DE2318575A1 - NEW OXAZOLIDINONE - Google Patents
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Description
694 n/wa694 n / wa
Synthelabo, Paris / FrankreichSynthelabo, Paris / France
Neue OxazolidinoneNew oxazolidinones
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)The present invention relates to new oxazolidinones of the general formula (I)
Ar-O-CH0-CH CH0 B Ar-O-CH 0 -CH CH 0 B
2 ί ι 2 R1 2 ί ι 2 R 1
ϊ- A -Nϊ- A -N
^R2 ^ R 2
309843/1203 - 2 -309843/1203 - 2 -
worinwherein
Ar-O-CHp einen Dihydronaphtoxy-1 methyl-Rest darstellt, wobei hierin- die Doppelbindung des hydrierten Kerns in gleicher Weise die Stellungen 5* 6; 6, 7 oder 1J, 8 einnehmen kann,Ar-O-CHp represents a dihydronaphtoxy-1-methyl radical, the double bond of the hydrogenated nucleus in the same way in the positions 5 * 6; 6, 7 or 1 J, 8 can take,
R, und Rp identische oder verschiedene Alkylreste mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Methyl- oder Äthylrest, bedeuten oder noch mit dem im benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, wobei dieser heterocyklische Rest ein oder mehrere weitere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Stickstoff aufweisen kann, beispielsweise Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinoreste, undR and Rp are identical or different alkyl radicals with a straight or branched chain with 1 to 6 carbon atoms, for example a methyl or Ethyl radical, mean or form a heterocyclic radical with the one in the neighboring nitrogen atom, this heterocyclic radical being one or more may have further heteroatoms, such as oxygen or nitrogen, for example piperidino-, Morpholino or piperazino residues, and
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis β Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Ä'thylenrestjbedeutet. A is a straight or branched alkylene chain with 2 to β carbon atoms, for example an ethylene radical.
Infolge der Anwesenheit eines asymetrischen Kohlenstoffatoms in ihrem Molekül umfassen die erfindungsgemässen Verbindungen (i) nicht nur die Racemate sondern auch die optischen Antipoden.Due to the presence of an asymmetrical carbon atom in their molecule, the compounds of the invention comprise (i) not only the racemates but also the optical ones Antipodes.
Auch die Additionssalze, die die Verbindungen (i) mit jeglichen pharmazeutisch geeigneten Mineral- oder organischen Säuren bilden, sind in die Erfindung eingeschlossen.Also the addition salts which the compounds (i) with any Forming pharmaceutically acceptable mineral or organic acids are included in the invention.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidinone (i), in-dem man einenThe present invention also relates to a method for the preparation of the Oxazolidinone (i), in-which one
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Aminoalkohol der allgemeinen Formel (II) .Ar-O-CH2-CHOH-CH2-NH-A-NAmino alcohol of the general formula (II) .Ar-O-CH 2 -CHOH-CH 2 -NH-AN
"Ro (H)"Ro (H)
worin Ar-O-CH2, R,, R2 und A die in der allgemeinen Formel (i) angegebenen'Bedeutungen besitzen, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (ill)wherein Ar-O-CH 2 , R ,, R 2 and A have the meanings given in the general formula (i), with a carbonic acid derivative of the general formula (ill)
= O= O
worin R- und R2,, die identisch oder unterschiedlich sein können, Halogenatome darstellen, beispielsweise Chloratome, oder Alkoxy- oder Aralkoxyreste, beispielsweise Ä'thoxy- oder Phenoxy- oder noch Aminoreste bedeuten, umsetzt. Als Verbindungen (III) werden vorzugsweise Phosgen, Diäthylcarbonat, Chlorkohlensäure-äthylester, Chlorkohlensäure-phenylester und Harnstoff verwendet.in which R and R 2 , which can be identical or different, represent halogen atoms, for example chlorine atoms, or alkoxy or aralkoxy radicals, for example ethoxy or phenoxy or amino radicals. The compounds (III) used are preferably phosgene, diethyl carbonate, ethyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate and urea.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Alkohol, wie Methylalkohol, durchgeführt. Man arbeitet gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie ζ·Β. einem Alkalialkoholat, beispielsweise Natriummethylat, oder einem Alkalicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des angewandten Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Dauer der Erhitzung sich von einer Stunde bis zuThe reaction is preferably carried out in a solvent, for example in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, or in an alcohol such as methyl alcohol, carried out. If appropriate, it is carried out in the presence of a base, such as ζ · Β. an alkali alcoholate, for example Sodium methylate, or an alkali carbonate, e.g. potassium carbonate, or in the presence of a tertiary amine, e.g. Triethylamine. The reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solvent used, wherein the duration of the heating ranges from one hour to
309343/1203309343/1203
fünf Stunden, vorzugsweise drei Stunden erstrecken kann.-five hours, preferably three hours.
