. Pharmacol. Exper. Therap., 72 (1941), Seite 74; ■6) Rat tail flick test to determine the analgesic effectiveness: J. Pharmacol. Exper. Therap., 72 (1941), p 74; ■
7) Heizplattentest zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit: J. Pharmacol. Exper. Therap., 80 (19^4), Seite 300;7) Hot plate test to determine the analgesic effectiveness: J. Pharmacol. Exper. Therap., 80 (19 ^ 4), p. 300;
- 7 -■- 7 - ■
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8) Sedativ-hypnotischer Test: Jewett & Norton, Experimental Neurology, 15 (1966), Seiten 463 bis 474, mit Abwandlungen.8) Sedative-hypnotic test: Jewett & Norton, Experimental Neurology, 15 (1966), pages 463 to 474, with modifications.
1,2-Dihydro-4, 4-dimethyl-9-hydroxy-7-( 3-methyl-2-octyl) -4H- -thieno/2,3-c_7/l7benzopyran (SP-6) verringert bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg den systolischen Blutdruck von erblich bedingt hypertonischen Ratten. Bei oralen Dosen von 5» 10 und 20 mg/kg zeigt es bei dem modifizierten DOPA-Potenzierungs-Maustest eine ausgeprägte Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SP-6 bei oralen Dosen von 10 bzw. 30 mg/kg 40 % bzw. 60 % der Mäuse vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg führt SP-6 beim Mauskampftest zu einer 67prozentigen Abnahme des Kampfbetragens. SP-6 zeigt bei dem an Mäusen unter Verwendung von Essigsäure zur Schmerzinduzierung vorgenommenen Krümmtest eine sehr milde Wirksamkeit (ED1-Q = 71,8 mg/kg, p.o.). Bei einer oralen Dosis von 1 mg/kg verursacht SP-6 eine 30minütige Verlängerung der gesamten Schlafdauer bei an Katzen vorgenommenen EEG-Schlafuntersuchungen (sedativ-hypnotischer Test). Diese Schlafdauerverlängerung resultiert aus einer 49minütigen Verlängerung der Schlafphase mit langsamen Wellen und einer 19minütigen Verkürzung de'r Spindelphase, wobei die Phase mit ruckartigen Augenbewegungen (REM-Phase) unverändert bleibt. Bei einer oralen Dosis von 2 mg/kg bewirkt SP-6 eine 31minütige Verlängerung der gesamten Schlafdauer. Diese Verlängerung ist das Ergebnis einer 70minütigen Verlängerung der Phase mit langsamen Wellen, einer 40minütigen Verkürzung der Spindelphase und einer' einminütigen Verlängerung der REM-Phase des Schlafes. Aufgrund dieser Tests bebesitzt SP-6 antihypertonische, antidepressive, antikonvulsive, sedativ-hypnotische und angstbekämpfende oder Tranquilizer- -Wirksamkeit.1,2-Dihydro-4,4-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4H- -thieno / 2,3-c_7 / 17benzopyran (SP-6) decreased when administered orally in a dose of 10 mg / kg the systolic blood pressure of hereditary hypertensive rats. At oral doses of 5 »10 and 20 mg / kg shows it in the modified DOPA potentiation mouse test a pronounced efficacy. In the audiogenic seizure test, SP-6 protects 40 % and 60 % of the mice from convulsions at oral doses of 10 and 30 mg / kg, respectively. At an oral dose of 10 mg / kg, SP-6 resulted in a 67 percent decrease in the amount of combat in the mouse fight test. SP-6 shows a very mild efficacy in the writhing test carried out on mice using acetic acid to induce pain (ED 1 -Q = 71.8 mg / kg, po). At an oral dose of 1 mg / kg, SP-6 causes a 30-minute increase in total sleep time in EEG sleep studies (sedative-hypnotic test) performed on cats. This increase in sleep duration results from a 49-minute extension of the sleep phase with slow waves and a 19-minute shortening of the spindle phase, the phase with jerky eye movements (REM phase) remaining unchanged. At an oral dose of 2 mg / kg, SP-6 causes a 31-minute increase in total sleep time. This lengthening is the result of a 70 minute lengthening of the slow wave phase, a 40 minute shortening of the spindle phase, and a one minute lengthening of the REM phase of sleep. Based on these tests, SP-6 has antihypertensive, antidepressant, anticonvulsant, sedative-hypnotic, and anti-anxiety or tranquilizer activity.
l,2-Dihydro-l,4,4-trimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)- -4H-thienoZ"2,3-c7Zi7benzopyran (SP-147) verringert bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg den systolischen Blutdruck von erblich bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg zeigt es beim modifizierten DOPA-Poten-1,2-dihydro-1,2,4-trimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) - -4H-thienoZ "2,3-c7Zi7benzopyran (SP-147) decreased with oral Administration in a dose of 10 mg / kg the systolic blood pressure of hereditary hypertensive rats. With an oral Dose of 10 mg / kg shows it in the modified DOPA potenti
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zierungs-Maustest eine ausgeprägte Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SP-147 bei oralen Dosen von 10 bzw.'30 mg/kg 40 % bzw. 80 % der Mäuse vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg führt SP-147 beim Mauskampftest zu einer 62prozentigen Abnahme des Kampfbetragens. SP-147 zeigt eine sehr starke Wirksamkeit bei den nachstehenden analgetischen Tests: Heizplattentest (ED = 1,4 mg/kg, p.o), Krümmtest (ED _ = 4,7 mg/kg, p.o.) und Rattenschwanzschlagetest (ED™ = 1,4 mg/kg, p.o.). Bei einer oralen Dosis von 0,1 mg/kg bewirkt SP-147 eine 21minütige Verlängerung der gesamten Schlafdauer bei an Katzen vorgenommenen EEG-SchlafUntersuchungen (sedativ-hypnotischer Test). Diese Schlafdauerverlängerung resultiert aus einer 8minütigen Verlängerung der Schlafphase mit langsamen Wellen, einer 19minütigen Verlängerung der Spindelphase und einer 6minüti;gen Verkürzung der Phase mit ruckartigen Augenbewegungen (REM- -Phase) des Schlafes. Bei einer oralen Dosis von 0,25 mg/kg bewirkt SP-147 eine 50minütige Verlängerung der gesamten Schlafdauer. Diese Verlängerung ist das Ergebnis einer 56minütigen Verlängerung der Phase mit langsamen Wellen, einer 2minütigen Verlängerung der Spindelphase und einer 8minütigen Verkürzung der REM-Phase. Bei einer oralen Dosis von 0,5 mg/kg bewirkt SP-147 eine 108minütige Verlängerung der gesamten Schlafdauer. Diese ist auf eine 6lminütige Verlängerung der Phase mit la'ng-zation mouse test showed a pronounced effectiveness. In the audiogenic seizure test, SP-147 protects 40 % and 80 % of the mice from convulsions at oral doses of 10 and 30 mg / kg, respectively. At an oral dose of 10 mg / kg, SP-147 resulted in a 62 percent decrease in the amount of combat in the mouse fight test. SP-147 shows a very strong effectiveness in the following analgesic tests: hot plate test (ED = 1.4 mg / kg, po), writhing test (ED _ = 4.7 mg / kg, po) and rat tail flick test (ED ™ = 1, 4 mg / kg, po). At an oral dose of 0.1 mg / kg, SP-147 causes a 21-minute increase in the total duration of sleep in EEG sleep examinations (sedative-hypnotic test) performed on cats. This extension of the sleep duration results from an 8-minute extension of the sleep phase with slow waves, a 19-minute extension of the spindle phase and a 6-minute extension ; gen shortening of the phase with jerky eye movements (REM- phase) of sleep. At an oral dose of 0.25 mg / kg, SP-147 causes a 50-minute increase in total sleep time. This lengthening is the result of a 56 minute lengthening of the slow wave phase, a 2 minute lengthening of the spindle phase, and an 8 minute shortening of the REM phase. At an oral dose of 0.5 mg / kg, SP-147 causes 108 minutes of total sleep duration. This is based on a 6-minute extension of the phase with long
samen Wellen, eine 3minütige Verlängerung der Spindelphase und eine 44minütige Verlängerung der REM-Phase des Schlafes zurückzuführen. Die bei diesen Testmethoden festgestellte Aktivität zeigt, daß SP-147 als Antihypertonikum, Antidepressivum, Antikonvulsivum, sedativ-hypnotisches und ängstbekämpfendes Mittel geeignet ist und daß es eine ausgeprägte analgetische Wirksamkeit besitzt.seed waves, a 3-minute extension of the spindle phase and a 44-minute extension of the REM phase of sleep. The activity observed in these test methods shows that SP-147 can be used as an antihypertensive, antidepressant, anticonvulsant, sedative-hypnotic and anti-anxiety agent is suitable and that it has a pronounced analgesic effectiveness owns.
