DE2441023A1

DE2441023A1 - 2-phenoxyacetamido-5-nitro-thiazole, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2441023A1
Application number: DE2441023A
Authority: DE
Inventors: Raymond Cavier; Jean-Francois Rossignol
Original assignee: Phavic Sprl
Current assignee: Phavic Sprl
Priority date: 1973-08-29
Filing date: 1974-08-27
Publication date: 1975-03-13
Also published as: IL45575A0; BE819268A; JPS5082058A; FR2242096A1; GB1440212A; US3957812A; ZA745339B; ES429603A1; NL7411246A; OA04825A

Description

2-Phenoxyacetamido-5-nitro-thiazole, ihre Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Z-Phenoxyacetamido-S-nitrothiazole, ihre Herstellung und ihre Verwendung auf pharmazeutischem Gebiet.

Die Verbindungen nach der Erfindung können durch die allgeraeinenFormel

O Il NH-C-CH₂-

wiedergegeben werden, in denen mindestens einer der Substituenten R.., Rp, R^, R^ und R₅ für ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe

50981 1/1139

1A-4!5416

steht und die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten. Zu den neuen Verbindungen gehören beispielsweise: 2-(3'- Chlorphenoxyacetamido)-5-nitrothia2ol ;

2-(1»_f3^l- 131cbloifphenoxyacetamido)-5-nitrothiazol ;

2»(3 »-T Bromphenoxyacetamido)-5-nitrothiazol %

2«. (1' - Xsopropy1-3 · -chlor -4 · - methyl-phenoxyacetamido) -5-nitro-

thiazol ;"

2-(3'-FLuor -phenoxyacetamido)-5-nitrothiazol> j

2-(2 •■»Trifluor-'methyl^'-trif luor-methyl-phenoxyacetamido)-5-

nitrothiazol %

2-( 1^f ,2 · ,3· ,4' t5'jPentafluor.-phenoxyacetamido)-5-nitrothiazol,·; 2-( 1 '»Chlort.^¹,4*-dimethy!phenoxyacetamide)-5-nitrothiazol.. ; 2-(2'⁽-Trifluor..»methyl-3'-methylphenoxyacetamido)-5-nitrothla-

zolr }

2-(2⁽-M,.0thyl-3^l- chlopphenoxyacetamido)-5-nitrothiazolü;

2-(2»14 »-Dichlor ..-phenoxyacetamido)-5-nitrothiazolo.

j I

Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man ein 2-Amino-5-nitrothiazol der Formel

(II)

NO₂

mit einem Phenoxyacetylhalogenid der allgemeinen Formel

^Ri—τ

(III)

δ 09 8 Π 7 1 1 3 9

. - 1A-45 41Ü

-*- 2 4 A10 2 3

in der Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise für ein Chlorrtom steht und R^, Rp, R^, R^ und R,- die oben gegebene Bödeutung besitzen, in Gegenwart von Triäthylamin zur Umsetzung bringt.

Die Reaktion zwischen ?.-Amirio-5-nitrothiazol (Formel II) und Phenoxyacetylhalogenid (Formel III) wird, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, indem Triäthylamin langsam unter Rühren zu einer Lösung der Verbindungen der Formel II und III in einem Lösungsmittel wie wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt; das Reaktionsgemisch wird weiter gerührt und in destilliertes Wasser ausgegossen und so lange weiter gerührt, bis die angestrebte Verbindung kristallisiert,

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirksam zur Bekämpfung von Schädlingen wie Trichomonas vaginalis, Entomoeba dysenteriae, Syphacia obvelata und Hymcnolepis nana eingesetzt werden können und daß äie weiterhin als bakteriostatische und fungistatische Mittel wirken, vor allem bei der Bekämpfung folgender Bakterien und Fungi _:

Bakterien	209 P.	8006	8025	8181	Abkürzung ;.	"ATCC	IPA	-
Staphylococcus	Staphylococcus ATCC 12715	101	Pseudomouas aeruginosa 8194	IP 53185. ^M ^k ^ ^k λ .* . . .	Ständers.	•«	Olli	209 P
	Staphylococcus	IPA 223	Proteus vulgaris	509811/1ΤΤ9	Il	Il	ATCC	12715
Staphylococcus	Olli B 4	Proteus morganii	η	3410	8006
Escherichia coil	Streptococcus faecalis ATCC 9790		Il	8025	101
Escherichia coli	Shigella dysenteriae 3410	E.Coli	9194	223
Shigella sonnei	E.Coli	, 8181	B 4
S.faec.		9790
S.
S.
Pseudo,
P. vulg,
P.morg.	5185

	504	m.
1A-45 41 ri 2441023	8043.	r.
Abkürzung	9790	f.
E,	a.
E.	f.
E.
T.
T.
M.
M.
E.