Die Aminoalkohole der allgemeinen Formel (II), die zur Synthese von Oxazolidinonen (i), sowie ihr Herstellungsverfahren sind ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Sie werden dadurch erhalten, dass man ein primäres-tertiäres Amin der allgemeinen Formel (TV)The amino alcohols of the general formula (II) which are used for the synthesis of oxazolidinones (i), as well as their production process are also included in the present invention. You are obtained by getting a primary-tertiary Amine of the general formula (TV)
R0 (IV)R 0 (IV)
worin R^ und R2 die in der allgemeinen Formel (i) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Epoxid der allgemeinen Formel (V)wherein R ^ and R 2 have the meaning given in the general formula (i), with an epoxide of the general formula (V)
Ar-O-CH2-CHAr-O-CH 2 -CH
oder einem halogenierten Derivat der allgemeinen Formel (VI)or a halogenated derivative of the general formula (VI)
Ar-O-CH2-CHOH-CH2X · (Vl)Ar-O-CH 2 -CHOH-CH 2 X (Vl)
umsetzt, worin Ar-O-CHp die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (i) aufweisen und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein ChI or atoin, bedeutet.converts, in which Ar-O-CHp has the same meaning as in the general formula (i) and X is a halogen atom, preferably a ChI, or atoin, means.
Auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung der Oxazolidinone (i) ist in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Sie besteht darin, dass man auf ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (VIl)Also a variant of the process for producing the oxazolidinones (i) is included in the present invention. It consists in the fact that one responds to an oxazolidinone of the general formula (VIl)
Ar-OCH2-CHAr-OCH 2 -CH
0 Ah0 Ah
η 3 0 9 :^ 3 /η 3 0 9: ^ 3 /
1 20 3(VI1)1 20 3 ( VI1 )
worin Ar-O-CHp die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (i) aufweist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)wherein Ar-O-CHp has the same meaning as in general Formula (i) has a compound of the general formula (VIII)
X-A-ITX-A-IT
\Η (viii)\ Η (viii)
worin X, A, R, und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und X vorzugsweise ein Chloratom darstellt, einwirken lässt.wherein X, A, R and Rp have the meanings given above and X preferably represents a chlorine atom.
Das Oxazolidinon (VIl) wird vorzugsweise in Form eines Natriumsalzes verwendet, das man dadurch erhält, dass man es entweder mit metallischem Natrium oder mit Natriumhydrid umsetzt. Diese Reaktion wird entweder in einem Alkohol, beir spielweise Äthanol, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder in Dimethylformamid durchgeführt.The oxazolidinone (VIl) is preferably in the form of a Sodium salt is used, which is obtained by mixing it with either metallic sodium or sodium hydride implements. This reaction is either in an alcohol, for example ethanol, or an aromatic hydrocarbon or carried out in dimethylformamide.