l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-oxo-. -4H-thieno/"2,3-o7ZUbenzopyran (J3PA-16) bewirkt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg keine Senkung des systolischen Blutdrucks von erblich, bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg zeigt SPA-16" beim modifizierten DOPA-Potenzierungs-Maustest eine mäßige Wirksamkeit.1,2-dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4-oxo. -4H-thieno / "2,3-07Zubenzopyran (J3PA-16) effects when administered orally at a dose of 10 mg / kg no reduction in systolic blood pressure in hereditary, conditionally hypertensive rats. At an oral dose of 20 mg / kg, SPA-16 shows "when modified DOPA potentiation mouse test showed moderate effectiveness.
5098 13/1 HO5098 13/1 HO
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Beim audiogenen Anfalltest schützt SPA-16 bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg 20 £ der Mäuse vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg führt SPA-Ιβ beim Mauskampftest zu einer IJOprozentigen Abnahme des Kampfbetragens. SPA-16 weist bei den angewendeten Dosen keine analgetische Wirksamkeit auf. Aufgrund der durch die vorgenannten Tests aufgezeigten Wirksam- . keit eignet sich SPA-16 als Antidepressivum.In the audiogenic seizure test, SPA-16 protects against an oral dose of 30 mg / kg of the mice before convulsions. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-Ιβ leads to the mouse fight test an IJO percent decrease in fighting amount. SPA-16 has No analgesic efficacy at the doses used. Due to the effectiveness shown by the aforementioned tests. SPA-16 is suitable as an antidepressant.
1,2-Dihydro-9-hy droxy-7-(3-me thyl-2-octyl)-2,2,4, i|-tetrame thy 1- -4H-thieno/2,3-c7Z"l7benzopyran (SPA-19) bewirkt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg keine Senkung des systolischen Blutdrucks von erblich bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg zeigt es beim modifizierten DOPA-Potenzierungs-Maustest eine ausgeprägte Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SPA-19 bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg 20 % der Mäuse vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg bewirkt SPA-19 beim Mauskampftest eine 36prozentige Abnahme des Kampfbetragens. SPA-19 weist bei den angewendeten Dosen keine analgetische Wirksamkeit auf. Aufgrund der durch die vorgenannten Tests aufgezeigten Wirksamkeit eignet sich SPA-19 als Antidepressivum.1,2-Dihydro-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -2,2,4, i | -tetrame thy 1- -4H-thieno / 2,3-c7Z "l7benzopyran ( When administered orally at a dose of 10 mg / kg, SPA-19) does not lower the systolic blood pressure of hereditary hypertensive rats. At an oral dose of 20 mg / kg it shows a marked effectiveness in the modified DOPA potentiation mouse test audiogenic seizure test, SPA-19 at an oral dose of 30 mg / kg protects 20 % of the mice from convulsions. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-19 causes a 36% decrease in the amount of fighting in the mouse fight test Due to the effectiveness shown by the aforementioned tests, SPA-19 is suitable as an antidepressant.
1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7-n-penty1-^-oxo-^H-thieno-Z"2,3-c7£X7benzopyran (SPA-24) bewirkt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg keine Senkung des systolischen Blutdrucks von erblich "bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 5 mg/kg zeigt die Verbindung beim modifizierten DOPA-Potenzierungs-Maustest eine mäßige Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SPA-24 bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg die Mäuse nicht vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg' führt SPA-24 beim Mauskampftest zu einer 28prozentigen Abnahme des Kampfbetragene. SPA-24 weist bei den angewendeten Dosen keine analgetische Wirksamkeit auf. Die Verbindung eignet sich als Antidepressivum.1,2-Dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7-n-penty1 - ^ - oxo- ^ H-thieno-Z "2,3-c7 £ X7benzopyran (SPA-24) does not lower systolic blood pressure when administered orally at a dose of 10 mg / kg of hereditary "conditional hypertensive rats. At an oral dose of 5 mg / kg the compound shows in the modified DOPA potentiation mouse test showed moderate effectiveness. With the audiogenic Seizure test does not protect the mice from the convulsions SPA-24 at an oral dose of 30 mg / kg. With an oral A dose of 10 mg / kg leads to a 28 percent SPA-24 in the mouse fight test Acceptance of the combat wearer. SPA-24 indicates when applied Doses do not show any analgesic efficacy. The compound is useful as an antidepressant.
1,2-Dihydro-9-hydroxy-2,2, l\, 4-tetramethyl-7-n-pentyl-JfH-thieno-1,2-dihydro-9-hydroxy-2,2, l \, 4-tetramethyl-7-n-pentyl-JFH-thieno
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509813/1 140509813/1 140
£2 s3-Q7Z~l7benzopyran (SPA-38) bewirkt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg keine Senkung des systolischen Blutdrucks von erblich bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg zeigt SPA-38 beim modifizierten DOPA-Potenzierungs-Maustest eine mäßige Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SPA-38 bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg die Mäuse nicht vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg bewirkt SPA-38 beim Mauskampftest eine 36prozentige Abnahme des Kampfbetragens. SPA-38 weist bei den angewendeten Dosen keine analgetische Wirksamkeit auf. Die Verbindung eignet sich als Antidepressivum. £ 2 s 3-Q7Z ~ 17benzopyran (SPA-38) when administered orally at a dose of 10 mg / kg does not lower the systolic blood pressure of hereditary hypertensive rats. At an oral dose of 20 mg / kg, SPA-38 shows moderate efficacy in the modified DOPA potentiation mouse test. In the audiogenic seizure test, SPA-38 at an oral dose of 30 mg / kg does not protect the mice from the convulsions. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-38 caused a 36 percent decrease in the amount of combat in the mouse fight test. SPA-38 has no analgesic efficacy at the doses used. The compound is useful as an antidepressant.
