DE2440633A1 - (2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsaeurehydrazide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
(2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsaeurehydrazide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
- (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf neue (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide und auf Verfahren zu deren Herstellung.
- Diese Hydrazide als Ausgangssubstanzen bieten besondere Vorteile bei der Herstellung der entsprechenden Acetamide. Auch haben diese Hydrazide bzw. 1,2-Dis-hydrazide als solche pharmakologische lVirksamkeit, z.B. als Psychopharmaka.
- Die Substanz (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid ist in neuerer Zeit unter dem generic name Piracetam als Arzneimittel gegen Reisekrankheit,zur Behandlung seniler Involution (A.J.Stegink, Arznçimittelforschung 22, 1972, Nr. 6, Seiten 975 -977) und als nootropes Mittel zur günstigen Beeinflussung des Lernvermögens eingesetzt worden (. Strehl, A. Brosswitz, Therapiewoche 36, 1972, Seite 2975).
- Aus der Deutschen Offenlegungsschrift 1 62o 608 ist bekannt, das (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid aus (2-Oxopyrrolidin-1)-essigsäureäthylester durch Amidierung mit Ammoniak herzustellen. Nach diesem Verfahren erhalt man jedoch nur sehr unreine Produkte, die zwecks Reinigung mehrfach umkristallisiert werden müssen; das bringt jedoch nicht nur einen erheblichen technischen Aufwand mit sich, sondern führt auch zu Ausbeuteverlusten. Außerdem braucht man bei diesem Verfahren außerordentlich große Ammoniak-Überschüsse, nämlich mehr als 1o-fache Anteile NH3, als stöchiometrisch für die Umsetzung erforderlich ist. So müssen dann mehr als 9 Mol Ammoniak je Mol (2-Oxo-pyrrolidin-1)-acetamid entfernt und unter großem Aufwand aufgearbeitet und/oder beseitigt werden. Außerdem benötigt dieses bekannte Verfahren ganz erhebliche Lösungsmittelmengen; das führt ebenfalls zu erheblichen Verfahrens- und Kostenbelastungen. Weitere Beeinträchtigungen bei dem bekannten Verfahren, u.a. bei der Handhabung der Vorrichtungen und im Hinblick auf die Umweltverschmutzung, resultieren daraus, daß während der Reaktion der Ammoniak ständig in Gasform eingeleitet wird.
- Die Aufgabe der Erfindung liegt daher in der Schaffung solcher chemischer Verbindungen, die bei der Umsetzung zu den entsprechenden Acetamiden eine Vereinfachung in den Reaktionen und bei der Handhabung der Vorrichtungen gestatten und gleichzeitig den Einsatz großer Überschußmengen von Reaktionskomponenten vermeiden.
- Erfindungsgemäß wird diese Aufgahe mithilfe der neuen (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazide der Formel wobei R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Gruppe der Formel hat, gelöst.
- Diese neuen Hydrazide werden dadurch hergestellt, daß man (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäureester der Formel wobei R2 eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydrazin oder mit einem Hydrazinderivat der Formel I, worin R1 -die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, umsetzt.
- In einer besonderen Ausführungsform ist bei diesem Verfahren vorgesehen, daß man (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureester der Formel III verwendet, worin R2 die Bedeutung von -CH3 oder -c ii hat.
- Man kann diese Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausführen. Ferner kann man bei der Umsetzung erhöhte Temperatur anwenden.
- Dieses Verfahren ist technisch einfach durchführbar.
- Es werden reine Endprodukte in sehr guten Ausbeuten erhalten.
- Ein besonderer Vorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß der z.B. als Ausgangssubstanz eingesetzte (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureäthylester in technischer Qualität bzw. in der rohen Form verwendet werden kann, wie er aus seinem Elerstellungsverfahren anfällt. Wenn man nämlich bisher bekannte (also auch andere) (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäureester verwenden will, stellt man fest, daß diese jeweils nur in stark verunreinigter Form zur Verfugung stehen und infolge der hohen Siedepunkte nur schwer und aufwendig zu reinigen sind. Die Unreinheit dieser Essigsäureester spielt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren keine Rolle, da die iiydrazidbildung stets glatt verläuft und sehr reine Hydrazide erhalten werden.
- Die Umsetzung der (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäureester der Formel III mit Hydrazin verläuft im allgemeinen exothern und beginnt daher bein Zusamlremi^ischen der Komponenten spontan. Dabei ist dic Reaktionsgeschwindigkeit u.a. von der Reaktivität der Estergruppierung abhängig. Man kann die Temperatur der Mischung, deren Reaktion z.B. bei Zimmertemperatur bereits beginnt, entweder durch die Entwicklung der eigenen Reaktionswärme oder auch durch zusätzliche Zuführung äußerer Wärme erhöhen. Dadurch stellt man die Reaktionsgeschwindigkeit auf die Reaktivität der Komponenten ein.
- Die Verwendung von (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ist wegen der Reaktivität dieses Esters bevorzugt.