Eine weitere Variante des ersten Verfahrens, die ebenfalls in die vorliegende Erfindung eingeschlossen ist, besteht darin, dass man ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (IX)Another variant of the first method, which is also included in the present invention, exists in that one oxazolidinone of the general formula (IX)
Ar-O-CH2-CH-Ar-O-CH 2 -CH-
(IX)(IX)
worin Ar-O-CHp und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel (X)wherein Ar-O-CHp and X have the meanings given above, with a secondary amine of the general formula (X)
^ X (X) ^ X (X)
l2 l 2
30; 1/ 120 3 - 6 -30; 1/120 3 - 6 -
umsetzt, worin R, und Rp, die ihnen vorstehend gegebenen
Bedeutungen besitzen. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Äthylalkohol oder in Dimethylformamid durchgeführt«converts, wherein R, and R p given to them above
Have meanings. This reaction is preferably carried out in ethyl alcohol or in dimethylformamide «
Auch die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) ist in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Sie besteht darin, dass man auf ein Oxazolidinon der allgemeinen Formel (VII) ein dihalogeniertes Derivat der allgemeinen Formel (Xl)The preparation of the compounds of the general formula (IX) is also included in the present invention. It consists in the fact that an oxazolidinone of the general formula (VII) is a dihalogenated derivative of the general Formula (Xl)
X-A-X1 (XI)XAX 1 (XI)
einwirken lässt, worin A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein Chloratom, wenn X-, ein Bromatom ist
und umgekehrt X ein Bromatom, wenn X* ein Chloratom ist,
darstellt.can act, in which A has the meaning given above and X is a chlorine atom when X-, a bromine atom and vice versa X is a bromine atom when X * is a chlorine atom,
represents.
Die Additionssalze die die Verbindungen (i) mit jeglichen pharmazeutisch geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren bilden, werden durch für die Herstellung dieser Salze bekannte Verfahren erhalten.The addition salts which the compounds (i) with any Pharmaceutically acceptable organic or mineral acids are used for the preparation of these salts known procedures obtained.
Die Erfindung schliesst endlich die industriellen Anwendungen der Verbindungen (i) und ihrer Salze und hierbei ins besondere ihre Anwendung als Medikamente ein. Die Verbindungen (i) und ihre Salze besitzen insbesondere anxiolytische Eigenschaften, die sie für die Therapie wertvoll machen. Diese Eigenschaften werden nach Verabreichung der Verbindungen auf oralem Weg,experimentell bewiesen,zumindest durch:The invention finally includes the industrial applications of the compounds (i) and their salts and here ins specialize in their use as drugs. The compounds (i) and their salts are particularly anxiolytic Properties that make them valuable for therapy. These properties become apparent after administration of the compounds by oral route, proven experimentally, at least by:
1. die Veränderungen der motorischen spontanen Aktivität der Maus während der Stunde, die der Verabreichung folgt,1. the changes in the spontaneous motor activity of the mouse during the hour following administration,
- 7 3 OiJ:»:.}/ 1 20 3- 7 3 OiJ: »:.} / 1 20 3
2. die Prüfung, "elektrischer Kampf" (Tedeschi R.E. et al., J. Pharmacol., 1959, 125, Seite 28)2. the test, "electric combat" (Tedeschi RE et al., J. Pharmacol., 1959, 125, p. 28)
3. den Ausbruchsversuch (P. Kneip, Arch. int. Pharmacodyn., I960, 126, Seite 238-246).3. the attempted breakout (P. Kneip, Arch. Int. Pharmacodyn., 1960, 126, pages 238-246).
Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen und mit dem Bezugsprodukt R oder (Naphtoxymethyl-l!)-5.(ß-Diäthylamino-äthyl)· 3 oxazolidinon-2, welches bereits durch seine anxiolytischen Eigenschaften bekannt ist, erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle (S. 9 ) zusammengefasst.The results obtained with the compounds according to the invention and with the reference product R or (naphtoxymethyl-1 ! ) -5. (Ss-diethylamino-ethyl) 3 oxazolidinone-2, which is already known for its anxiolytic properties, are shown in the table below ( P. 9) summarized.
In der Tabelle sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 3 jeweils durch Ia, Ib und Ic bezeichnet.In the table, the compounds of Examples 1, 2 and 3 are each designated by Ia, Ib and Ic.
Die auf intravenösem und oralem Wege ermittelten DL50 Werte der untersuchten Verbindungen sind ebenfalls in der Tabelle mit ihren 95 zeigen Vertrauensgrenzen angegeben.The DL50 values determined by intravenous and oral routes for the compounds examined are also shown in the table with their 95 show confidence limits indicated.