l,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7-n-pentyl-il-oxo-iiH-thienoZ*2,3-Q7-Zl7benzopyran (SPA-41) bewirkt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg keine Senkung des systolischen Blutdrucks von erblich bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg zeigt SPA-4l beim modifizierten DOPA-Potenzierungs- -Maustest eine mäßige Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest gewährt SPA-Ml bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg den Mäusen keinen Schutz vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg bewirkt SPA-Ml beim Mauskampftest eine 31pi\ozentige Abnahme des Kampfbetragens. SPA-Ml weist bei den angewendeten Dosen keine analgetische Wirksamkeit auf. Die Verbindung eignet sich als Antidepressivum.1,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7-n-pentyl-il-oxo-iiH-thienoZ * 2,3-Q7-Zl7benzopyran (SPA-41) does not lower systolic blood pressure when administered orally at a dose of 10 mg / kg of hereditary hypertensive rats. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-4l shows the modified DOPA potentiation -Mouse test of moderate effectiveness. In the audiogenic seizure test, SPA-Ml granted the mice at an oral dose of 30 mg / kg no protection from the convulsions. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-Ml causes a 31% decrease in the mouse fight test of fighting. SPA-Ml has no analgesic efficacy at the doses used. The connection is suitable as an antidepressant.
1,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methy 1-7-(3-me thy 1-2-octy I)-1I- -thieno/2>3-c7/~l_7benzopyran (SPA-M2) wird nicht an erblich bedingt hypertonischen Ratten getestet. Bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg zeigt SPA-M2 beim modifizierten DOPA-Potenzierungs- -Maustest lediglich eine schwache Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SPA-M2 bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg die Mäuse nicht vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg bewirkt SPA-M2 beim Mauskampftest eine 31proz'entige Abnahme des Kampfbetragens. SPA-M2 weist bei den angewendeten Dosen keine analgetische Wirksamkeit auf. Die Verbindung eignet sich als mildes angstbekämpfendes Mittel (Tranquilizer)·.1,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methy 1-7- (3-methy 1-2-octy I) -1 I- -thieno / 2 > 3-c7 / ~ l_7benzopyran (SPA-M2) not tested on hereditary hypertensive rats. At an oral dose of 20 mg / kg, SPA-M2 shows only weak efficacy in the modified DOPA potentiation mouse test. In the audiogenic seizure test, SPA-M2 does not protect the mice from convulsions at an oral dose of 30 mg / kg. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-M2 causes a 31 percent decrease in the amount of fighting in the mouse fight test. SPA-M2 has no analgesic effect at the doses used. The compound is useful as a mild anti-anxiety agent (tranquilizer) ·.
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5098 13/1U05098 13 / 1U0
306K-S ' 2AA1206306K-S '2AA1206
1,2-Dihydro-2,H,4-trimethyl-9-hydroxy ·7··(3-m-afchyl-2-octyl)-4H- -thienoZ~2,3-c_7ZÄ7benzopyran (SPA-46) bewirkt bei oraler Verabfolgung in einer Dosis von 10 mg/kg keine Senkung des systolischen Blutdrucks von erblich bedingt hypertonischen Ratten. Bei einer oralen Dosis von 20 mg/kg zeigt SPA-46 beim modifizierten DOPA- -Potenzierungs-Maustest eine ausgeprägte Wirksamkeit. Beim audiogenen Anfalltest schützt SPA-46 bei oralen Dosen von 10 bzw. 30 mg/kg 20 % bzw. 60 % der Mäuse vor den Konvulsionen. Bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg bewirkt SPA-46 beim Mauskampftest eine 43prozentige Abnahme des Kampfbetragens. SPA-46 zeigt bei dem an Mäusen unter Verwendung von Essigsäure zur Schmerzinduzierung vorgenommenen Krümmtest eine mäßige Aktivität (EDcq = 34 mg/kg, p.o.). SPA-46 eignet sich als Antidepressivum, Antikonvulsivum oder Analgetikum.1,2-Dihydro-2, H , 4-trimethyl-9-hydroxy · 7 ·· (3-m-afchyl-2-octyl) -4H- -thienoZ ~ 2,3-c_7ZÄ7benzopyran (SPA-46) causes Oral administration at a dose of 10 mg / kg did not lower the systolic blood pressure in hereditary hypertensive rats. At an oral dose of 20 mg / kg, SPA-46 shows a marked effectiveness in the modified DOPA- potentiation mouse test. In the audiogenic seizure test, SPA-46 protects 20 % and 60 % of the mice from convulsions at oral doses of 10 and 30 mg / kg, respectively. At an oral dose of 10 mg / kg, SPA-46 caused a 43 percent decrease in the amount of combat in the mouse fight test. SPA-46 shows moderate activity (EDcq = 34 mg / kg, po) in the writhing test carried out on mice using acetic acid to induce pain. SPA-46 is suitable as an antidepressant, anticonvulsant, or analgesic.
SP-147 ist bezüglich seiner Wirkung als Antikonvulsivum sowie angstbekämpfendes Mittel etwa mit SP-6 vergleichbar. SP-147 besitzt jedoch gegenüber SP-6 eine wesentlich höhere Wirksamkeit als sedativ-hypnotisches Mittel und Analgetikum und ist SP-6 andererseits bezüglich seiner Wirkung als Antidepressivum unterlegen.SP-147 is considered to be an anticonvulsant as well Anti-anxiety agent roughly comparable to SP-6. SP-147 However, compared to SP-6, it has a significantly higher effectiveness as a sedative-hypnotic agent and analgesic and is SP-6, on the other hand, was inferior in its antidepressant effect.
SPA-16, SPA-19, SPA-24, SPA-38 und SPA-4l besitzen gegenüber SP-6 eine etwas geringere antidepressive Wirksamkeit, die antihypertonischen, antikonvulsiven,angstbekämpfenden und analgetischen Eigenschaften sind jedoch stark herabgesetzt oder nicht vorhanden. Daher weisen diese Verbindungen eine wesentlich selektivere Wirksamkeit als SP-6 auf und sind somit in jenen Fällen anwendbar, bei denen das breite Aktivitätsspektrum von SP-6 kontraandiziert wäre. Bei den vorgenannten 5 Verbindungen (untei4 Ausschluß von SP-6) ergeben sich bei den verschiedenen Tests keine großen Wirksamkeitsunterschiede.SPA-16, SPA-19, SPA-24, SPA-38 and SPA-4l have a somewhat lower antidepressant effectiveness than SP-6, but the antihypertensive, anticonvulsant, anti-anxiety and analgesic properties are greatly reduced or nonexistent. Therefore, these compounds have a much more selective activity than SP-6 and can therefore be used in those cases in which the broad spectrum of activity of SP-6 would be contraanded. In the case of the aforementioned 5 compounds (below 4, exclusion of SP-6), there were no great differences in effectiveness in the various tests.
Die Wirksamkeit von SPA-42 ist ebenfalls dahingehend selektiv, daß diese Verbindung eine milde angstbekämpfende Wirkung entfaltet. The effectiveness of SPA-42 is also selective in that that this compound has a mild anti-anxiety effect.
