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DE2328973A1 - Neue biphenyl-derivate - Google Patents

Neue biphenyl-derivate

Info

Publication number
DE2328973A1
DE2328973A1 DE2328973A DE2328973A DE2328973A1 DE 2328973 A1 DE2328973 A1 DE 2328973A1 DE 2328973 A DE2328973 A DE 2328973A DE 2328973 A DE2328973 A DE 2328973A DE 2328973 A1 DE2328973 A1 DE 2328973A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
biphenylyl
general formula
butanone
acid
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2328973A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Guenther Dr Engelhardt
Josef Dipl Chem Dr Nickl
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Karl Thomae GmbH filed Critical Dr Karl Thomae GmbH
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Priority to AT351174A priority patent/AT330160B/de
Priority to ES426082A priority patent/ES426082A1/es
Priority to FI1465/74A priority patent/FI146574A7/fi
Priority to BG026805A priority patent/BG21843A3/xx
Priority to BG029737A priority patent/BG21203A3/xx
Priority to BG29736A priority patent/BG22070A3/xx
Priority to NL7407103A priority patent/NL7407103A/xx
Priority to US474181A priority patent/US3920668A/en
Priority to PH15886A priority patent/PH10421A/en
Priority to RO7400081103A priority patent/RO63788A/ro
Priority to RO7400081104A priority patent/RO63787A/ro
Priority to RO7400079038A priority patent/RO63652A/ro
Priority to HUTO962A priority patent/HU167681B/hu
Priority to DD178967A priority patent/DD112119A5/xx
Priority to JP49063837A priority patent/JPS5035135A/ja
Priority to ZA00743599A priority patent/ZA743599B/xx
Priority to NO742057A priority patent/NO742057L/no
Priority to SU2032112A priority patent/SU519121A3/ru
Priority to AU69827/74A priority patent/AU6982774A/en
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Priority to ES430727A priority patent/ES430727A1/es
Priority to ES430726A priority patent/ES430726A1/es
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Priority to AT243675A priority patent/AT335426B/de
Priority to US05/607,667 priority patent/US3969523A/en
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

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Description

Case 5/573
Dr.Fl./Kp.
DR. KARL ΤΗΟΜΛΕ OMBi:., BIRERACI: AM DER RISS
N e u e R i ph e η y 1 - D e r' I ν p. t e
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Ripheny!-Derivate der allgemeinen Formel I,
K 0
t »
.C-C- CK2 -U-R5 .
in der
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkvlrest mit 1 bis 3 ά
Kohlenstoffatomen und
R7. ein Wasserstoffatom oder einen organischen Aoylrest, v;obei R1 und Rp nicht gleichzeitig Viasserstoffatonie darstellen können, falls R.7 ein V.'asserstoffatom oder den Acetylrest darstellt ,bedeuten, deren optisch aktiven Antipoden und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispielsweise kommt als organischer Acylrest für R, die Bedeutung des Acetyl·-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeroyl-, Isovaleroyl-, Caprinoyl-, Caproyl-, Capryl-, Undecanoyl-,
409881/1270
BAD ORIGINAL
Benzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Benzofurancarbonylrestes in Betracht.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische Wirkung, wobei es besonders bemerkenswert ist, daß diese gleichzeitig eine überraschend geringe Ulcus-Nebenwirkung aufweisen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Hydrolyse eines Enoläthers der allgemeinen Formel II,
(II)
in der
R. und Rp wie eingangs definiert sind und
R1J einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, in Gegenwart einer Säure.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Phosphorsäure, zweckmäßigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird hierbei zweckmäßigerweise als eis, trans-Gemisch eingesetzt.
A09881/1270
b) Zersetzung eines Diazomethyl-ketons der allgemeinen Formel III,
in der
R. und R wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer Säure.
Die Umsetzung wird zwecknäßigerweise in einem mit V/asser mischbaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 100^ C, in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
Führt man die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure durch, so erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R ein Wasserstoffatom darstellt.
Führt man die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Säure der allgemeinen Formel IV,
R ' - H (IV)
in der
R-.1 mit Ausnahme von Wasserstoff wie eingangs definiert ist, gegebenenfalls in Gegenv.'art eines Katalysators wie Kupi'er(Il)chlorid durch, wobei die verwendete orgmische .Saure der obigen allgemeinen Formel IV oder auch ein inerter; Lösungsmittel wie Benzol als Lösungsmittel dienen kann, so erhält man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rv nit Ausnahme von Wasser-
U 0 9 ο .. ι / Ί 2 7 0
stoff wie eingangs definiert ist.