Die Tabelle zeigte dass die erfindungsgemässen Verbindungen und die Verbindng Rnateau. die gleiche Toxizität aufweisen.That the T a ble showed the compounds of the invention and the Verbindng Rnateau. have the same toxicity.
Es zeigt sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sich bezüglich der Aktivität in dem Versuch "des elektrischen Kampfes" wenig von der der Verbindung R unterscheiden, wobei sie jedoch gegenüber letzterer den Vorteil besitzen, dass sie bis zu drei-bis fünfmal wirksamer als diese in der Ausbruchsprüfung (Test de 1!evasion) sind und eine Verringerung der spontanen motorischen Aktivität bewirken.It turns out that the compounds according to the invention differ little from that of the compound R with regard to the activity in the "electric battle" experiment, but they have the advantage over the latter that they are up to three to five times more effective than these in the Outbreak test (Test de 1 ! Evasion) and cause a reduction in spontaneous motor activity.
Die Verbindungen (i) und ihre Salze werden bei der Behandlung von Angstzuständen und von verschiedr-enen Neurosen ver-* wendet.The compounds (i) and their salts are used in the treatment anxiety and various neuroses turns.
30 9 :"■-■■> 3/ 120 3 - 8 -30 9 : "■ - ■■> 3/120 3 - 8 -
Somit umfasst die Erfindung alle-pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindungen (i) und ihre Salze als Wirkstoffe zusammen mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen enthalten, die für die Verabreichung,vorzugsweise auf oralem Wege, geeignet sind.The invention thus encompasses all pharmaceutical preparations which contain the compounds (i) and their salts as active ingredients together with suitable auxiliaries and carriers which are suitable for administration, preferably by the oral route, are suitable.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere als Medikamente wirkende Substanzen enthalten, mit denen die Verbindungen (i) und ihre Salze pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.These pharmaceutical preparations can also contain other substances acting as medicaments with which the compounds (i) and their salts pharmaceutical and are therapeutically acceptable.
Für die Verabreichung auf oralem Weg bedient man sich jeglicher pharmazeutischen Form, die für diesen Weg geeignet ist, d.h. Tabletten, Kapseln, Dragees etc. Die Einheitsdosis der Verbindung (i) oder seiner Salze kann zwischen 1 und 50mg und die Tagesdosis zwischen 1 und 150 mg schwanken.Any can be used for oral administration pharmaceutical form suitable for this route, i.e. tablets, capsules, dragees, etc. The unit dose the compound (i) or its salts can be between 1 and 50mg and the daily dose vary between 1 and 150 mg.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese einzuschränken.The following examples illustrate the invention, without restricting them.
3 0 ^ 3/12033 0 ^ 3/1203
motorische Aktivität (Dosis : 5 mg/kg per os)motor activity (dose: 5 mg / kg per os)
Versuch des "elektrischen Kampfes" DE 50 per os (mg/kg)Attempt of the "electric fight" DE 50 per os (mg / kg)
Ausbruchsversuch DE 50 per os (mg/kg)Breakout attempt DE 50 per os (mg / kg)
DL 50 ;DL 50;
i.V. Swiss Maus (mg/kg) IV Swiss mouse ( mg / kg )
p.o« Swiss Maus (mg/kg)p.o «Swiss mouse (mg / kg)
Verbindunglink
IaYes
EnhibitionInhibition
60(57 - 63) 71 (65-77) 500(415-600) '60 (57-63) 71 (65-77) 500 (415-600) '
IbIb
Inhibition
22$Inhibition
$ 22
Inhibition
75$Inhibition
$ 75
5050
(45 - 57)
74θ(6ΐθ-895)57θ(45Ο-72Ο)(45 - 57)
74θ (6ΐθ-895) 57θ (45Ο-72Ο)
IcIc
(53 - 67
460(377-560(53-67
460 (377-560
Beispiel It (Dihydro-5V, BV naphtqxi-l.1 .«-methyl)-5 Example I t (Dihydro-5V, BV naphthqxi-1. 1. «- methyl) -5
(ß-diäthylamino-»äthyl)-3 oxazolidinon-2 · "'..- (ß-diethylamino- »ethyl) -3 oxazolidinone-2 ·"'..-