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509813/1 UO509813/1 UO
/Il/ Il
SPA-46 ist ein wirksameres Anaiget5.-cum als SP-£. Als Antide— pressivum ist SPA-46 etwas weniger wirksam als SP-6, während es bezüglich seiner- Wirksamkeit als Antikonvulsivum mit dieser Verbindung vergleichbar ist. SPA-46 is a more effective Anaiget5.-cum than SP- £. As an anti- pressivum, SPA-46 is slightly less effective than SP-6 while it is is comparable with this compound in terms of its effectiveness as an anticonvulsant.
Die verabfolgte Wirkstoffmenge kann variiert werden» Der Wirkstoff anteil muß jedoch so bemessen sein, daß eine geeignete Dosierung gewährleistet ist. Die gewählte Dosierung hängt vom gewünschten therapeutischen Effekt, vom Verabfolgungsweg und von der Behandlungsdauer ab. Für die Verabfolgung; geeignet sind Dosierungen von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht/Tag; die Verabreichung erfolgt dabei vorzugsweise in Form, von Teildosen, d.h., drei-bis viermal täglich.The amount of active ingredient administered can be varied »The active ingredient However, the proportion must be such that a suitable Dosing is guaranteed. The dosage chosen depends on the desired therapeutic effect, route and route of administration the duration of treatment. For the administration; dosages of 0.1 to 25 mg / kg body weight / day are suitable; the administration takes place preferably in the form of partial doses, i.e. three to four times a day.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können Warmblütern (unter Einschluß des Menschen) in Form der reinen Verbindungen verabfolgt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, eine oder mehrere der Verbindungen zuerst mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zee vereinigen, um ein befriedigendes Größen/DOsierungs-Verhältnis zu erzielen, und somit ein Arzneipräparat herzustellen.The active compounds according to the invention can be used on warm-blooded animals (incl of humans) can be administered in the form of the pure compounds. However, it is convenient to first combine one or more of the compounds with a suitable pharmaceutical carrier combine to a satisfactory size / dosage ratio to achieve, and thus to produce a medicinal product.
Man kann flüssige oder feste pharmazeutische Träger verwenden. Feste Träger, wie Stärke, Zucker oder Talk, können zur Herstellung von Pulvern eingesetzt werden. Die Pulver können für die direkte Verabfolgung vorgesehen sein oder zur Herstellung von Tabletten oder zum Füllen von Gelatinekapseln verwendet werden. Für die Tablettenherstellung kann man geeignete Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Bindemittel,, wie Gelatine, und Sprengmittel, wie Natriumcarbonat, in Kombination mit Citronensäure einsetzen. Süßstoffe sowie Geschmacks- und Geruchskorrigentien und Farbstoffe (flavoring agents) können ebenfalls mdtverwendet werden.Liquid or solid pharmaceutical carriers can be used. Solid carriers such as starch, sugar or talc can be used in the manufacture of powders are used. The powders can be used for be intended for direct administration or for production of tablets or for filling gelatine capsules. Suitable lubricants, such as magnesium stearate, binders, such as gelatin, and disintegrants, such as sodium carbonate, use in combination with citric acid. Sweeteners as well as taste and odor correctors and flavoring agents can also be used will.
Einheits-Dosierungsformen, wie Tabletten und. Kapseln,, können ' eine beliebige geeignete vorbestimmte Menge eines Wirkstoffs oder mehrerer Wirkstoffe enthalten« Man kann eines oder mehrere dieser Präparate auf einmal in regelmäßigen Abständen verabfol-Unit dosage forms such as tablets and. Capsules 'can' any suitable predetermined amount of an active ingredient or contain more than one active ingredient «You can have one or more of these preparations administered at once at regular intervals.
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5 0 9 8 1 3 / 1 U 05 0 9 8 1 3/1 U 0
3064-s 2 A 4 1 2 O 63064-s 2 A 4 1 2 O 6
gen. Derartige Einheits-Dosierungsforiuen sollen jedoch im allgemeinen eine Konzentration von 0,1 bis 50 Gew.-% einer oder mehrerer der aktiven Verbindungen aufweisen. Einheits-Dosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln, können etwa 2 bis 300 mg Wirkstoff enthalten. \ gen. Such unit Dosierungsforiuen should, however, generally have a concentration of 0.1 to 50 wt -.% of one or more of the active compounds have. Unit dosage forms such as tablets and capsules can contain from about 2 to 300 mg of active ingredient. \
Eine typische Tablette kann die nachstehende Zusammensetzung aufweisen :A typical tablet can have the following composition :
Wirkstoff +) 100Active ingredient +) 100
Stärke U.S.P. ++) 57Strength U.S.P. ++) 57
Milchzucker U.S.P. ++) 73Milk Sugar U.S.P. ++) 73
Talk Ü.S.P. ++) 9Talk Ü.S.P. ++) 9
Stearinsäure 12Stearic acid 12
+) l,2-Dihydro-l,4,4-trimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-a-octyl)- ~4H~thienoZ2,3-Q.7Zl7benzopyran+) l, 2-dihydro-l, 4,4-trimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-a-octyl) - ~ 4H ~ thienoZ2,3-Q.7Zl7benzopyran
++) Ü.S.P. = Pharmakopöe der V.St..A.++) Ü.S.P. = Pharmacopoeia of the V.St..A.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen sowohl orale als auch parenterale Wirksamkeit und können daher zu entweder oral oder parenteral verabfolgbaren Dosierungsformen verarbeitet werden.The compounds of general formula I have both oral as well as parenteral effectiveness and therefore can lead to either Orally or parenterally administrable dosage forms can be processed.
Beispiele für feste, oral verabfolgbare Dosierungsformen sind Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate.Examples of solid, orally administrable dosage forms are capsules, Tablets, pills, powders and granules.
Beispiele für flüssige, ,oral verabfolgbare Dosierungsformen sind Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Sirups, Vielehe die herkömmlich verwendeten Verdünnungsmittel, wie Wasser,'enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können derartige Präparate auch Hilfsstoffe, z. B.Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel sowie Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien sowie Farbstoffe (flavoring agents) und Parfümierungsmittel, enthalten.Examples of liquid, orally administrable dosage forms are Emulsions, solutions, suspensions and syrups, polygamy the conventional diluents used, such as water, 'contain. In addition to inert diluents, preparations of this type can be used also auxiliaries, e.g. B. wetting agents, emulsifiers and suspending agents as well as sweeteners, flavor and odor correctors as well Colorants (flavoring agents) and perfuming agents contain.
Beispiele für parenteral verabfolgbare Arzneiformen sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen. Beispiele für nicht-Examples of pharmaceutical forms which can be administered parenterally are sterile aqueous or non-aqueous solutions. Examples of non-
5 0 9 813/114 05 0 9 813/114 0
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-wäßrige Lösungsmittel oder Medien sind Propylsnglykol, PoIyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie Olivenöl, und zur Injektion geeignete organische Ester, wie Äthyloleat. Die parenteralen Arzneipräparate werden nach herkömmlichen Methoden sterilisiert.-aqueous solvents or media are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate. The parenteral Medicinal preparations are sterilized using conventional methods.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläuternThe following examples are intended to explain the invention in more detail
l>2-Dihydro-9-hydroxy-l-methyl-7-(3-methyl-2-octyl)-^-oxo-4H-,3-c_7/~l/benzopyran1 > 2-dihydro-9-hydroxy-1-methyl-7- (3-methyl-2-octyl) - ^ - oxo-4H-, 3-c_7 / ~ l / benzopyran
A) Dimethyl-5-niethy 1-3-thiahexandioat A) Dimethyl 5-diethy 1-3-thiahexanedioate
OOOO
U tiU ti
CH-.OCCH^SCH^CHCOCH-.CH-.OCCH ^ SCH ^ CHCOCH-.