Erhält man gemäß den Verfahren a und b eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^. einen Acylrest darstellt, so kann dieser mittels Hydrolyse gewünschtenfalls abgespalten werden, und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, ein Wasserstoff atom darstellt, so kann diese durch nachträgliche Acylierung, z.B. mit dem entsprechenden Säurebalogenid, Säureanhydrid oder nit der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Chlorarne.isensäureesters, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Triethylamin oder Pyridin, in das entsprechende Acylderivat der allgemeinen Formel I übergeführt werden..
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III erhält nan nach an sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise die Enoläther der al]gemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Raphenylketons mit einem entsprechenden Phosphonoester in Gegenwart eine)' Base (siehe Liebigs. Ann. Chem. §99_, 53 (1966)) und anschließende Reduktion des erhaltenen Esters mit Lithiur-.aluminiumhydrid.
Die Diazomethyl-ketone der allgemeinen Formel III erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Biphenylyl-acetylhalogenide mit Diazomethan.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere bei einer überraschend geringen Ulcu.s-Nebenwirkung antiphlogistische Wirkungen»
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen hinsichtlich ihrer biologischen Wirkungen untersucht:
A = l-Isonicotinoyloxy-3-(2'~fluor-^-biphenylyl)-butanon-(2) , B = l-Hydroxy-3-(2'-fluor-'i-biphenylyl)-butanon-(2),
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C = l-Hydroxy--3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-propandn-(2) und D = l-Valeroyloxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2).
1. Antiphlogistische Wirkung:
Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Sub ζ tan ζ en wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber eiern Kaolinödem (siehe Hillebrecht in Arzneimittelforschung £, f>O7-6l'i (195'O) und Carrageeninödem (siehe Winter in Proc. Soc. f.-xper. P.iol. Med. Ill, 51^ (1962)) der Rattenhinterpfote nach oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosi:.; geprüft. Es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35/'ige Abschwächung (ED..,-) der jeweiligen Schwellung bewirkt.
2. Ulcerogene Wirkung:
Die ulcerogene Wirkung der zu untersuchenden Substanzen an der Ratte wurde nach 3-maliger oraler Gabe im Abstand von 2H Stunden bestimmt. Anschließend wurden die Tiere H Stunden nach der letzten Substanzgabe getötet und die Anzahl der Tiere mit Ulcus bestimmt. Es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche bei 50 % der Tiere (ED-q) Ulcera verursachte.
3. Akute Toxizität:
Die perorale akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurden an Gruppen von je 10 Ratten bestimmt. Es wurde die LD , die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50 % der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
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Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen" Werte:
A 22,5 22,5 71
B 68 22 30
C 12,5 70
D 12
Substanz e^r m&/kg p.o. EDso 171S^g Ρ·ο. LD mg/kg p.o.
Kaolinödem Carragenin- Ulcus-Wirkung ödem
1.170 367
2.010 891
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren optisch aktiven Antipoden lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 100 - 400 mg, vorzugsweise 150 - 300 mg,
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Die Dünnschichtchromatogramme wurden, falls nichts anderere vermerkt wird, auf Kieselgelfertigplatten Polygram SIL G/UV der Firma Macherey, Nagel & Co., durchgeführt.
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Beispiel A
eis , trans-2-Äthoxy-3- ( 2 ' -fluor- 'l-biphtny j y 1) -buten- ( 2) -säureäthyl· ester
l8,6 g (0,165 Mol) Kalium-tert.-butylat, suspendiert in 150 ml Glykoldimethyläther, versetzt wan unter Rühren r.i v. M,2 g (0,165 Mol) 2-Diäthylphosphono-2-ätho\y-essiES?i.urf,;;thy.!c r',cr und , nachdem sich das Carbanion gebildet hat, mit Yd Λ g (0,1 5 Mol) 2'--Fluor-'J-acetyl-biphenyl. Der Ansatz erwärmt sie»! ur.ter l;;;nkelfärbung auf 50°C. Anschließend erhitzt vr.w noch ? Stunden ;\\\Γ PO°C, läßt über Wacht stehen und entfernt dann d.·;;■; Los^v^rrimi ttt 1 ha 17;.i-· kuum. Den Rückstand versetzt man mit VJasr.er, siiu·.1^ an und extrahiert mit Äther. Der Ktherextrakt ergibt nach V'r r;c:ic;i, Trocknen und Eindampfen ein öl, welches man zur v:ci tc-.r-en ';■.. ini^unp; dcntilliert.