Man erhitzt ein Geraisch aus 15.5 g (0.04 Mol) (Dihydro-5', 8' naphtoxi-l')-3 (ß-diäthylamino-äthylamino)-l pro.panol-2 dihydrochlorid und 20 ml frisch destilliertes Diäthylearbonat in 200 ml Methylalkohol, worin man zuvor 2.8 g (0.12 g/at) metallisches Natrium aufgelöst hatte, während 3 Stunden auf Rückflusstemperatur.. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats am Wasserbad Im Vakuum. Den Rückstand löst man in 100 ml Äthylacetat auf, filtriert eine Trübung ab und giesstdas Piltrat in eine Lösung von 5.6 g (0.44 Mol/g) 0xalsäure-di-A device made of 15.5 g (0.04 mol) of (dihydro-5 ', 8' naphthoxy-1 ') -3 (ß-diethylamino-ethylamino) -l pro.panol-2 dihydrochloride and 20 ml of freshly distilled diethyl carbonate in 200 ml is heated Methyl alcohol, in which 2.8 g (0.12 g / at) of metallic sodium had previously been dissolved, for 3 hours at reflux temperature. The reaction mixture is allowed to cool, filtered and the solvent of the filtrate is evaporated on a water bath in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, any turbidity is filtered off and the piltrate is poured into a solution of 5.6 g (0.44 mol / g) of oxalic acid di-
hydrat in 100 ml Äthylacetat ein. Man filtriert den gebilde hydrate in 100 ml of ethyl acetate. The structure is filtered
ten Niederschlag ab, trocknet diesen im Vakuum und kristallisiert aus einem Gemisch Aceton-Wasser 3 : 1 um.'th precipitate, dries it in vacuo and recrystallizes from a mixture of acetone-water 3: 1.
Man erhält derart 8.5 g (Ausbeute 50-$) saures Oxalat von (Dihydro-5f, 8' naphtoxy-methyl-1')-5 (ß-diäthylamino-äthyl)-3 oxazolidinon-2, welches eine weiss kristallisierte, in Wasser und Alkoholen lösliche Verbindung die bei 175 bis I760 8.5 g (yield 50- $) of acidic oxalate of (dihydro-5 f , 8 'naphthoxy-methyl-1') -5 (β-diethylamino-ethyl) -3-oxazolidinone-2, which crystallized in white, are obtained in this way Compound soluble in water and alcohols at 175 to 176 0
Analyse CAnalysis C
Berechnet %: C 60,84 H 6.97 ' N 645 O 25.69 Gefunden %: 60.31 7·03 6.43 25.49Calculated %: C 60.84 H 6.97 'N 645 O 25.69 Found %: 60.31 7.03 6.43 25.49
Die Ausgangs Verbindung, nämlich das (Dihydro-51, 8! naphtoxy-1')-3 (ß-diäthylamino-äthyl-aminO)-l propanol-2 di-hydrochlorid wird durch Vermischung von 30 g (0.125 Mol) (Dihydro-51, 8' naphtoxy-lf)-l chlor-3 propanol-2 mit 29 g (0.025 Mol) ß-Diäthylamino-äthylamin und Rührung dieses.Gemis-ches, rwobei manThe starting compound, namely the (dihydro-5 1 , 8 ! Naphthoxy-1 ') -3 (ß-diethylamino-ethyl-aminO) -1 propanol-2 di-hydrochloride is obtained by mixing 30 g (0.125 mol) (Dihydro -5 1 , 8 'naphthoxy-l f ) -l chloro-3-propanol-2 with 29 g (0.025 mol) ß-diethylamino-ethylamine and stirring this mixture, r whereby one
203 - 11 -203 - 11 -
dieses während einer Stunde progressiv auf eine Temperatur von 1000C erhitzt, hergestellt. Man hält auf dieser Temperatur während noch 2 1/2 Stunden, kühlt das Reaktionsgemisch ab, fügt 250 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu, extrahiert zweimal sukzessive mit 100 ml Äther, macht die wässrige Phase mittels 50 ml 40 #iger Sodalösung alkalisch und extrahiert zweimal sukzessive mit 100 ml Äther. Man trocknet das Gemisch der Ätherextrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und fügt dem Filtrat eine Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther bis zur Beendigung der Ausfällung hinzu. Man dekantiert die überstehende, ätherische Phase ab und kristallisiert den öligen Rückstand mit 100 ml Äthylacetat. Man filtriert das Dihydrochlorid und kristallisiert dieses aus einem Gemisch von Isopropylalkohol/Äthylalkohol 4 : 1 um.this heated progressively to a temperature of 100 0 C over one hour, produced. The mixture is kept at this temperature for a further 2 1/2 hours, the reaction mixture is cooled, 250 ml of 2N hydrochloric acid are added, the mixture is extracted twice successively with 100 ml of ether, the aqueous phase is made alkaline with 50 ml of 40% sodium carbonate solution and extracted twice successively with 100 ml of ether. The mixture of the ether extracts is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and a solution of hydrochloric acid in ether is added to the filtrate until the precipitation has ended. The supernatant, ethereal phase is decanted and the oily residue is crystallized with 100 ml of ethyl acetate. The dihydrochloride is filtered off and this is recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol / ethyl alcohol 4: 1.