3 2 2| 3 -3 2 2 | 3 -
CH3 CH 3
125 g (1,25 Mol) Methylmethacrylat werden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in eine Mischung von 127 g (1,2 Mol) Methylmercaptoacetat und 1 ml Piperidin eingetragen. Während der Zugabe wird die Temperatur durch geeignete Kühlung bei etwa 450C gehalten. Nachdem 75 ml des Methylmethacrylats zugegeben wurden, fügt man weitere 0,5 ml Piperidin hinzu. Nochmals 0,5 ml Piperidin werden zugesetzt, nachdem 115 ml des Methylmethacrylats zugefügt worden sind. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei 45°C gehalten und anschließend abkühlen gelassen. Dann wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend mit etwa 50 ml Methylendichlorid verdünnt. Hierauf wäscht man mit 200 ml Wasser, mit 200 ml verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der Rückstand destilliert; man erhält das Produkt in Form von 227 g (92 %) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 90 bis 92°C/ 0,7 mm.125 g (1.25 mol) of methyl methacrylate are added dropwise over 30 minutes with stirring to a mixture of 127 g (1.2 mol) of methyl mercaptoacetate and 1 ml of piperidine. During the addition, the temperature is kept at about 45 ° C. by suitable cooling. After 75 ml of the methyl methacrylate have been added, a further 0.5 ml of piperidine is added. Another 0.5 ml of piperidine is added after 115 ml of the methyl methacrylate has been added. The reaction mixture is kept at 45 ° C. for a further 2 hours and then allowed to cool. The mixture is then left to stand at room temperature overnight and then diluted with about 50 ml of methylene dichloride. It is then washed with 200 ml of water, with 200 ml of dilute hydrochloric acid and again with water. The solvent is separated off and the residue is distilled; the product is obtained in the form of 227 g (92 %) of a colorless liquid with a boiling point of 90 to 92 ° C./0.7 mm.
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509813/1140509813/1140
B) Methyl-i{-methyl-3-oxotetrahydrot>iJophen-?-c9rbo>yla1· B) methyl- i {-methyl-3-oxotetrahydred> iJophen -? - c9rbo> yla1 ·
COOCH3 COOCH 3
' 112,6 g (0,5^6 Mol) Dimethyl-5-methyl-3-thiahexandioat werden innerhalb von 70 Minuten in eine kräftig gerührte Suspension von 35»ty g (0,656 Mol) Natriummethylat in 1000 ml wasserfreiem Toluol eingetragen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird durch Erhitzen am Ölbad bei 85 bis 900C gehalten. Nach beendeter Zugabe erhöht man die Badtemperatur auf 105°C, wobei Methanol abdestilliert wird. Die Badtemperatur wird dann weiter erhöht und die Destillation solange fortgesetzt bis die Dampftemperatur den Siedepunkt von Toluol erreicht. Man läßt die Reaktionslösung über Nacht abkühlen und säuert sie dann mit verdünnter Essigsäure an. Die Toluolsehicht wird mit Vfesser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Lösungsmittelabtrennung wird der orangefarbene flüssige Rückstand destilliert; dabei wird das Produkt in Form von 73 g (77 %) .einer hellgelben Flüssigkeit vom Kp. 75 bis 760C/ 0,2 mm aufgefangen. Das Produkt ist in Chem. Ab. 63 (1965)» Seite 5^91 angeführt.112.6 g (0.5 ^ 6 mol) of dimethyl 5-methyl-3-thiahexanedioate are introduced into a vigorously stirred suspension of 35 » g (0.656 mol) of sodium methylate in 1000 ml of anhydrous toluene over the course of 70 minutes. The temperature of the reaction mixture is kept at 85 to 90 ° C. by heating in an oil bath. When the addition is complete, the bath temperature is increased to 105 ° C., methanol being distilled off. The bath temperature is then increased further and the distillation continued until the steam temperature reaches the boiling point of toluene. The reaction solution is allowed to cool overnight and then acidified with dilute acetic acid. The toluene layer is washed with Vfesser and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been separated off, the orange-colored liquid residue is distilled; while the product in the form of 73 g (77%) .One light yellow liquid, bp is. trapped 75-76 0 C / 0.2 mm. The product is listed in Chem. Ab. 63 (1965) »page 5 ^ 91.
C) l,2-Dih.ydro-9-hydroxy-l-methyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-oxo- -4H-thienoZ2 33~c7/"l7benzopyran C) 1,2-Dih. Hydro-9-hydroxy-1-methyl-7- (3-methyl-2-octyl) -4-oxo --4H-thienoZ2 3 3 ~ c7 / "17benzopyran
CH-CH-
OHOH
O ^O^ \^ CHCHC5H11 O ^ O ^ \ ^ CHCHC 5 H 11
OH3 OH 3
Eine Lösung in wasserfreiem Benzol von äquimolaren Anteilen Methyl-iJ-methyl-3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat und 5-(3~Methyl-2-octyl)-resorcin sowie PhosphoroxyChlorid (5 ml Benzol/g Resorcinderivat) wird 13 Tage am ölbad aufA solution in anhydrous benzene of equimolar proportions of methyl i J-methyl-3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate and 5- (3 ~ methyl-2-octyl) resorcinol and phosphorus oxychloride (5 ml benzene / g resorcinol derivative) is used for 13 days oil bath on
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35 bis 37 C erwärmt. Die Hauptmenge des Eenzols und des Chlorwasserstoffs werden bei vermindertem Druck entfernt. Der dunkle, teerartige Rückstand wird mit Äther und Wasser bis zur vollständigen Lösung gerührt. Man wäscht die Ätherschicht nacheinander mit verdünnten Lösungen von Natriumbicarbonat, Natriumhydroxid und Natriumcarbonat und anschließend mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen der schließlich erhaltenen organischen Lösung verbleibt ein bröckeliger, ziegelroter, schaumiger Feststoff. Heated between 35 and 37 C. Most of the eenzene and hydrogen chloride are removed under reduced pressure. The dark, tarry residue is washed with ether and water until complete solution stirred. The ether layer is washed successively with dilute solutions of sodium bicarbonate, Sodium hydroxide and sodium carbonate and then with water and saturated sodium chloride solution. After drying and evaporation of the organic solution finally obtained, a crumbly, brick-red, foamy solid remains.