- Man kann aber auch in gleicher Weise den Äthylester, den Propylester, den Isopropylester oder die Butylester verwenden.
- Zweckmäßig ist, wenn man für diese Umsetzung ein Lösungsmittel zusätzlich verwendet, beispielsweise niedrige Alkanole, wie Methanol oder Isopropanol, Durch die Verwendung eines Lösungsrnittels läßt sich die Umsetzung noch genauer steuern und der Temperaturanstieg bis zu einer bestimmten Höhe regulieren. Die zusätzliche Verwendung eines Lösungsmittels hat Einfluß auf die Wärmeverteilung im Reaktionsgemisch, auf die Reaktionsgeschwindigkeit und daher auf die Gesamtzeit der Umsetzung. Wenn im Anschluß an das Vermischen der Komponenten (durch Eintropfen des Esters) die Temperatur bis zum Sieden des Lösungsmittels erhöht wird, 1YRt sich durch das ausgewählte Lösungsmittel auch diese Temperatur genau einstellen.
- So wird beispielsweise bei der Umsetzung mit dem Essigsäuremethylester in Methanol oder Isopropanol im Anschluß an das Vermischen der Komponenten noch einige Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend kristallisiert das erwünschte Hydrazid aus der erkalteten Reaktionsmischung aus und kann leicht gewonnen, mit einem Lösungsmittel nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet werden.
- Für die Umsetzung des Esters der Formel III mit Hydrazin benötigt man zur Bildung des Hydrazids auf diese Weise etwa molare Verhältnisse, d.h. 1 Mol Ester auf 1 Mol Hydrazin.
- Zweckmäßig arbeitet man jedoch mit einem geringen Hydrazinüberschuß, beispielsweise mit 1,1 oder 1,2 Mol Hydrazin auf 1 Mol Ester. Man kann bei diesem Verfahren das übliche, technisch erhältliche Hydrazinhydrat einsetzen. Sofern man Lösungsmittel, die geringe Wasseranteile enthalten, und/oder Hydrazinhydrat einsetzt, wird das Wasser durch azeotrope Destillation ohnehin zuerst und leicht abgetrieben, so daß es nicht stört.
- Wenn man weniger als 1 Mol Hydrazin je Mol Ester einsetzt, beispielsweise o,9 Mol Hydrazin, ergeben sich trotz des theoretischen Esterüberschusses im Reaktionsgemisch keine Nachteile. Bei Esterüberschuß kann das zunächst gebildete Hydrazid der Formel I, worin R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, mit dem Ester weiter reagieren, wobei das Hydrazid der Formel I entsteht, worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel II hat.
- Wenn auf diese Weise beide Hydrazide nebeneinander entstehen, ergeben sich keine Schwierigkeiten, diese Substanzen voneinander zu trennen.
- Das Hydrazid der Formel I, worin R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, ist beispielsweise in warmem Methanol oder warmem Isopropanol löslich, dagegen das Hydrazid der Formel I, worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel II hat, nur in heißem Methanol löslich. Das bedeutet, daß man zunächst mit warmem Isopropanol die eine Verbindung sauber abtrennen kann.
- Die Bildung des Hydrazidsder Formel 1, worin R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel II hat, nämlich 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazid, erfolgt im allgemeinen bei höherer Temperatur (oberhalb 50 C, vorzugsweise zwischen 1ovo0 und 1bo°C), bei nur geringen Lösungsmittelanteilen bzw. ohne Verwendung von Lösungsmittel und bei entsprechendem Esterüberschuß, wenn man von Hydrazin als zweiter Umsetzungskomponente ausgeht, bzw. durch Umsetzung-direkt zwischen dem (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazid und dem (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureester. Wenn man als Lösungsmittel solche mit höherem Siedepunkt und beispielsweise in kleineren Mengen einsetzt, z.B. Butanole oder Isobutanol oder Gemische davon, kann man bei den entsprechenden Mengenverhältnissen der Ausgangssubstanzen die Bildung des-1-,2-Eis-hydrazidssteigern.
- Die Verwendung von geringen Lösungsmittelmengen dabei hat den Vorteil, daß sich ein im Lösungsmittel suspendierter Kzistallbrei ergibt, der leicht aufgearbeitet werden kann. Auch kann man als Ausgangskomponenten beispielsweise (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid und (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ohne Lösungsmittel mischen, erhitzen und durch Wiederauflösung in Methanol das reine 1,2-Bis-hydrazid gewinnen.
- Die (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazide der Formel I können durch Reduktion bzw. Hydrierung in (2-Oxopyrrolidin-1)-acetamid in äußerst reiner Form übergeführt werden. Für diese Reaktion können die Hydrazide der Formel 1 sowohl in der Form, wo R1 die Bedeutung von Wasserstoff hat, als auch in der anderen Form, wo R1 die Bedeutung einer Gruppe der Formel II hat, verwendet werden. Man kann auch Gemische dieser beiden Substanzen einsetzen, ohne daß sich irgendwelche Nachteile ergeben. Infolgedessen brauchen die erfindungsgemäßen Hydrazide, die zwar leicht in sehr reiner Form isoliert dargestellt werden können, nicht isoliert zu werden, falls sie aus einer Verfahrensvariante (Lösungsmittel, Temperatur, Molverhältnisse etc.) im Gemisch anfallen.