Ausbeute: 37,1 g, KpQ.ß: 17O-173°C
Rp-Wert: 0,7 (Kthylenchlorid/EssigeKLcr/F.ifif.-ssig =100/30/5), R -Wert: 0,29 und 0,37 (Benzol)
auf.Woelm-Kiesolcelfertißplatten F 25^/366.
eis ?trans-l-Hydroxy-2-äthüxy-3- ( 2 ' -fluor- ;'-bipheriy 1.yl) -buten-( 2J_
Zu 5,2 κ (0,137 Mol) Lithium-aluniniurnhyarid in 350 inl absoluten Äther gibt mim bei -60°C 37,1 g eis, trv.ns- 2- Äthoyy-3- (2' -i luor-'*-biphenylyl)-buten-(2)-säureäthylester, gelöst in 80 ml ti'ockenem Äther. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur auf 0 C ansteigen und versetzt anschließend die Reaktionsrnischung mit 15 r.\l Essigester, 5,2 ml Wasser, 5,2 ml 2n Natronlauge und 15,5 nil Wasser. Den organischen Niederschlag saugt man ab und dampft die Ätherlösung ein.
Ausbeute: 33,7 g öl
Rp-Wert: 0,^ und 0,56 (Benzol/Essigester = 8/2) auf Woelm-Kieselgelfertigplatten P 254/366.
L 0 9 8 8 Ί / Ί 2 7 0
BAD ORIGINAL
Analog vmrden hergestellt:
eis, trans-l-Hytfroxy-2-äthoxy-3-(^-biphenylyl)-propen-(2) öl, R -Wert: 0,1 - 0,2 (Benzol), hergestellt aus eis, trans-2-Äthoxy-3-(^-biphenylyl)-acrylsäureiithylester (Schmelzpunkt: 52 -
eis, trans-l-Hydroxy-2-äthoyy-3-(2' -f luor-1J-Id ipheny IyI )-propen-
Öl, Rp-Wert: 0,7 (Benzol/Essigester = 2/1), hergestellt aus eis, trans-2-Äthoxy-'3-(2' -f luor-^-biphenylyD-acrylsäureä1 thylester (Öl, Rp~Wert: 0,4 (Benzol/Cyclohexan = 1:1)).
eis, trans-l-Hydroxy-2-äthoxy-3-(iJ-biphenylyl)-but en-(2) öl, Rp-Wort: 0,4 - 0,5 (Äthylenchlorid/Eisessig/Essigester = 100/ 5/30), hergestellt aus eis, trans-2-Xthoxy-3~(4-biphenylyl )-buten-(2)-säureäthylester (Öl, Kp. : 155-l6O°C)
eis, trans-l-Hydroxy-2-äthoxy-3~(2 '-chlor-iJ-biphenylyl)-but en- (2) Öl, R -Wert: 0,1 - 0,2 (Benzol), hergestellt aus 2-Äthoxy-3-(2'-chlor-;i-biphenylyl)-buten-(2)-säureäthylester. (Kp.0 6: 200 - 205°C)
eis, trans-1-Mydroxy-2-äthoxy-3-(^-biphenylyl)-penten-(2) kristallin erstarrendes Öl, R -Wert: 0,2 (Benzol), hergestellt au: eis , trans-2--Athoxy--3-( ^-biphenylyl) -penten- ( 2 )-säureäthylester (Kp. 0 6: 165-1800C)
98Ö1 / 127 0
Beispiel 1
l-Hydroxy-3-(2'-fluor-)J-bipheny],yI)-hutanori-( 2)_
32,3 g l~Hydroxy-2-äthoxy-3-(2'-fluor-biphenylyl)-buten-(2) , gelöst in 50 ml Äthanol, ν;erden mit 4 ml 85$iger Phosphorsäure und mit 25 ml Wasser versetzt und 8 Stunden auf 500C erwa'rmt. Das mit Wasser ausgefällte Reaktionsprodukt wird mit Essigester extrahiert und nach Waschen, Trocknen und Eindampfen an 1200 g Kieselgel (Korngröße: 0,C5 - 0,2 mm, Aktivitätsstufe I) mit Benzol/ Essigester = k/l chromatographiert. Nach einem Vorlauf werden die Fraktionen mit einem R„-Wert von 0,6 gesammelt. Man erhält so 24,6 g (84,3 % der Theorie) als öl.