Hierdurch erhält man 18 g (Ausbeute 36 %) (Dihydro-51, 8' naphtoxymethyl-1' )-j5 (ß-diäthylamino-äthylamino)-l propanol-2 dihydrochlorid in Form einer weissen kristallisierten hygroskopischen, wasserlöslichen Verbindung, die bei I300 schmilzt.This gives 18 g (yield 36 %) of (dihydro-5 1 , 8 'naphtoxymethyl-1') -j5 (ß-diethylamino-ethylamino) -l propanol-2 dihydrochloride in the form of a white, crystallized, hygroscopic, water-soluble compound, which at I30 0 melts.
Beispiel II; (Dihydro-5f, 6' naphtoxy-1*-methyl·)-5 (ß-diäthylamino-äthyl)-3 oxazolidinon-2Example II; (Dihydro-5 f , 6 'naphtoxy-1 * -methyl) -5 (ß-diethylamino-ethyl) -3-oxazolidinone-2
In einem mit einem mit Magnetkolben ausgerüsteten Kolben werden 15.5 g (0.04 Mol) (Dihydro-51, 6f naphtoxy-11)-3 (ß-diäthylamino-äthylamino)-l propanol-2 dihydrochlorid und 45 ml Diäthylcarbonat in 200 ml Methylalkohol , in dem zuvor 2.8 g (0.12 g/at) metallisches Natrium aufgelöst worden waren, J5 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des Filtrats am Wasserbad im Vakuum. Man löst den Rückstand in 100 ml Äthylacetat auf, filtriert von Unlöslichen ab und giesst das Filtrat in eine Lösung, die 5.6 g (0.44 Mol)In a flask equipped with a magnetic piston, 15.5 g (0.04 mol) of (dihydro-5 1 , 6 f naphthoxy-1 1 ) -3 (ß-diethylamino-ethylamino) -1 propanol-2 dihydrochloride and 45 ml of diethyl carbonate in 200 ml Methyl alcohol, in which 2.8 g (0.12 g / at) of metallic sodium had previously been dissolved, was kept at reflux temperature for J5 hours. The reaction mixture is allowed to cool, filtered and the solvent of the filtrate is evaporated on a water bath in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, insolubles are filtered off and the filtrate is poured into a solution containing 5.6 g (0.44 mol)
-3/1203 - 12 --3/1203 - 12 -
Oxalsäure in Form ihres Dihydrates in 100 ml Äthylacetat enthält. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, trocknet diesen im Vakuum und kristallisiert zweimal suk zessive aus einem Gemisch Aceton/Wasser3 : 1 um.Oxalic acid in the form of its dihydrate in 100 ml of ethyl acetate contains. The precipitate formed is filtered off, dry this in vacuo and recrystallize twice successively from a mixture of acetone / water 3: 1.