Bakterien

- .Enterococcus 504

- Enterococcus 8043

- Enterococcus 9790

Fungi.

- Trlchophyton mentagrophytes

- Trichophyton rubmm « Microsporum fsllneum

- Microsporum audouini

- Epidermo flocosum

Die Erfindung betrifft daher weiterhin pharmazeutische Mittel, die zur Bekämpfung von Parasiten, Bakterien oder Fungi eingesetzt v/erden können und die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger enthalten.

Beispiele 1 bis 12

Die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden nach folgender Methode hergestellt:

Zu einer Lösung aus 1 Mol Phenoxyacet3>-lchlorid der Formel III und 1 Mol sorgfältig gereinigtem 2-Amino-5-nitrothiazol in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Mol Triäthylamin langsam zugegeben (etwa 10 min). Das Reaktionsgemisch erwärmte sich etwas, wurde 45 min lang gerührt und dann, ebenfalls unter Rühren, in 2 1 destilliertes Yfesser eingegossen. Es wurde weitergerührt, bis kein Niederschlag der angestrebten Verbindung mehr ausfiel, Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, mit Wasser gewaschen, erneut getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert .

Tabelle I 509811/1139 - -

-5-

Tabelle I

Bei
Pfe
Ir«

Ver- .
33"uchs-

Substituenten
in Formel I

«C

Formel ^Mo1
Gewich

Berechnet

C

H

N

A

S

NALYSE-.

Gefunden

C

H

N

S

Hai

^₁-R₂-R₄-R₅=H; R₃=Ci

231

42,10

2.55

13,39

0,20

42,02

2,42

13.40

10,18

11.27

cn
ο

1

PH 5927

196

C₁₁H₈N₃O₄S C1₂-313.5

37.93

2.01

12,06

9.19

Hal

37,84

1.92

11,95

9.12

20.32

9811.