C16H15FO2 (258,3)
Ber. : C 74 ,ko H 5 ,85
Gef. : 74 ,50 5 ,92
Beispiel 2
1-Hydroxy-3~(2'-fluor-M-biphenyly1)-propanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von l-Hydroxy-2-äthoxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-propen-(2). Wachsartige Substanz mit einem R„-Wert von 0,7 (Benzol/Essigester = 2/1)
Ausbeute: 71 % der Theorie
C15H13FO2 ( C 2k'\ ,27) H 5 ,36
Ber. : 73 ,76 5 ,60
Gef. : Tk ,20
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Beispiel 3
1 -Hy droxy-3~(1-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von l-Hydroxy-2-äthoxy-3-(1-biphenylyl)-buten-(2). Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 86-88°C (aus Cyclohexan) C16H18O2 (212.32)
Ber. : 1 C 79 ,30 H 7 ,49
Gef.: 80 ,20 7 ,00
Beispiel
l-Hydroxy-3-(2'-chlor-1-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von l-Hydroxy-2-äthoxy-3-(2'-chlor-1-biphenylyl)-buten-(2). öl mit einem Rp-Wert von 0,5 (Benzol/Essigester = 1/1) Ausbeute: 87 % der Theorie
C16H15ClO2 (271,76)
Ber.: . C 69,91 H 5,50 Cl 12,91 Gef.: 70,20 5,68 12,65
Beispiel 5
l-Hydroxy-3-(1-biphenyIyI)-pentanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von l-Hydroxy-2-äthoxy-3-(1-biphenyIy1)-penten-(2). Ausbeute: l8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 107 - 108°C (aus Cyclo hexan)
C17H18O2 (251,33)
Ber.: C 80,28 H 7,H
Gef.: 80,30 7,12
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ι ό ά d a 7 3
Beispiel 6
l-Isonicotinoyloxy-?- (2 '-fluor-;l-biphenylyl )-butanon-(2)
Zu einer Lösung von 8,2 g (O,o"5l8 Mol) l-Hydroxy-3-(2'-fluor-^- biphenylyl)-butanon-(2) in 50 ml trockenem Pyridin ['ibt man 9,1 ρ; (0,0*4 Mol) Isonicotinsaureanhydrid. Man rührt unter Feuchtigkeitsausschluß noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt mit 150 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Die organische Phase wird zur Entfernung von Pyridin gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein kristallin erstarrendes Öl, kristallisiert man aus 30 ml Tsopropanol um und erhält so 7,8 g (68 % der Theorie) vom Schmelzpunkt: 95-97°C. C22H18FNO3 (363,35)
Ber.: C 72,71 H 4,99 H 3,86 Gef.: 72,90 5,10 3,99
Beispiel 7
l-Isonicotinüyloxy-3- (jl-biphenylyl)-butanon- (2)
Hergestellt analog Beispiel 6 aus l-Hydroxy-3-(^-biphenylyl)-butanon-(2) und Isonicotinsaureanhydrid in Pyridin. Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 89-9O0C (aus Äthanol)
Beispiel 8
1-lsonicotinoy]oxy-3-(2'-chlor-^-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 6 aus l-Hydroxy-3-(2'-chlor-'J-biphenylyl)-butanon--(2) und Isonicotinsaureanhydrid. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigester = 3/1. Ausbeute: 78 % der Theorie; öl, IU,-Wert: 0,3 (Benzol/Essigester = 3/1)
Α098ΒΊ/1270
" 12 " 2328373
C22H13ClNO3 (379,85)
Ber.: C 69,58 H 1,77 N 3,69 Cl 9,33
Gef.: 70,30 5,17 3,18 8,11
Beispiel 9
1-Nicotinoyloxy-3-(2'-fluor-1-biphenyIyI)-butanon-( 2)
Hergestellt analog Beispiel 6 aus l-Hydroxy-3-(2' -fluor-1-biphenylyl)-butanon-(2) und Nicotinoylchlorid-hydrochlord in Pyridin. Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: 89-9O0C (aus Isopropanol) C22H18PNO3 (363,35)
Ber.: 72,71 H 1,99 N 3,86
Gef.: 72,70 5,27 3,88
Beispiel 10 l-Acetoxy-3-(2>-fluor-jJ-biphenylyl)-butanon-(2)
Zu einer Lösung von 8,2 g (31,8 mMol) reinem l-Hydroxy-3-(2'-fluor-1-bipheny lyl)-butanon-(2) in 75 ml trockenem Pyridin gibt man bei 8 - 11°C 3,0 g (38 mMol) Acetylchlorid. Man rührt 1 Stunde nach, verdünnt mit Eiswasser, säuert an und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Die Essigesterphase wird mit 2n Salzsäure, mit Soda und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus 35 ml Methanol erhält man 6,5 g (68 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 87-890C.
