DE2307038A1 - Ester und amide von phenoxysubstituierten phenylessigsaeuren - Google Patents
Ester und amide von phenoxysubstituierten phenylessigsaeurenInfo
- Publication number
- DE2307038A1 DE2307038A1 DE19732307038 DE2307038A DE2307038A1 DE 2307038 A1 DE2307038 A1 DE 2307038A1 DE 19732307038 DE19732307038 DE 19732307038 DE 2307038 A DE2307038 A DE 2307038A DE 2307038 A1 DE2307038 A1 DE 2307038A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- halogen
- phenoxy
- alkoxy
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemischer Verbindungen,
die allgemein als die Ester- und Amid-derivate von (Phenoxy)-phenylessigsäuren bezeichnet werden können, sowie
ein Verfahren zur Herstellung dieser Ester- und Amid-derivate von (Phenoxy)-phenylessigsäuren.
Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß Cholesterin eine wesentliche Rolle bei der Bildung arteriosklerotischer Herde
durch Beschleunigen der Ablagerung von Blutlipiden in der Arterlenwand spielt.
Aufgabe der Erfindung ist die Auffindung einer neuen Klasse
chemischer Verbindungen, die die Konzentration an Cholesterin,
309836/1231
Triglyceriden und anderen Lipiden im Blutserum senkt und damit eine Erleichterung der mit einer Blutlipidablagerung verbundenen
Beschwerden bewirkt.
Die Produkte gemäß der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen
Formel
in der R niedr.Alkenyl, beispielsweise Vinyl, Allyl und dgl.;
Halogenmethyl, beispielsweise Chlormethyl und dgl.; Trihalogenmethyl, beispielsweise Trifluormethyi und dgl.; niedr.Alkanoyl,
beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl.; Aryl, beispielsweise
mononucleares Aryl, wie Phenyl, Tolyl, XyIyI und
dgl.; halogensubstituiertes Aryl, beispielsweise halogensubstituiertes mononucleares Aryl, wie 4-(hlorphenyl und dgl.;
Aralkyl, beispielsweise mononucleares Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl und dgl., 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl
und dgl., Aralkenyl, beispielsweise mononucleares Aralkenyl, wie Styryl, 3-Phenyl-l-propenyl und dgl., Aryloxy,
beispielsweise mononucleares Aryloxy, wie Phenoxy und dgl., Aralkoxy, beispielsweise mononucleares Aralkoxy, wie Benzyloxy und
dgl., Arylthio, beispielsweise mononucleares Arylthio, wie
309836/1231
Phenylthio und dgl., Arylamino, beispielsweise niononucleares
Arylamino, wie Anilino, Toluidino und dgl., niedr.Alkylthio,
beispielsweise Methylthio, Äthylthio und dgl., niedr.Alkylsulfonyl,
beispielsweise Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl und dgl., Cyano,
Nitroso, Amino, Mono- und Dialkylamino, beispielsweise Mono- und Di-niedr.alkylamino, wie Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino
und dgl., ist; die Reste R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, halogen, niedr.Alkyl, Halogenmethyl, beispielsweise
Chlormethyl und dgl., niedr.Alkoxy, beispielsweise Methoxy,
Äthoxy und dgl., niedr.Alkanoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl,
Butyryl und dgl., Aryl, beispielsweise mononucleares Aryl, wie
Phenyl, ToIy1, XyIyI und dgl., Aralky1, beispielsweise mononucleares
Aralkyl, wie ßenzyl, Phenäthyl und dgl.. Aryloxy, beispielsweise
mononucleares Aryloxy, wie Phenoxy und dgl., Aralkoxy, beispielsweise mononucleares Aralkoxy, wie Benzyloxy und dgl., Cyano und
niedr.Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl
und dgl., sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R Trihalogenmethyl ist, R kein Halogen ist; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2
2