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man die Hydrazide in so yut wie quantitativer Ausbeute.
- Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher veranschaulicht.
- Beispiel 1 herstellung von (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazid.
- In eine Lösung von 38 g Hydrazin in 200 ml Isopropanol tropft man unter Rühren 157 g (1 Mol) (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester ein. Die Reaktion verläuft exotherm; darauf wird die Geschwindigkeit des Eintropfens abgestimmt.
- Man kann durch Einfluß von außen und durch die Tropfgeschwindigkeit dafür sorgen, daß die Temperatur langsam auf etwa So0C ansteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch erkalten. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisiert das Hydrazid in Form von farblosen Kristallen aus. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit kaltem Isopropanol 2 x nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
- Die Ausbeute an Hydrazid beträgt 142,9 g (91 % der Theorie); der Schmelzpunkt beträgt 580C.
- Die Stickstoffbestimmung ergibt folgendes: berechnet 26,74% gefunden : 26,87% 1 Die Mutterlauge in unveränderter Form wird beim nächsten Ansatz erneut verwendet, wobei sich die Ausbeute leicht auf 96% der Theorie erhöht.
- Beispiel 2 Herstellung von 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid Eine Mischung aus 157 g (1 Mol) (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydrazid und 157 g (1 Mol) (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäuremethylester wird 24 Stunden lang unter Rühren auf 150 bis 170°C erhitzt. Man läßt dann das Reaktionsgemisch abkühlen. Das auf Zimmertemperatur erkaltete Reaktionsgemisch wird anschließend mit 400 ml Methanol bis zur vollständigen Auflösung unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
- Beim Abkühlen kristallisieren farblose Kristalle aus, die abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 50°C getrocknet werden. Man erhält das gewünschte Hydrazid in einer Ausbeute von 234,3 g (83% der Theorie); der Schmelzpunkt beträgt 1710C.
- Die Stickstoffbestimmung ergibt folgendes: berecllnet: 19,85 N gefunden : 19,8 Die Mutterlauge kann in unveränderter Form für mehrere Ansätze erneut verwendet werden, wodurch die Ausbeute auf 94 % steigt.
Claims (5)
1. (2-Oxo-pyrrolidin-1) -essigsäurehydrazide der Formel
wobei R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Gruppe der Formel
hat.
2. Verfahren zur Herstellung von (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäurehydraziden
der Formel
wobei R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Gruppe der Formel
hat, dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsäureester der Formel
wobei R2 eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Hydrazin
oder mit einem Hydrazinderivat der Formel I, worin R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms
hat, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Oxo-pyrrolidin-1)-essigsSureester
der Formel III verwendet, worin R2 die Bedeutung von -CH3 oder -C2H5 hat.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausführt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen'2 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur ausführt.
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| FR2405944A1 (fr) * | 1977-10-12 | 1979-05-11 | Ics Consulting Service Co Ag | Derives d'acides (2-oxo-pyrrolidino-1)- et (2-oxo-piperidino-1)- carboxyliques, procedes pour leur obtention et leur transformation et preparations pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0034666B1 (de) * | 1980-02-23 | 1983-08-24 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von substituierten Essigsäurehydraziden |
| EP0034665B1 (de) * | 1980-02-23 | 1983-09-28 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis-acylhydraziden |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS513079A (en) * | 1974-06-27 | 1976-01-12 | Yoshitaka Fukuda | Paipuno setsudansochi |
| DE3031118A1 (de) * | 1980-08-18 | 1982-04-01 | Meditest Institut für medizinisch-pharmazeutische Untersuchungen GmbH & Co KG, 7958 Laupheim | N,n'-bis(5-oxo-1-methyl-pyrrolidin-2-yl-essigsaeure)-hydrazid, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
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1974
- 1974-08-24 DE DE2440633A patent/DE2440633C3/de not_active Expired
- 1974-09-14 JP JP49106585A patent/JPS5134150A/ja active Granted
-
1976
- 1976-02-24 BE BE164586A patent/BE838880A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2405944A1 (fr) * | 1977-10-12 | 1979-05-11 | Ics Consulting Service Co Ag | Derives d'acides (2-oxo-pyrrolidino-1)- et (2-oxo-piperidino-1)- carboxyliques, procedes pour leur obtention et leur transformation et preparations pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0034666B1 (de) * | 1980-02-23 | 1983-08-24 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von substituierten Essigsäurehydraziden |
| EP0034665B1 (de) * | 1980-02-23 | 1983-09-28 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis-acylhydraziden |
Also Published As
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| BE838880A (fr) | 1976-06-16 |
| DE2440633C3 (de) | 1980-10-30 |
| JPS5134150A (en) | 1976-03-23 |
| DE2440633B2 (de) | 1980-02-21 |
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