Das Pyron wird aus diesem Rohprodukt durch Chromatographie an einer Magnesiumsilikatsäule unter Verwendung von 100 %
CHCl., und 1:99-CH^OH/CHC1, als Lösungsmittelsysteme gewonnen.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) .werden zur Trockene eingedampft
und durch Stehenlassen unter Petroläther zur Verfestigung gebracht. Durch weitere Reinigung der Verbindung
erhält man ei
(Ausbeute kl The pyrone is obtained from this crude product by chromatography on a magnesium silicate column using 100 % CHCl., And 1:99-CH ^ OH / CHCl, as solvent systems. The fractions containing the desired product (determined by thin layer chromatography) are evaporated to dryness and solidified by standing under petroleum ether. Further purification of the compound gives egg
(Yield kl
erhält man eine gelbe, feste Substanz vom Pp. 105 bis 107°Ca yellow, solid substance of pp. 105 to 107 ° C. is obtained
l,2-Dihydro-l,4,4-trimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4H- -thienoZ2,3-c7/'l7benzopyranl, 2-dihydro-l, 4,4-trimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4H- -thienoZ2,3-c7 / 'l7benzopyran
Eine Lösung von 4,6 g (0,0128 Mol) l,2-Dihydro-9-hydroxy~l-methyl- ~7-(3-roethyl-2-octyl)-4-oxo-4H-thieno/2,3-c7yri7benzopyran in 1*10 ml wasserfreiem Diäthyläther wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren in eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in l40 ml wasserfreiem Äther eingetragen, welche aus 3»7 g (0.15*1 Mol)A solution of 4.6 g (0.0128 mol) l, 2-dihydro-9-hydroxy ~ l-methyl- ~ 7- (3-roethyl-2-octyl) -4-oxo-4H-thieno / 2,3-c7yri7benzopyran in 1 * 10 ml of anhydrous diethyl ether is added within 30 minutes while stirring in a solution of methyl magnesium bromide in 140 ml anhydrous ether entered, which consists of 3 »7 g (0.15 * 1 mol)
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Magnesiumspänen durch Einleiten von Methylororaid bis zur Auflösung des festen Metalls hergestellt wurde. Nach 15minütigemMagnesium shavings by introducing methylororaid until they are dissolved of the solid metal was made. After 15 minutes
weiterem Rühren bei Raumtemperatur kocht man das Reaktionsgemisch 90 Minuten unter Rückfluß.Further stirring at room temperature, the reaction mixture is refluxed for 90 minutes.
Das überschüssige Grignard-Reagens wird zersetzt, indem man gesättigte Ammoniumsulfatlösung zugibt und anschließend weiteres Wasser und verdünnte Salzsäure zusetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml warmem Methanol gelöst und durch Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure und Erwärmen dehydratisiert. Man trägt das Reaktionsgemisch in Wasser ein und extrahiert das Produkt in Diäthylather. Die Ätherlösung wird säurefrei gewaschen, getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 5,2 g eines braunen Öls zurückbleiben.The excess Grignard reagent is decomposed by saturating Add ammonium sulfate solution and then add more water and dilute hydrochloric acid. The organic layer is separated off, washed neutral with water, dried and evaporated in a rotary evaporator. The residue is in Dissolved 30 ml of warm methanol and dehydrated by adding 2 drops of concentrated hydrochloric acid and heating. One carries the reaction mixture in water and extracted the product in diethyl ether. The ether solution is washed acid-free and dried and evaporated on a rotary evaporator to leave 5.2 g of a brown oil.
Das öl wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, abgestufte A'thyläther/Petroläther-Mischungen) gereinigt. Man erhält aus den mit 1:99- und 2:98-Diäthyläther/Petroläther-Mischungen eluierten Fraktionen 4,3 g (90 % ) Produkt in Form eines trüben, hellgelben Öls. Das Produkt zeigt bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 1: Ij-Äthylacetat/Hexan-Mischung) einen einzigen Fleck; das Kernresonanz- und das IR-Spektrum stehen mit der erwarteten Struktur im Einklang.The oil is purified by column chromatography (silica gel, graded ethyl ether / petroleum ether mixtures). From the fractions eluted with 1:99 and 2:98 diethyl ether / petroleum ether mixtures, 4.3 g (90 % ) of product are obtained in the form of a cloudy, pale yellow oil. In thin-layer chromatography (silica gel, 1: Ij-ethyl acetate / hexane mixture), the product shows a single spot; the nuclear magnetic resonance and the IR spectrum are consistent with the expected structure.
CHSCHS
C25H321O3S (Mgw = 37^,6) ber.: 73,7*1 9,15 8,56C 25 H 321 O 3 S (Mgw = 37 ^ .6) calc .: 73.7 * 1 9.15 8.56
gef.: 73,64 9,15 8,51found: 73.64 9.15 8.51
Beispiel 3 l,2-Dihydro-2i2-dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-1i-oxo-Example 3 l, 2-dihydro-2 i 2-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) - 1 i-oxo-
A) Diäthyl-4,4-dimethyl-3-thiahexandioat A) Diethyl 4,4-dimethyl-3-thiahexanedioate
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O CH, OO CH, O
II J 3 IlII J 3 Il
CH,CH,
Ein Gemisch von 85 g Äthyldimethylacrylat,. 88 g Äthylmercaptoacetat, I85 ml Äthanol und Natriumäthylat (hergestellt aus 1,6 g Natrium) wird l6 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 500 ml Äther versetzt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Natriumchloridlösung und Salzsäure und hierauf zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Das Reaktionsgemisch wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend destilliert. Dabei erhält man 128 g Diäthyl-4,lJ-dimethyl-3-thiahexandioat vom Kp. 90. bis 95°C/O,5 mm.A mixture of 85 g of ethyl dimethyl acrylate. 88 g ethyl mercaptoacetate, 185 ml of ethanol and sodium ethylate (prepared from 1.6 g of sodium) are refluxed for 16 hours and then cooled and mixed with 500 ml of ether. The reaction mixture is extracted with dilute aqueous sodium chloride solution and hydrochloric acid and then twice with aqueous sodium bicarbonate solution. The reaction mixture is then dried over magnesium sulfate and then distilled. One obtains 128 g of diethyl 4, lJ-dimethyl-3-thiahexanedioate with a boiling point of 90 to 95 ° C / O, 5 mm.
B) Äthy1-5>5-dimethyl-3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat B) Ethy1-5> 5-dimethyl-3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate
O,O,
• C2H5OOC• C 2 H 5 OOC
Man versetzt eine Suspension von 60 g Kalium-tert.-butylat in 250 ml Äther innerhalb von einer Stunde unter Eisbadkühlung tropfenweise unter Rühren mit 100 g Diäthy1-4,4- -dimethyl-3-thiahexandioat in 100 ml Äther. Das Gemisch wird eine weitere Stunde am Eisbad gerührt und anschließend mit 35 g Essigsäure und I50 ml V/asser versetzt. Man extrahiert die Mischung mit Äther und trocknet über Magnesiumsulfat. Durch Destillation erhält man 60,4 g Produkt vom Kp. 70 bis 75°C/O,5 mm. .A suspension of 60 g of potassium tert-butoxide is added in 250 ml of ether within an hour while cooling with an ice bath drop by drop while stirring with 100 g diethy1-4,4- -dimethyl-3-thiahexanedioate in 100 ml of ether. The mixture is stirred for a further hour on an ice bath and then 35 g acetic acid and 150 ml v / ater are added. One extracts the mixture with ether and dry over magnesium sulfate. 60.4 g of product are obtained by distillation Bp 70 to 75 ° C / 0.5 mm. .