ist? und R mononucleares niedr.Aralkoxy, beispielsweise Phenylniedr.alkoxy, wie Benzyloxy, Phenäthyloxy und dgl., Dl-niedr.alkylamino-niedr.alkoxy und die nicht-giftigen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, beispielsweise Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy-hydrochlorld, Diäthylaminoäthoxy-citrat, Diäthy1aminopropoxy und dgl.; niedr.Alkanamidoniedr.alkoxy, beispielsweise Formamidoäthoxy, Acetamidoäthoxy, Acetamidopropoxy und dgl.; Benzamido-niedr.alkoxy, beispielsweise Lenzamiaoäthoxy, benzamidopropoxy und dgl., Ureido-niedr.alkoxy, beispielsweise üreidoäthoxy, l-Methyl-2-ureidoäthoxy und dgl.; N1 -niedr.Alkylureido-niedr.alkoxy, d.h. RNH-CCAiH-C1H9 ,-0, worin R niedr.Alkyl und n1 eine ganze Zahl von 1 bis etwa 5 ist, beispielsweise N'-Äthylureidoäthoxy, U'-Äthylureidopropoxy und dgl.; Carbamoyl-niedr.alkoxy, beispielsweise Carbamoyl-niedr.-alkoxy, wie Carbamoylmethoxy, Carbamoyläthoxy und dgl.;
ist? und R mononucleares niedr.Aralkoxy, beispielsweise Phenylniedr.alkoxy, wie Benzyloxy, Phenäthyloxy und dgl., Dl-niedr.alkylamino-niedr.alkoxy und die nicht-giftigen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, beispielsweise Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy-hydrochlorld, Diäthylaminoäthoxy-citrat, Diäthy1aminopropoxy und dgl.; niedr.Alkanamidoniedr.alkoxy, beispielsweise Formamidoäthoxy, Acetamidoäthoxy, Acetamidopropoxy und dgl.; Benzamido-niedr.alkoxy, beispielsweise Lenzamiaoäthoxy, benzamidopropoxy und dgl., Ureido-niedr.alkoxy, beispielsweise üreidoäthoxy, l-Methyl-2-ureidoäthoxy und dgl.; N1 -niedr.Alkylureido-niedr.alkoxy, d.h. RNH-CCAiH-C1H9 ,-0, worin R niedr.Alkyl und n1 eine ganze Zahl von 1 bis etwa 5 ist, beispielsweise N'-Äthylureidoäthoxy, U'-Äthylureidopropoxy und dgl.; Carbamoyl-niedr.alkoxy, beispielsweise Carbamoyl-niedr.-alkoxy, wie Carbamoylmethoxy, Carbamoyläthoxy und dgl.;
309836/1231
14 973
halogenphenoxysubstituiertes niedr.Alkoxy, beispielsweise
2-(4-Chlorphenoxy)-äthoxy, 2-(4- öilorphenoxy}-2-methylpropoxy
und dgl.; carbamoylsubstituiertes Phenoxy, beispielsweise 2-Carbamoylphenoxy und dgl.; Carboxy-niedr.alkylamino und die
nicht-giftigen, pharmakologisch annehmbaren Aminadditionssalze davon, beispielsweise Carboxymethylamino, Carboxymethylaminocyclohexylarainsalz,
Carboxyäthylamino und dgl.; N,rt-Di-niedr.alkylamino-niedr.alkylamino
und die nicht-giftigen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, beispielsweise
ii ,ii-Dirriethylaminoäthylamino-hydrochlorid, N ,rl-Diäthylaminoäthylamino,
ii ,i-i-Diäthylaminoäthylamino-citrat, N ,N-Diäthylaminopropylamino-citrat
und dgl.; halogensubstituiertes niedr.Alkylamino, beispielsweise 2-Chloräthylamino, 4-Chlorbutylamino und dgl.;
hydroxysubstituiertes niedr.Alkylamino, beispielsweise 2-Hydroxyäthylamino,
3-Hydroxypropylamino und dgl.; niedr.-alkanoyloxysubstituiertes
niedr.Alkylamino, beispielsweise Acetoxyäthylamino, Acetoxypropylamino und dgl.; üreido; niedr.Alkoxycarbonylamino,
beispielsweise Hethoxycarbonylamino, Äthoxycarbonylamino und dgl., ist.
bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind (Phenoxy)-phenylessigsäureester
der allgemeinen Formel
I ? 4
O-CH-COR
la
309836/1231
14 973
1 4
in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R
Phenyl-niedr.alkyl, beispielsweise Benzyl und dgl.; niedr.Alkan-
amido-niedr.alkyl, beispielsweise Acetamidoäthyl und dgl., oder
Benzamido-niedr.alkyl, beispielsweise Benzamidoäthyl und dgl.,
ist. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R niear.Alkanamido-niedr.alkyl ist. Die vorstehende Klasse
von Verbindungen besitzt besonders gute hypocholesterineinische und hypolipemische Wirkung und stellt daher eine bevorzugte
Untergruppe der Verbindungen gemäß der Erfindung der obigen allgemeinen Formel I dar.
Die Produkte gemäß der Erfindung enthalten ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom am alpha-Kohlenstoff des (Phenoxy)-phenylessig-
säuremoleküls und werden daher als racemische Gemische ihrer
D- und L-Isomeren erhalten. Die racemischen Gemische können
durch Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen auf
getrennt werden. Sowohl die D- als auch die L-Isomeren sind Verbindungen gemäß der Erfindung.