C18H17FO 3 ( 300, 22) H 5 ,71
Ber. : C 71 ,98 5 ,76
Gef. : 72 ,20
Λ0 9 8 81 /1270
~'13~ 2328373
Beispiel 11
l-Pivaloyloxy-3-(2'-fluor-fr-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Pivalinsäurechlorid.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 87-89 c (aus Isopropanol) C21H23FO3 (3^2,39)
Ber.: C 73,66 H 6,77
Gef.: 73,90 6,80
Beispiel 12
l-Isobutyryloxy-3-(2 '-f luor-JJ-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-( 2 '-f luor-Jl-bipnenylyD-butanon^ (2) und Isobuttersäurechlorid.
Ausbeute: 90 % der Theorie; Öl, R -Wert: 0,7 (Äthylenchlorid/ Essigester/Eisessig = IOO/3O/5 auf Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254/366)
C20H21FO3 (328,39)
Ber.: C 73,15 H 6,^5
Gef.: 73,50 6,^5
Beispiel 13
l-Valeryloxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-( 2' -fluor-Jl-biphenylyl)-butanon-(2) und Valeriansäurechlorid.
Ausbeute: 86 % der Theorie; öl, R„-Wert: 0,7 (Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5 auf Woelm-Kieselgelfertigplatten F
409881 / 1270
2328373
C21H23FO3 (312,11) Ber.: C 73,26 H 6,77 Gef.: 71,20 6,6l
Beispiel Ii
l-Acetoxy-3-(1-biphenyly1)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(1-biphenylyl)-butanon-(2) und Acetylchlorid.
Ausbeute:,86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 109-lll°C (aus Methanol) C1fiH1ftO, (282,31)
Ber.: C 76 ,60 H 6 ,12
Gef.: 76 ,70 6 ,50
Beispiel 15
1-Pivaloyloxy-3-(1-biphenyly1)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(1-biphenylyl)-bu tanon-(2) und Pivalinsäurechlorid.
Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 75~77°C (aus Äthanol) C21H24O3 (321,12) Ber.: C 77,76 H 7,15 Gef.: 77,90 7,52
Beispiel l6 l-Acetoxy-3-(2'-chlor-1-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-chlor-1-biphenylyl)-butanon-(2) und Acetylchlorid.
Ausbeute: 5I % der Theorie, Schmelzpunkt: 6l-62°C (aus Isopropanol)
409881/1270
2328373
C18H17ClC,. (316,79)
Ber.: C 68,25 H 5,J!1 Cl 11,19 Gef.: 68,20 5,44 11,11
Bc Ir-p ie] 17
l-Pivaloyloxy---^- ( 2 ' -chlor-4-biphenyly] ) -brtanon- ( 2 )
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Pivalinsäureohlorid. Reinigung durch Säulenchrorr.utographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Koorngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Benzol.
Ausbeute: 68 % der Theorie; Öl, R -Wert: 0,7 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254/366; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/ Eisessig = IOO/3O/5).
C21H23C]O3 (358,87)
Ber.: C 70,29 H 6,46 C] 9,88 Gef.: 70,60 6,44 9,70
Beispiel l8
l-(2-Benzofurancarhcnyloxy)-3~(?'-fluor- 4-b iphenyIy1)-b utanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Benzofuran-2-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 84 % der Theorie, Schmelzpunkt: 100-1020C (aus Isopropa· nol)
Ber. : C 73 ,84 H 4 ,90
Gef. : 73 ,80 4 ,86
U0 9 B8 1/12 7 0
" 1β " 2328373
Beispiel 19 l-Benzoyloxy-3-(^-biphenylyl)-propanon-(2)
a) Diazomethyl-^-biphenylylmethyl-keton
16,8 g (0,073 Mol) 2-(*J-Biphenylyl)-acetylchlorid (Kp. ^: 1^5°C), gelöst in 100 ml trockenem Benzol, tropft man unter Rühren bei -100C zu 0,16 Mol Diazomethan in 360 ml Äther. Nach Abklingen der Stickstoffentwicklung rührt man noch 5 Stunden bei 0-5°C, läßt über Nacht stehen und dampft dann ein. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute: 15,5 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 91-93°C
b) 1-Benzoyloxy-3-(^-biphenyIy1)-propanon-(2)
^»7 g (0,02 Mol) Diazomethyl-^-biphenylylmethyl-keton und 4,9 g (Ο,ΟΊ Mol) Benzoesäure löst man in 60 ml Dioxan, gibt 0,^g CuCIp zu und erwärmt unter Rühren auf 100 C, wobei unter leichter Dunkelfärbung Stickstoff frei wird. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Durch Waschen mit Bicarbonat-Lösung entfernt man überschüssige Benzoesäure. Nach Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,0 g (61 % der Theorie) vom Schmelzpunkt: 110-1120C
C22H18O3 (330,38)
Ber.: C 79,99 H 5,^9
Gef.: 80,20 5,72
Beispiel 20 l-Propioriyloxy-3-(^-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3~ (4-biphenyly '< )~ butanon-(2) und Propionsäurechlorid.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 58-6O0C (aus Methanol)
40988 1/1270
C19H 2O°3 C (29 6,3
Ber. 77 ,00
Gef. * 76 ,90
Bein ρ j e 1 ι
H 6,80 6,88
1-ValeroyJoxy-3~(4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-butanon-(2) und Valeriansäurechlorid.