2

PH 6091

R₁^R₂=R₄-R₅=H; R₃-Br

235

C₁₁H₇N₃O₄SCl₂ - 348

36.87

2.23

11,73

8.93

11,32

36,81

2₈17

11,69

8,82

22.2S

3

PH 6092

R₃-Cl; R₄-CH₃

178

C₁₁H₈N₃O₄SBr - 358

48,71

4,33

11,36

8.66

20,40

48„69

4.28

11,29

8,52

9.54

CD

4

PH 6099

R₁ -R₄-Cl; Rg-RjJ-R₅=H

246

C₁₅H_16WC,3₆,₅

37,93

2,02

12,06

9.19

22.34

37.87

1.97

12,04

9.01

20.27

5

PH 6159

R^-Ro-Rz₁-Rc-H; R-»=F

188

C₁₁H₇N₃O₄SCl₂ - 348

44,44

2.69

14,14

10.77

9.60

44.38

2.59

14,09

10.69

6,27

6

PH 6160

R₁-R₃-R₅-H; Rg-R₄-CF₃

207

C₁₁H₃N₃O₄SF » 297

37,59

1,68

10,12

7.71

20,40

37.48

1,62

10,06

7,62

27, 41

7

PH 6157

R₁-Rg-R₃=R₄-R₅-F

154

C₁₃H₇N₃O₄SF₆ -415

35.77

1.08

11.38

8.67

6.39

35,69

1,02

11,22

8.60

25.69

θ

PH.6168

R₁-R₃-R₅-H; Rg-R₄-Cl

175

C₁₁H₄N₃O₄SF₅ - 369

37.82

2,29

12.03

9.16

27,46

37,76

2.19

12.05

9,10

20.28

9

PH 6182

R m ^CX * Rj⁸¹Re^-H $ "^^-Ri^-CHf

185

C₁₁H₈N₃O₄SCl₂ - 349

45.81

5,23

12.33

9.39

25.74

45.72

3.14

12.29

9.31

10.46

10

PH 6305

η , "K^^-Kg^-H ; Kg^-Ur₃ , K₃" *■"■

141

C_nIt₁₁H₃O₄SCT₂-Wi^

36.92

1.53

14.32

8.18

20,34

56.83

1.47

14.26

8.11

14.49

11

PH 6306

RI^-R₄ ^-R₃ ^-H;Rg^-CH₃;R₃ ^-Cl

177

44.10

2.75

12.86

9.80

10.42

!»4.07

2.69

12.78

9.72

10.89

12

PH 6314

C₁₂ H₉N₃O₄SCl^- 326,5

14.57

10.87

^ 1023

Mit einer großen Anzahl Verbindungen der Formel I wurden biologische Tests durchgeführt und folgende Wirkungen untersucht:

1) Amoebicide Aktivität gemäß R.Cavier, Ann.pharm.franc. I960, 1ö, Seiten 5&3-5U9 und R.Cavier und J.Cenac, Bull. Soc.Path. exot., 1972, 65, Seiten 399-404,

2) Trichomonacide Aktivität gemäß R. Cavier und P. Buot, Ann.pharm. franc. 1964, 22, Seiten 211-216 und R.Cevier

und J.Cenac, ßemaine des Hopitaux, 1972, 46, Seiten 391-394.

3) Anthelminthische Aktivität, a) Tests für Nematoden wie Syphacia obvelata gemäß R.Cavier, Bull. Soc. Path.exot., 1962, 55, Seiten 412-417 und b) Tests für Cestoden, wie Hymenopelis nana gemäß R.Cavier, Ann. pharm. franc, 1956, 14,· Seiten 545-552 und R.Cavier und M.J. Notteghem, Ann. pharm. franc, i960, 28, Seiten 603-606. ■

4) Bestimmung der fungistatischen Dosen: Medium

Es wurde ein flüssiges Sabouraud-Nährmedium der folgenden Zusammensetzung verwendet:

Pepton (Oxoid) 10 g

v/asserfreie Glukose 20 g

destilliertes Wasser ad 1 000 ml

Wenn nötig, wird der pH-Wert auf 6,4 eingestellt und das Medium dann sterilisiert.

In Lösungbringen der Testverbindungen Die Verbindungen wurden in Dimethylformamid gelöst, dem manchmal Polyäthylenglykol zugesetzt wurde. Aus der Mutterlösung wurden zunehmend verdünnte Lösungen in dem flüssigen Sabouraud Nährmedium hergestellt, so daß man Konzentrationen von 1,. 3, 10, 30, 100 und 300 mg/ml erhielt. Für die erste

- 7 -ι 509811/1139

1A-45 416

-/- 2U1023

Verdünnung sollen nicht mehr als 10 % der Mutterlösung zu dem Sabouraud-iJärhmedium gegeben werden. Anschließend wurden 9 ml je Röhrchen der verschiedenen Lösungen im flüssigen Nährmedium verteilt. Es wurden ebenfalls Bezugsröhrchen entsprechend den höchsten Lösungsmittelkonzentrationen hergestellt.

Beimpfen

Für Dermatophyten:

Es wurden Kulturen der verschiedenen Dermatophytenstämnie auf Sabouraud Gelose Nährboden hergestellt. Aus 1 bis 2 Monate alten Kulturen wurden homogene Suspensionen dieser Kulturen in dem flüssigen Sabouraud-Medium bereitet, indem die erhaltenen Suspensionen in Gegenwart von Glasperlen mit einer Lichtdurchlaßigkeit von etwa 40 % gerührt wurden.

Jeweils 1 Tropfen dieser Suspensionen wurde in Röhrchen verbracht, die die Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen enthielten.

Für Hefen:

Es wurde die gleiche Methode wie für Dermatophyten angewandt mit der Abwandlung, daß 2 bis 3 Wochen alte Kulturen auf Sabouraud Qelose Mährboden verwendet wurden.

Die Inkubation erfolgte bei 25°C + 2⁰C im Dunkeln.

Es wurde unmittelbar abgelesen nach;

5 Tage nach der Inkubation bei Ifefen, 10 Tage nach der Inkubation bei Dermatophyten.

5) Bestimmung der bakteriostatischen Dosen

Nährmedium:

Es wurde ein übliches Gelose Nährmedium der folgenden Zu-

509811/113 9 - 8 -

1Λ-45 418

saramensetzung verwendet:

bakteriologisches Pepton (Oxoid) 1Og

Fleischextrakt (Liebig) 5 g

NaCl 5 g

destilliertes Wasser ad 1 000 ml

Der pH-Wert wurde auf 7,2 eingestellt und das Medium min lang bei 120°C sterilisiert.