Die Produkte gemäß der Erfindung der allgemeinen Formel I werden
zweckmäßig hergestellt, indem man ein (Phenoxy)-phenylacetylhalo-
genid mit einem entsprechenden Alkohol oder Amiη umsetzt. Vorzugsweise
wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber inert ist, beispielsweise in Äther, Dimethyl
formamid, Tetrahydrofuran und dgl., durchgeführt. Das Verfahren
kann im allgemeinen bei Umgebungstemperaturen durchgeführt wer
den; jedoch wird die Umsetzung in manchen Fällen durch Anwendung
von Wärme, beispielsweise durch Erwärmen auf Temperaturen von
etwa £0 bis 1(X)0C, erleichtert. Dieses Herstellungsverfahren
wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
309836/1231
0-CH-COX1 + HR2
(R1)
-/- V-O-CH-COR2
II
in dem X Halogen, beispielsweise Chlor, Brom und dgl. ist, und
1 2
R, R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben. Einige der
obigen Produkte werden in nicht-kristalliner Form erhalten. Hierzu
gehören beispielsweise Produkte der allgemeinen Formel I, in denen
2 '
R ein Di-niedr.alkylamino-niedr.alkoxy-, Di-niedr.alkylaminoniedr.alkylamino-
oder Carboxy-niedr.alkylamino-rest ist. Durch
Herstellen der Salze dieser Produkte, beispielsweise durch Behandeln der Produkte I mit einer geeigneten Säure oder Base,
können kristalline Derivate in der Form der entsprechenden Salze isoliert und dann nach üblichen Methoden gereinigt werden.
Die H-(niedr.Alkanoyloxyalkyl)-(phenoxy)-phenylacetamide der allgemeinen
Formel IV, die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R ein niedrigmolekularer Alkanoyloxyalkylaminorest ist, sind,
können auch nach einem alternativen Verfahren hergestellt werden, indem man ein U-(Hydroxyalkyl)-(phenoxy)-phenylacetamid der folgenden
Formel III mit einem geeigneten Acylierungsmittel, beispielsweise einem niedrigmolekularen Alkanoylhalogenid, wie Acetylchlorid
und dgl., umsetzt. Die Umsetzung kann in irgendeinem Medium, das den Reaktionsteilnehmern gegenüber ausreichend inert
ist, beispielsweise in Äther usw., durchgeführt v/erden. Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht dieses Verfahren:
309836/123T
ill.
0-CH-COWH-C H- -CH0OE + XXCR~
m 2m 2
III
R (' V—0-CH-COMH-
CmH2nfCH2OCR"
worin R niedr.Alkyl ist? m eine ganze Zahl von 1 bis etwa 4
ist und R, R , η und X die oben angegebene Bedeutung haben.
Die für diese Umsetzung als Ausgangsmaterialien verwendeten N-(Hydroxyalkyl)-(phenoxy)-phenylacetamide III sind neue Verbindungen,
die erhalten werden können, indem man (Phenoxy)-phenylacetylhalogenid nach dem zuerst beschriebenen allgemeinen Verfahren
zur herstellung der Produkte gemäß der Erfindung mit einem entsprechenden Hydroxyalkylamin umsetzt.
Statt durch Umsetzen eines (Phenoxy)-phenylacetylhalogenids mit einem Di-niedr.alkylaminoalkanol nach dem zuerst beschriebenen
allgemeinen Verfahren können die 2-Di-niedr.alkylamino-niedr,-alkyl-(phenoxy)-phenylacetate
gemäß der Erfindung der folgenden allgemeinen Formel VI auch durch Umsetzen der entsprechenden
(Phenoxy)-phenylessigsäure der folgenden Formel V mit einem entsprechenden Di-niedr.alkylamino-niedr.alkylhalogenid erhalten
werden. Diese Umsetzung wird vorteilhaft unter Wärmezufuhr, beispieleweise durch Erwärmen des Reaktionsgemisches für einige
Stunden am Rückfluß, durchgeführt. Das folgende Reaktions-
309836/1231
14 973
schema veranschaulicht dieses Verfahren;
COO-C H-, -NR6R7
m 2m
VI
in demR, R , η, Χ und m die oben angegebene Bedeutung haben
und R und R niedr.Alkyl, beispielsweise Methyl, Äthyl und dgl., sind.