Ausbeute: 8l % der Theorie, Schmelzpunkt: 54-550C (aus Methanol)
Ber . : 22 C 77 ,76 H 7 ,45
Gef • '■ 77 ,50 7 ,48
Bei soiel
l-Isovaleroyloxy-3~(4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-butanon-(2) und Isovaleriansäurechlorid.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 4l-43°C (aus Methanol) C21H24O3 (342,42)
Ber.: C 77,76 H 7,45 Gef. 77,50 7,46
Beispiel 23
l-Caprinoyloxy-3-( 4-biphenylyl )-bu.tanon-( 2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(4-biphenylyl)-butanon-(2) und Caprinsäurechlorid.
Ausbeute: 8l % der Theorie, Schmelzpunkt: 46-48°C (aus Methanol)
409881 /1270
C26H34°3 24 (394.56) - H 8 ,68
Ber. : C 79,15 8 ,70
Gef.: 79,20
Beispiel
l-Propionyloxy-3-(2f-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2' -fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Propionsäurechlorid. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester = 5/1· Ausbeute: 45 % der Theorie, Öl, Rp-Wert: 0,70 (Woelm Kieselgelfertigplatten P 254; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5)
C19H19FO3 (314,36)
Ber.: C 72,60 H 6,09 Gef.: 72,40 6,32
Beispiel 25
l-Butyroyloxy-3-(2'-fluor-4-biphenyly1)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3~(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Buttersäurechlorid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05.bis 0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester = 7/1). Ausbeute: 38 % der Theorie, öl, Rp-Wert: 0,68 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = IOO/3O/5)
C20H21FO3 (328,39)
Ber.: C 73,15 H 6,45 Gef.: 73,20 6,60
409881 /1270
Beispiel 26 »
l-Isovaleroyloxy-3" (2'-fluor- ;l-bl nheny 1 yl) -butanqr.- (?)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l~Hydroxy--3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Isovaleriansäurechlorid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieseigel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 rim) mit Cycl ohexnii/Essigester -
Ausbeute: 41 % der Theorie, Öl mit R_,_Wert. 0,71 (Vioelm-Kieselgelfertigplatten F 25^; Laufmittel: Äthylenchlorid/Esßigester/ Eisessig = 100/30/5).
C21H23PO3 (312,41)
Ber.: C 73,66 H 6,77
Gef.: 73,95 7,08
Beispiel 27
l-Caproyloxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Capronsäurechlorid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester = 7/1· Ausbeute: 29 % der Theorie, Öl, R^-Wert: 0,70 (Woelm Kieselgel-
fertigplatten F 25^; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = IOO/3O/5)
C22H25FO3 (356,M4)
Ber.: C 7*1,15 H 7,07
Gef.: 74,30 7,16
£0988 1/1270
Beispiel 28
l-Capryloyloxy-3-(2'-fluor-4-biphenyIyI)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-fluor— 4-biphenylyl)-butanon-(2) und Caprylsäurechlorid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester = 8/1, Ausbeute: 24 % der Theorie, öl, Rp-Wert: 0,74 (Woelm Kieselgelfertigplatten P 254, Laufmittel: Ä'thylench]urid/Essigester/Eisessig = IOO/3O/5).
C2J4H29PO3 (384,49)
Ber.: C 74,97 H 7,6l
Gef.: 75,00 7,57
Beispiel 29 l-Caprinoyloxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Caprinsäurechlorid. Die Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester = 8/1. Ausbeute: 40 % der Theorie, öl, R -Wert: 0,72 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = IOO/3O/5).