Hierdurch erhält man 6.2 g (Ausbeute 36 %) saures Oxalat von (Dihydro-51,6' naphtoxymethyl-lf)-5 (ß-diäthylaminoäthyl)-3 oxazolidinon-2 in Form einer weiss kristallisierten, in Wasser und Alkoholen löslichen Verbindung, die bei 168° schmilzt.This gives 6.2 g (yield 36 %) of acid oxalate of (dihydro-5 1 , 6 'naphtoxymethyl-1 f ) -5 (ß-diethylaminoethyl) -3-oxazolidinone-2 in the form of a white crystalline compound which is soluble in water and alcohols which melts at 168 °.
Analyse C00H^N0O7 (434)Analysis C 00 H ^ N 0 O 7 (434)
Die Ausgangsverbindung (Dihydro-51j6' naphtoxy-1')-3 . (ß-Diäthylamino-äthyl-amino)-! propanol-2 dihydrochlorid wird durch Vermischung von 33 g (0.I3 Mol) (Dihydro-5'\,6! naphtoxy-l !)-l chlor-3 propanol-2 mit 30,1 g (0.26 Mol) ß-Diäthylamino-äthylamin erhalten, wobei man das Gemisch rührt und dieses während 2 1/2 Stunden auf 100° erhitzt. Man lässt abkühlen und löst das Reaktionsgemisch in 250 ml 2 n-Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht' die Chlorwasserstofflösung zweimal sukzessive mit 100 ml Äther, bringt mit 55 ml 4o $igsr Sodalösung ins alkalische, extrahiert zweimal sukzessive mit 100 ml Äther, trocknet das Gemisch der ätherischen Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und fügt dein Filtrat bis zur Beendigung der Ausfällung ätherische Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man dekantiert die überstehende ätherische Phase und kristallisiert den öligen Rückstand durch Verreiben mit 150 ml Äthylacetat. Man filtriert die Verbindung, trocknetThe starting compound (dihydro-5 1 j6 'naphtoxy-1') -3. (ß-diethylamino-ethyl-amino) -! 2-propanol dihydrochloride is obtained by mixing 33 g (0.13 mol) of (dihydro-5 '\, 6 ! naphthoxy-1 ! ) -1 chloro-3-propanol-2 with 30.1 g (0.26 mol) of β-diethylamino -äthylamine obtained by stirring the mixture and this heated to 100 ° for 2 1/2 hours. It is allowed to cool and the reaction mixture is dissolved in 250 ml of 2N hydrochloric acid, the hydrogen chloride solution is washed twice successively with 100 ml of ether, made alkaline with 55 ml of 40 $ igsr soda solution, extracted twice successively with 100 ml of ether, the mixture is dried essential extracts over anhydrous magnesium sulfate, filtered and add essential hydrochloric acid to the filtrate until the precipitation is complete. The supernatant ethereal phase is decanted and the oily residue is crystallized by trituration with 150 ml of ethyl acetate. The compound is filtered off and dried
- 13 -3 L '12 0 3- 13 -3 L '12 0 3
im Vakuum und kristallisiert aus einem Gemisch Isopropylalkohol/Äthy1alkohol 4 : 1 um.in vacuo and crystallizes from a mixture of isopropyl alcohol / Äthy1alkohol 4: 1 um.
Man erhält schliesslich 25.1 g (Ausbeute 50 fo) (Dihydro-5' ,6' naphtoxy-l')-3 (ß-diäthylamino-äthylamino)-l propanol-2 dihydrochlorid in Form einer weissen, nicht hygroskopischen,in Wasser löslichen Verbindung, die bei 1^8 bis 150° schmilzt.Finally, 25.1 g (yield 50 %) of (dihydro-5 ', 6' naphthoxy-1 ') -3 (β-diethylamino-ethylamino) -1 propanol-2 dihydrochloride are obtained in the form of a white, non-hygroscopic, water-soluble compound which melts at 1 ^ 8 to 150 °.
amino-äthyl)-3 oxazolidinon-2amino-ethyl) -3 oxazolidinone-2
Man erhitzt 15.1 g (O.O38 Mol) (Dihydro-7f,8' naphtoxy-l!)-3 (ß-diäthylamino-äthyl-amino)-l propanol-2 dihydrochiorid und 40 ml frisch destilliertes Diäthyl-carbonat in 200 ml Methylalkohol, indem man zuvor 2.8 g (0.12 g/at) metallisches Natrium aufgelöst hattejwährend 3 Stunden auf Rückflusstemperatur. 15.1 g (0.038 mol) of (Dihydro-7 f , 8 'naphthoxy-1 ! ) -3 (β-diethylamino-ethyl-amino) -1 propanol-2-dihydrochloride and 40 ml of freshly distilled diethyl carbonate are heated in 200 ml of methyl alcohol, in which 2.8 g (0.12 g / at) of metallic sodium had previously been dissolved for 3 hours at reflux temperature.