In Lösunp;brinp;en der Testverbindun^en

Es wurde die gleiche Methode angewandt wie bei der Bestimmung der fungistatischen Dosen mit der Abwandlung, daß die verschiedenen Verdünnungen jeder Verbindung zu dem Gelose Medium gegeben wurden, wobei die Lösungsmittelkonzentration nie über 3 % hinausging. Es wurden Röhrchen hergestellt, die 1, 3, 10, 30, 100 und 300 mg Verbindung^ je ml enthielten.

Beimpfung

Es wurden Kulturen von jedem Stamm in dem flüssigen Nährmedium hergestellt und nach 24 stündiger Inkubation bei 37°C Verdünnungen dieser Kulturen in gewöhnlicher Nährbrühe wie folgt hergestellt:

Staphylococcus aureus 209 P 1 Tropfen in 20 ml

Enterococcus 9790 1 Tropfen in 20 ml

Escherichia coli Olli B 4 1 Tropfen in 20 ml

Shigella dysenteriae 3410 1 Tropfen in 10 ml

Proteus morganii IP 53185 1 Tropfen in 10 ml

Pseudomonas aeruginosa 8194 1 Tropfen in 20 ml

Mit Hilfe dieser Verdünnungen wurden auf der zuvor getrockneten Oberfläche des Gelose Mediums, dem unterschiedliche Mengen der Testverbindungen zugegeben v/orden waren, 4 bis 5 cm lange Kratzer hergestellt.

_ 9 _ 509811/1139

1A-45 418

Inkubation: bei 37⁰C während 24 h Direkte Ablesung nach 24 h.

In den folgenden Tabellen II und III sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen zusammengefaßt, die mit einer Reihe von Verbindungen der Formel I gegenüber einer Anzahl von Parasiten, Bakterien und Fungi durchgeführt waden sind.

Tabelle II und III:

- 10 -

509811/1139

Tabe.l.le II

	PH	-Λ I	ι	5927	-	Trichomonas vaginalis	lethal^ iirkung-	BIOLOGISCHE TC"	lethal^s Wirkung	0 L. 0 G I	E	•	N° (D	(2)	•	D (3)	-	(4)	Hymenolepis nana	(D	(2)	D (3)	(4)
	PH	6O9t		Anfangs- . Aktivität *(f)*	12.5	PARAStT	25 - 50			10	0	3	30	TO	0	0	0
	PH	6092		1 - 1.25		Entomoeba dysenteriae		Syphacia obvelata	10	0	2	20	10	¹O	3	30
ITerb. (Tersi	• PH	6099	1 - 2		Anfangs- Aktivität		10-	0	1	10	10	0	1	1C δ
	PH	6159	100.		I-I.25		10	0	2	20	10	0	4	40 ■
	PH	6160 .	100		50 - 100		10	0	0	0	10	0	2	20
Lndung achs*- Nr.	PH	6167	50 ■= too		100		10	0	0	0	10	0	0	0
	PH	6168	50 - 100		10		10	0	4	40	10	0	7	70
PH	6182	50 - 100		5 - 10		10	0		0	10	0	2	20 if
PH	6305	50 - 100		5-10						10	0	0	0 0
PH	63Ο6	50 -. 100		100		10	0	1	10	10	0	0	0
PH	6314	5 -- 10		100		10	0	0	0	10	0	0	0
5 *-. 10		2.5		10	0	0	0	10	0	0	0
2*5	tiere in dene I	10	vertilg*	war					ro f CD T? ro co
Anzahl'Versuchstiere Anzahl toter Versuchs Anzahl Versuchstiere-, % Aktivität - .-·* -" iu ταμ/ml I	5
10
j η der Parasit