C) l<2-Dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4·' -oxo-4lI-thieno/~2 ^- C) l < 2-dihydro-2,2-dimethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4 · '-oxo-4lI-thieno / ~ 2 ^ -
5098 13/11405098 13/1140
306H-S306 H -S
. 2U1206. 2U1206
CH3 ·
CHCHC5H11
CH3CH 3
CHCHC 5 H 11
CH3
100 ml Äthanol werden mit 6,2 g 5~(3-Methyl-2-octyl)-resorcin und 6,2 g Äthyl-5,5-dimethyl-3-oxotetrahydrothiophen- -2-carboxylat versetzt. In die eisgekühlte Mischung wird 30 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann hält man die Mischung im zugestöpselten Gefäß 3 Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Gemisch eingedampft, mit Äther versetzt und mit Wasser extrahiert. Dann wäscht man mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Man trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Das Produkt wird aus Acetonitril zur Kristallisation gebracht; man erhält 5 g Produkt vom Pp. 155 bis 163°C.100 ml of ethanol are mixed with 6.2 g of 5 ~ (3-methyl-2-octyl) resorcinol and 6.2 g of ethyl 5,5-dimethyl-3-oxotetrahydrothiophene -2-carboxylate added. Hydrogen chloride is passed into the ice-cooled mixture for 30 minutes. Then you hold it Mix in the stoppered vessel for 3 days at room temperature. The mixture is then evaporated and ether is added and extracted with water. Then it is washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution. You dry them Ether solution over magnesium sulfate and evaporate. The product is crystallized from acetonitrile; you get 5 g of product from bp 155 to 163 ° C.
CHSCHS
C22H30O3S (Mgw = 374,59) ber.: 70,56 8,08 8,5*1C 22 H 30 O 3 S (Mgw = 374.59) calc .: 70.56 8.08 8.5 * 1
gef.: 70,06 8,15 8,87found: 70.06 8.15 8.87
Beispiel example HH
l>2-Dihydro-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-2>2,4,4-tetramethyl·l > 2-dihydro-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -2 > 2,4,4-tetramethyl ,, 3~c7/"l?benzopyran3 ~ c7 / "l? Benzopyran
CH3CH3
Man versetzt eine Lösung von Methylmagnesiumbromid (erhaltenA solution of methyl magnesium bromide (obtained
- 20 -- 20 -
509813/1 HO509813/1 HO
3064-S3064-S
aus 10 g Mg) in 150 ml Äther mit 10 e 1 J2-Di"hyrit-o-2»2-(5imethyl- -9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4-oxo-iiH-thieno/"2,3-c7/T7ben2;opyran in 100 ml Benzol und 25 ml Äther. Das Gemisch wird über Nacht bei 45°C gerührt und anschließend mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt. Dann versetzt man das Produkt mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Benzol und kocht 3 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbpnatlösung geschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wird eingedampft und über aktiviertem Magnesiumsilikat chromatographiert, wobei man mit 5 % Diäthylather in Petroläther eluiert. Man erhält 7,85 g Produkt in Form eines gelben Öls.from 10 g of magnesium) in 150 ml of ether with 10 e 1 J 2-Di "hyrit-o-2" 2- (5imethyl- -9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4-oxo- i iH-thieno / "2,3-c7 / T7ben2;.. opyran in 100 ml of benzene and 25 ml of ether, the mixture is stirred overnight at 45 ° C and then treated with saturated ammonium chloride solution is then added the product with 50 mg of p Toluenesulfonic acid in 250 ml of benzene and refluxed for 3 hours. The reaction mixture is then shaken with sodium bicarbonate solution and dried over magnesium sulfate. The mixture is evaporated and chromatographed over activated magnesium silicate, eluting with 5% diethyl ether in petroleum ether. 7.85 is obtained g product in the form of a yellow oil.
(Mgw = 388,61)(Mgw = 388.61)
l,2-Dihydro-2?2-dimethyl-9-hydroxy-7-n-pentyl-4-oxo-itH-thieno-Z2,3-c7/fl7benzopyran1,2-dihydro-2 ? 2-dimethyl-9-hydroxy-7-n-pentyl-4-oxo- i tH-thieno-Z2,3-c7 / fl7benzopyran
CH-CH-
C5H1IC5H1I
Man setzt ÄthyI-5,5~dimethyl-3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxy lat analog Beispiel 3 C) mit 5-n-Pentylresorcin zu 1,2-Dihydrc -2,2-dimethyl-9-hydroxy-7-n-penty 1-4-Ethyl-5,5-dimethyl-3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxy is used lat analogously to Example 3 C) with 5-n-pentylresorcinol to form 1,2-dihydric -2,2-dimethyl-9-hydroxy-7-n-penty 1-4-
zopyran vom Pp. 203 bis 2O6 C (Ausbeute 72,5 %) um.zopyran of pp. 203 to 2O6 C (yield 72.5 %) .
CHSCHS
C18H22O3S (Mgw = 318,44) ber.: 67,91 6,97 10,05C 18 H 22 O 3 S (Mgw = 318.44) calc .: 67.91 6.97 10.05
gef.: 67,98 7,06 9,96Found: 67.98 7.06 9.96
- 21. -- 21. -
509813/1140509813/1140
3O6JJ-S3O6JJ-S
B e i sp i e 1 β For example 1 β
l,2-Dihydro-9-hydroxy-2,2^^-tetramethy.l-7-n-pentyl~4H-thieno-l, 2-dihydro-9-hydroxy-2,2 ^^ - tetramethy.l-7-n-pentyl ~ 4H-thieno-
C2 C2 5 3-c7Z"l7benzopyran5 3-c7Z "l7benzopyran
CH-CH-
CnHCnH
5nll5 n ll
Man setzt l,2-Dihydro-2,2-dimethyl-9~hydroxy-7-n-penty1-4-oxo- -4H-thienoZ~2,3-Q.7Z~lZbenzopyran analog Beispiel k zu 1,2-Dihydro- -9-hydroxy-2,2, 4, ^-tetrame thy l-7-n-pentyl-4H-thienoZ"2,3-Q? Z"U~ -benzopyran vom Pp. 109 bis HO0C um. Die Ausbeute beträgt 79 %. Die Verbindung wird aus Petroläther zur Kristallisation gebracht.One sets 1,2-dihydro-2,2-dimethyl-9 ~ hydroxy-7-n-penty1-4-oxo -4H-thienoZ ~ 2,3-Q.7Z ~ lZbenzopyran analogously to Example k to 1,2- Dihydro- -9-hydroxy-2,2,4, ^ -tetrame thy l-7-n-pentyl-4H-thienoZ "2,3-Q? Z" U ~ -benzopyran of p. 109 to HO 0 C um . The yield is 79 %. The compound is crystallized from petroleum ether.
l,2-Dih.vdro-9-hydroxy-2-methyl-7-(3-methyl-2-octyl)-4-oxo-4H-1,2-Dih.vdro-9-hydroxy-2-methyl-7- (3-methyl-2-octyl) -4-oxo-4H-
A) Diäthyl-1<-methyl-3~thiahexandioat A) Diethyl 1 <-methyl-3-thiahexanedioate
CH.CH.