C26H33PO3 (412,55)
Ber.: . C 75,70 H 8,06
Gef.: 75,90 8,22
Beispiel 30
l-Undecylenyloxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus l-Hydroxy-3-(2f-fluor-4-bi-
£0388!/1270
2228973
phenylyD-butanon und Undecylensäurechlorid. Di'e Reinigung erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan/Essigester = 8/1. Ausbeute: ^6 % der Theorie, öl, R -Wert: 0,73 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 25^; Laufmittel: Kthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5).
C27H 35FO 3 C 76 (426 ,58) H 8 ,27
Ber. : 76 ,03 8 ,54
Gef. ; ,20
Beispiel 31
(+)-l-Isonicotinoyloxy-3-(2'-fluor-^-biphenylyl)-butanon-(2)
a) ( + )-Diazümethyl-oC-(2'-fluor-'l-biphenylyl)-äthyl-keton
25,4 g (+)-2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (L&J = + 53 in Methanol) werden durch Kochen mit Thionylchlorid in das ölige Säurechlorid übergeführt und dieses (31,1 g = 0,118 Mol), gelöst in 100 ml Benzol, zu einer Lösung von 0,26 Mol Diazomethan in 490 ml Äther bei einer Temperatur unter 10 C getropft. Man läßt den Ansatz über Nacht stehen und dampft dann im Vakuum ein. Das zurückbleibende ölige Diazomethyl- <X -(2'-fluor-4-biphenylyl)-äthyl-keton hat einen R„-Wert von 0,6
(Woelm Kieselgelfertigplatten F 251I, Laufmittel Äthylenchlorid/ Essigester/Eisessig = IOO/3O/5).
b) (+ )-l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenyly1)-butanon-(2)
15,8 g ( + )-Diazomethyl-<*. -(2'-fluor-4-biphenylyl)-äthyl-keton werden in 240 ml Dioxan gelöst, mit I80 ml 2 η Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde auf 1JO0C bis zur Beendigung der Stickstof fentwicklung erhitzt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Das
40 98 8 1 / 1 270
erhaltene öl hat einen Rp-Wert von 0,4 8 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254, Laufmittel: Ä'thylenchlorid/Essigester/Eisessig-IOO/3O/5).
Ausbeute: 88 % der Theorie.
c) (^)-l-Isonicotinoyloxy-3"(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (+)-l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) und Isonicotinsäure-anhydrid. Ausbeute: 47 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1020C. 2p = + 215° in Methanol (C = 0,55)
C22H18PNO3 C (363 ,35) H 4 ,99 N 3 ,86
Ber.: 72 ,71 5 ,13 3 ,86
Gef.: 72 ,50
Beispiel 32 (+)-l-Acetoxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
15,8 g ( + )-Diazomethyl-<^--(2'-fluor-1l-biphenylyl)-äthyl-keton werden in 115 ml Eisessig 1 Stunde lang bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung auf 100°C erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an 500 g Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit Benzol/Essigester = 19/1. Das nunmehr reine Reaktionsprodukt kristallisiert man aus Methanol um.
Ausbeute: 8,1 g = 46 % der Theorie, Schmelzpunkt 55-57 C 2l = + 188° (in Methanol (C = 0,57)
cl8Hl7FO3 C (300 ,34) H 5 ,71
Ber.: 71, 98 5 ,71
Gef.: 71, 70
409881/1270
(-)-l-Hyaroxy-3- (2'-fluor-'i-biphenylyl )-butanon- (2)
Hergestellt analog Beispiel 32 aus (-)-Diazomethyl-<X»-(2'-fluor-4-biphenylyl)-äthyl-keton /öl, Rp-Wert: 0,6 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254; Laufmittel: ithylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5 als Laufmittel)7.
Ausbeute: 85 % der Theorie, Öl, R„-Wert: 0,50 (Woelm Kieselgel-
fertigplatten P 254; Laufmittel: Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5).
Beispiel 34
(- )-l-Isonicotinoyloxy-3-(2t-f luor-ft-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (-)-l-Hydroxy-3-(2'-fluor-4-
biphenylyl)-butanon-(2) und Isonicotinsaureanhydrid.
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 99-1010C.