T A B !υ LLE III

BIOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

	Verbindung Vorsuchar-	T_em	M.f.	u η g	i	10	Τ,Γο	Ba k t e r	S ο209 P	E ο9790	O = III B 4	i e η	PoPiorgo	Pseudo 8194
		30	100	M.a, Eof.	1		100	0		S β 3410	0	0
cn	PH 5927	1	30		0		3	0	0	0	0	0
co	PH 6091	100	0		0.5 - 1		10	0	0	0		0
OO	PH 6Ο92	0.5 - 1			0	2	2	300	0	0	0	0
ft ■>«.	PH 6099	30		0.1	1		0	0	0	300	0	0
—χ	PH 6159·	4			1.	4	10	0	0	0	0	0
*>	PH 6160	1	0	4	1		3	10	0	100		0
O	PH 6I67	1 ■	-		1		10	10	300	0	300 (8181)	0
	PH 6168	1		3	0		10	0	0	300	0	0 j
	PH 6182	0	0	1	30 0		0	0	0	0	0	0
	PH 6305	1 0	10 0				10 3	100 0	0 0	0	0 0	0 ° Si
	PH 6306 PH 6314								0 0		-P-

IA-4 5 41t:

Die obigen Versuche zeigen deutlich, daß die Verbindungen der Formel I sehr brauchbar sind für die Behandlung von verschiedenen durch Parasiten hervorgerufene Krankheiten wie Trichomoniasis, AnPjbiasis und Oxyurasis und daß sie weiterhin als bakteriostatische und fungistatische Mittel eingesetzt werden können.

Für die Behandlung von Krankheiten werden die Verbindungen der Formel I zusammen mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen in Form von Tabletten, Kapseln, Syrupen und Vaginal-Zäpfohen gebracht.

Für die Behandlung von Mykosen und Bakterien-Infektionen können die Verbindungen der Formel I zusammen mit gebräuchlichen Trägerstoffen in Form von Tabletten, Kapseln, Salben und Suppositorien zur Anwendung kommen.

Bei der Verwendung als Wurmbekämpfungsmittel werden Tabletten, enthaltend etwa 500 mg Wirkstoff der Formel I verwendet; die Dosis für Erwachsehe lautet 2 bis 4 Tabletten je Tag.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Anwesenheit der Substituenten R^, R₂,. R,, R^ oder R₅ (mit anderer Bedeutung als V/asserstoff) in den Verbindungen der Formel I kritisch ist für die. parasitologische, bakteriostatische und fungistatische Aktivität dieser Verbindungen. Versuche haben ergeben, daß 2-Phenoxyacetamido-5-nitro-thiazol,eine bekannte Verbindung, bei der in Formel I alle Substituenten R₁, R₂, R₇, R^ und Rr für Wasserstoff stehen, keinerlei Aktivität weder gegen Trichomonas vaginalis und Entomoeba dysenteriae noch gegen Bakterien und Fungi zeigt.

Die Toxizitatsbestimmungen ergaben, daß die Verbindungen der Formel I eine sehr niedere akute Toxizität besitzen. So beträgt die akute Toxizität der Verbindung PH 5927 mehr als 4 500 mg/kg (LD^q) nach intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse und die akute Toxizität der Verbindung PH 6099. beträgt etwa 200 mg/kg (LDc₀) nach intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse.

509811/1139

- 13 -

Bei oraler Verabfolgung liegt der LD,-Q-V7ert der Verbin dungen PH 6099 und 5927 über 400 mg/kg. (Mäuse)

Patentensprüche

509811/.1139

Claims

Patentansprüche

1, 2-Phenoxyacetamido-5-nitro-thiazole der allgemeinen Formel

NO,

O Il NH-C-CH₂-

(D

in der mindestens einer der Substituenten R

R*.

und

Rc für ein Halogenatom oder eine nidere Alkylgruppe oder die Trifluormethylgruppe steht und die übrigen Substituenten Wasserstoff bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom Chlor, Brom oder Fluor ist und die niedere Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält.
3. 2-(3'-Chlorphenoxyacetamido)-5-nitrothiazol nach Anspruch 1.
4. 2-(1^tisopropyl-3^f-chlor-4^l-methyl-phenoxyacetamido)-5-nitrothiazol.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-5-nitro-thiazol mit einem Phenoxyacety3.halogenid der allgemeinen Formel 50981 1/.1 139

i - 2 -

- I - 1Α-45 41ο

«1 R O y Lh ο / ~" \ Aal Jj *3 K

(III)

in der Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise für ein Chloratom steht und R^, R_n, R , R und R₁- die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, zur Umsetzung bringt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenv/art von Triäthylamin vornimmt.
7. Pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung von Parasiten, Fungi und Bakterien, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

509811/1139