.0.0
IlIl
C0H1-OCCH0CHSCH0COc0H,-C 0 H 1 -OCCH 0 CHSCH 0 COc 0 H, -
Man trägt 2g Natrium in 250 ml Äthanol ein und fügt anschließend 117 g Äthylmercaptoacetat und hierauf 100 g Äthylmethacrylat hinzu. Die Mischung wird 17 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 500 ml Äther versetzt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Wasser und anschließend zweimal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsul-You enter 2 g of sodium in 250 ml of ethanol and then add 117 g of ethyl mercaptoacetate and then 100 g of ethyl methacrylate are added. The mixture is refluxed for 17 hours, cooled and mixed with 500 ml of ether. The reaction mixture is extracted with water and then twice with aqueous sodium bicarbonate solution. The ether solution is over magnesium sulphate
- 22 -- 22 -
50 9 81*3/1 UO50 9 81 * 3/1 UO
fat getrocknet und danach destilliert. Dsbei erhält man 139 g Diäthyl-ii-methyl-3-thiahexandioat vom Kp. 90 bis 95°C/O,5 mm. .fat dried and then distilled. This gives 139 g of diethyl i -methyl-3-thiahexanedioate with a boiling point of 90 to 95 ° C./0.5 mm. .
B) Äthyl-5~methyl-3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat B) Ethyl 5-methyl-3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate
COOC2H5 COOC 2 H 5
Diäthyl-il-methyl-3-thiahexandioat wird analog Beispiel 3 B) zu Äthyl-S-methyl-^-oxotetrahydrothiophen-^-carboxylat umgesetzt. Das Rohprodukt (27 g) weist einen Siedepunkt von 70 bis 75°C/O,3 mm auf.Diethyl i l-methyl-3-thiahexanedioate is converted to ethyl S-methyl - ^ - oxotetrahydrothiophene - ^ - carboxylate analogously to Example 3 B). The crude product (27 g) has a boiling point of 70 to 75 ° C./0.3 mm.
C) 15 2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7- (.3-methyl-2-octyl) -4-oxo- C) 1 5 2-dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7- (.3-methyl-2-octyl) -4-oxo-
3 3~c7/"l7benzopyran 3 3 ~ c7 / "l7benzopy ran
45 ml Äthanol werden mit 8,8 g rohem Äthyl-5-methyl-3-oxo~ tetrahydrothiophen-2-carboxylat und 5 g 5-(3-Methyl-2-octyl)' -resorcin versetzt. In die eisgekühlte Mischung wird 30 Minuten Chlorwasserstoff eingeleitet. Dann wird das Gemisch im zugestöpselten Gefäß 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach dampft man das. Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Äther. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und einmal mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Man trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Das Produkt wird aus Acetonitril zur Kristallisation gebracht; man erhält 4,65 g Produkt vom Pp. 1*16 bis rU9°C.45 ml of ethanol are mixed with 8.8 g of crude ethyl 5-methyl-3-oxo ~ tetrahydrothiophene-2-carboxylate and 5 g 5- (3-methyl-2-octyl) ' -resorcinol added. In the ice-cold mixture is 30 minutes Introduced hydrogen chloride. The mixture is then left to stand for 3 days at room temperature in the stoppered vessel. The reaction mixture is then evaporated and the residue is dissolved in ether. The ethereal solution is used twice Water and extracted once with aqueous sodium bicarbonate solution. The solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The product is crystallized from acetonitrile brought; 4.65 g of product of pp. 1 * 16 are obtained up to rU9 ° C.
- 23 -- 23 -
50981 3/1 UO .50981 3/1 UO.
l,2-Dihydro-2^,^-triinethyl-9-hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-4H· -thienoZ"2i3~c7/"l7benzopyran 1,2-Dihydro-2 ^, ^ - tri-ethyl-9-hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl) -4H · -thienoZ "2 i 3 ~ c7 /" 17benzopyran
Man setzt l,2-Dihydro~9-hydroxy-2-methyl-7-(3-methyl-2-octyl)-
-^-oxo-4H-thieno/2,3-o7Z"17benzopyran analog Beispiel 4 zu
1,2-Dihydro-2,4,4-trimethyl-9~hydroxy-7-(3-methyl-2-octyl)-ΗΚ-
-thienoZ~2,3-c7.Z~l7benzopyran um (Ausbeute 81 %); das Produkt
fällt als gelbes öl an.1,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7- (3-methyl-2-octyl) - - ^ - oxo-4H-thieno / 2,3-07Z "17benzopyran analogously to Example 4 is added
1,2-dihydro-2,4,4-trimethyl-9 ~ hydroxy-7- (3-methyl-2-octyl ) -ΗΚ- -thienoZ ~ 2,3-c7.Z ~ l7benzopyran um (yield 81 %) ; the product
accrues as yellow oil.
C23H314O2S (Mgw = 37^,6) ber.: 73,76C 23 H 314 O 2 S (Mgw = 37 ^ .6) calc .: 73.76
gef.: 7M9found: 7M9
9,15 9,689.15 9.68
8,258.25
l,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7-n-pentyl-*i--oxo-*tH-thienoZ~2,3-g7-/"I7benzopyran1,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7-n-pentyl- * i - oxo * tH-thienoZ ~ 2,3-g7 - / "17benzopyran
H3CH 3 C
C5H11 C 5 H 11
- 214 -- 214 -
509813/1140509813/1140
3064-s3064-s
2UI2O62UI2O6
Man setzt 5n-Pentylresorcin mit Methyl-^-methyl-3-oxotetrahydrothiophen-2-carboxylat zu li2-Dihydro-9.-hydroxy-2-methyl-7 -n-pentyl-4-oxo-4H-thieno/"2,3-Q7Z17benzopyran vom Pp. I88 bis 1900C um (Ausbeute 62 %). Is reacted with 5N Pentylresorcin methyl - ^ - methyl-3-oxotetrahydrothiophene-2-carboxylate l i 2-dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7-n-pentyl-4-oxo-4H-thieno / " 2,3-Q7Z17benzopyran from Pp. I88 to 190 0 C (yield 62%).
Beispiel 10 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-n-penty-l-2 ,1I3 4-trimethyl-4H-thieno/"2,3-cExample 10 1,2-Dihydro-9-hydroxy-7-n-penty-l-2, 1 I 3 4-trimethyl-4H-thieno / "2,3-c
C5H11 C 5 H 11
Man setzt l,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7~n-penty 1-4- -thieno/2,3-c7Zri7benzopyran gemäß Beispiel 2 zu 1,2-Dih.ydro-9- -h.ydroxy-7-n-pentyl-2,4,4-trimetliyl-4H-thieno/2,2-q//\/henzoj^ran um.1,2-Dihydro-9-hydroxy-2-methyl-7 ~ n-penty 1-4 -thieno / 2,3-c7Zri7benzopyran according to Example 2 is added to 1,2-Dih.ydro-9- -h. ydroxy-7-n-pentyl-2,4,4-trimethyl-4H-thieno / 2, 2-q // \ / henzoj ^ ran um.
Die vorstehende Beschreibung dient lediglich der Erläuterung und ist nicht im beschränkenden Sinne aufzufassen, da sich dem Fachmann ohne weiteres Abwandlungen der beschriebenen Ausführungsformen erschließen.The above description is for explanation purposes only and is not to be construed in a limiting sense, since modifications of the described embodiments are readily apparent to those skilled in the art open up.
- 25 -- 25 -
5 O 9 8 1 3 / 1 U O5 O 9 8 1 3/1 U O
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