Nach einer zu der der Verbindungen der Beispiele I und II identischen Behandlung und zwei sukzessiven Umkristallisationen aus einem Aceton/Wasser 3 : 1 Gemisch erhält man 10.8 g (Ausbeute 64 %) saures Oxalat von (Dihydro-7',8' naphtoxy-methyl-11)-5 (ß-diäthylamino-äthyl)-3 oxazolidinon-2 in Form einer wissen kristallisierten, in Wasser und Alkoholen löslichen Verbindung, die bei l80° schmilz.After a treatment identical to that of the compounds of Examples I and II and two successive recrystallizations from an acetone / water 3: 1 mixture, 10.8 g (yield 64 %) of acidic oxalate of (dihydro-7 ', 8' naphthoxy-methyl- 1 1 ) -5 (ß-diethylamino-ethyl) -3-oxazolidinone-2 in the form of a white crystallized compound which is soluble in water and alcohols and which melts at 180 °.
- 14 3 0:. j/ 1 203- 14 3 0 :. j / 1 203
Das Ausgangs-Dihydrochlorid von (Dihydro-?* >8' naphtoxy-11)-3 (ß-diäth lamino-äthyl-amino)-l propanol-2 wird ausgehend von 16.5 g (0.069 Mol) (Dihydro-7',8' naphtoxy-11)-l chlor-3 propanol-2 und 16 g (O.I38 Mol) ß-Diäthylamino-äthylamin erzeugt, welches man während 2 1/2 Stunden auf 100 erhitzt.The starting dihydrochloride of (Dihydro -? *> 8 'naphtoxy-1 1 ) -3 (ß-diet lamino-ethyl-amino) -l propanol-2 is starting from 16.5 g (0.069 mol) (Dihydro-7', 8 'naphthoxy-1 1 ) -l chloro-3-propanol-2 and 16 g (0.138 mol) of ß-diethylamino-ethylamine are produced, which are heated to 100 for 2 1/2 hours.
Nach einer Behandlung, die zu der seiner Stellungsisomeren identisch ist, deren Herstellung in den Beispielen I und II beschrieben wurde und einer UmkrJst alii sat ion in einem Isopropylalkohol/A'thylalkohol 4 : 1 Gemisch erhält man I5.6 g (Ausbeute 58 %) (Dihydro-7',8' naphtoxy-1')-3 (ß-diäthylamino-äthylamino)-l propanol-2 dihydrochlorid in Form einer weissen, kristallisierten, nicht hygroskopischen, in Wasser löslichen Verbindung die bei I8l° schmilzt.After a treatment which is identical to that of its positional isomers, the preparation of which was described in Examples I and II, and a conversion in an isopropyl alcohol / ethyl alcohol 4: 1 mixture, 15.6 g are obtained (yield 58 %) (Dihydro-7 ', 8' naphtoxy-1 ') -3 (ß-diethylamino-ethylamino) -1 propanol-2 dihydrochloride in the form of a white, crystallized, non-hygroscopic, water-soluble compound which melts at 18l °.
- 15 -- 15 -
3 0 9 8 4 3/12033 0 9 8 4 3/1203
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| DE3519261A1 (en) * | 1984-09-28 | 1986-04-10 | Nippon Chemiphar Co. Ltd., Tokio/Tokyo | 1,3-OXAZOLIDIN-2-ON DERIVATIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| BE797969A (en) | 1973-10-09 |
| FR2179582B1 (en) | 1975-10-10 |
| FR2179582A1 (en) | 1973-11-23 |
| GB1398687A (en) | 1975-06-25 |
| JPS4913166A (en) | 1974-02-05 |
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