/"«•_72D = -217° in Methanol (c = O,'I7)
C22H18FNO3 (363,35)
Ber.: C 72,71 H H,99 N 3,86 Gef.: 72,70 4,97 3,91
Beispiel 35
(-)-l-Acetoxy-3~(2'-fluor-^-biphenylyl)-butanon-(2)
Hergestellt analog Beispiel 10 aus (-)-Diazomethyl-c*.-(21-fluori|-biphenylyl)-äthyl~keton und Eisessig.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 59"6l°C /foC_72^ = -187° in Methanol (c = 0,46)
C18H17FO3 C (300 ,34) H 5 ,71
Ber. : 71 ,98 5 ,80
Gef. : 72 ,20
U 0 9 B 3 i / Ί 2 7 0
Beispiel 3ο >
Tabletten mit 200 mg l-Isonicotinoyloxy-3~(2 '-fluor-Jj-biphenylyl )· butanon-(2)
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 97,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg
310,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer I*i5?igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei Ί5 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 36
Dragees mit 200 mg l-Isonicotinoyloxy-3-(2'-fluor-^-biphenylyl )-butanon-(2)
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 70,0 mg
Gelatine 8,0 mg
Talk 18,0 mg
U 0 S 8 B 1 / 1 2 7
Magnesiumstearat 4,0 mg
300,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer.
10 /Sigen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei ^5 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 580 mg
Beispiel 37
Gelatine-Kapseln mit 200 mg l-Isonicotinoyloxy-3~(2'-fluor-**- biphenylyl)-butanon-(2)
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
Wirksubstanz 200,0 mg
Maisstärke 190,0 mg
Aerosil 6,0 mg
Magnesiumstearat 1I1Q mg
400,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
Kapselinhalt: 400 mg
409881 /1270
Beispiel 39
Suppositorien mit 100 mg l-Isonicotinoyloxy-3-(2'-fluor-^-biphenyly1)-butanon-(2)
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält
Wirksubstanz 100,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450,0 rng
1 550,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 1IO0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38 C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,55 g.
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Claims (15)

Patentansprüche
1. Neue Biphenyl-Derivate der allgemeinen Formel I,
Il
in der
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R, ein Wasserstoffatom oder einen organischen Acylrest, wobei R und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen können, falls R, ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest darstellt, bedeuten, und deren optisch aktiven Antipoden.
2. Neue Biphenyl-Derivate der obigen allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R ein Wasserstoffatom oder den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeroyl-, Isovaleroyl-, Caprinoyl-, Caproyl-, Capryl-, Undecanoyl-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Benzofurancarbonylrest bedeuten, wobei R. und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen können, falls R-, ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest darstellt, und deren optisch aktiven Antipoden.
409881/1270
3. l-Isonicotinoyloxy-3-(2'-fluor-')-biphenylyl)'-butanon-(2).
4. l-IIydroxy-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2).
5. l-Hydroxy-3-(2'-fluor-^-biphenylyl)-propanon-(2).
6. l-Valeroyloxy-3-(2'-fluor-il-biphenylyl)-butanon-(2) .
7. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen For\iel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Verdünnungs- oder Trägerstoffen.
8. Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenyl-Derivaten der allgemeinen Formel I,
CH„ - 0 - R,
(D
in der
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R, ein Wasserstoffatom oder einen organischen Acylrest, wobei R^ und Rp nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen können, falls R ein Wasserstoffatom oder den Acetylrest darstellt, bedeuten, sowie deren optisch aktiven Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Enoläther der allgemeinen Formel II,
409881/1270
O - R,
(ID
in der
R und R wie eingangs definiert sind und
R. einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, in Gegenwart einer Säure zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C hydrolysiert wird oder
b) ein Diazomethyl-Keton der allgemeinen Formel III,
- CHN,
(III)
in der
R und R wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer Säure zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C zersetzt wird und,
falls gemäß den Verfahren a und b eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-, einen Acylrest darstellt, enthalten wird, der Acylrest gewünschtenfalls hydrolytisch abgespalten wird, und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, gewünschtenfalls nachträglich acyliert wird.
409881/1270
9. Verfahren i\erfd:.B Anspruch R, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8a und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 500C durchgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 8a, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Phosphorsäure durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 8b und 9, dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C
durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 8b, 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-. ein Wasserstoff atom darstellt, die Hydrolyse in Gegenwart einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure
durchgeführt wird.
m. Verfahren gemäß Anspruch 8b, 9 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, einen organischen Acylrest darstellt, die Umsetzung
in Gegenwart der verwendeten organischen Säure der allgemeinen Formel IV durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die
Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators wie Kupfer(II)chlorid durchgeführt wird.
409881 / 1270
BAD ORIGINAL
DE2328973A 1973-06-07 1973-06-07 Neue biphenyl-derivate Pending DE2328973A1 (de)

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