Die (Phenoxy)-phenylessigsäureester und -amide der allgemeinen
Formel I können, wenn sie.als kristalline Feststoffe erhalten
werden, durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsinittelgemisch, wie Äthylalkohol, Isopropylalkohol,
Ilethylcyclohexan, Acetonitril, n-Eutylchlorid, Isopropylather,
üthylacetat usw., gereinigt werden.
-B-
309836/1231
Die (Phenoxy)-phenylacetylhalogenide der obigen Formel II, die
in dem Verfahren gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterialien
verwendet werden, werden aus ihren entsprechenden (Phenoxy)- phenylessigsäure der folgenden allgemeinen Formel VII durch Um
setzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid und dgl., erhalten. Das folgende Reaktionsschema, in dem als HaIo-
genierungscittel Thionylchlorid verwendet wird, veranschaulicht
dieses Verfahren. Es können aber natürlich auch andere Halogenierungsmittel
in einem sonst gleichen Verfahren verwendet wer den, wobei die analogen (Phenoxy)-phenylessigsäurehalogenide II
und Ha erhalten werden:
VII Ha
worin R, R und η die oben angegebene Bedeutung haben.
Die (Phenoxy)-phenylessigsäuren der allgemeinen Formel VII sind
entweder bekannte Verbindungen oder leicht durch Umsetzen eines Alkalisalzes eines entsprechend substituierten Phenols der folgenden
allgemeinen Formel X mit einem niedrigmolekularen Alkylester einer Phenylhalogenessigsäure der folgenden allgemeinen Formel IX
und anschließende Hydrolyse des dabei als Zwischenverbindung gebildeten (Phenoxy)-phenylessigsäureesters
der folgenden allgemeinen Formel VIII durch Behandeln mit einer wäßrigen Lösung einer
309836/1231
14 973 . '
Base und danach rait einer Säure herstellbar. Für die Hydrolyse
geeignete Basen und Säuren sind beispielsweise Natriumhydroxyd, ·
Kaliumcarbonat und dgl. und anorganische Säuren, wie Salzsäure und dgl. Das folgende Reaktxonsschema veranschaulicht dieses Verfahren:
1
OM + X CHC-OR
OM + X CHC-OR
: viii
Hydrolyse
O-CHC-OH
VII
worin R, R , R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben
und M ein Alkalikation, wie ein Natriumkation, beispielsweise aas Kation eines Alkalialkoxyds, wie Natriumätnoxyd und dgl., oder
eines Metallhydrids, wie Natriumhydrid, ist. Welches Lösungsmittel
für die Umsetzung verwendet wird, hängt davon ab, welches Reagenz für die Lieferung des Alkalikations verwendet wird. Wenn
die Alkalialkoxyde verwendet werden, so wird als Lösungsmittel ein niedrigmolekulares Alkanol verwendet. Wenn ein Alkalihydrid
309836/1231
14 973
verwendet wird, so wird ein polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd und dgl., verwendet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
2-Acetair,idoäthyl- (4-butyry !phenoxy) - (4- chlor phenyl) -ace tat
Stufe A: (4-Iiutyry!phenoxy) - (4-chlorphenyl)-acetylchloricl
44,5 g (0,375 Mol) Thionylchlorid werden innerhalb 5 Minuten einer Suspension von 0,30 Mol (4-Butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure
in 125 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Sobald die Temperatur den Siedepunkt erreicht, bildet sich eina klare homogene Lösung, nach Beendigung der Reaktionszeit werden
Lösungsmittel und flüchtige Reaktionsprodukte im Vakuum abgedampft,
und man erhält (4-butyry!phenoxy )-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid.
Stufe B: 2-Acetamidoäthyl-(4-butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-
acetat
Eine Lösung von 0,06 Mol (4-Butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid
in 25 ml Äther wird einem Gemisch von 6,19 g (0,06 Hol)
Acetamidoäthanol, 70 ml Dimethylformamid und 5,4 ml Pyridin bei
5°C innerhalb 30 Minuten zugesetzt. Während der Zugabe wird das Reaktionsgemisch gerührt und unter Feuchtigkeitsausschluß gehalten.
Nachdem das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 5°C gerührt ist, wird es auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden stehengelassen.
300 ml V.'asser und 100 ml Äther werden zugesetzt, und die gebildete
wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und eingedampft, wobei
man 2-Acetamidoäthyl-(4-butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat
erhält.
- 11 -
309836/1231
14 973
2-Diäthylaminoäthyl- (4-butyrylphenoxy) -(4-chlorphenyl) -acetat und
-citrat
6,29 g (0,06 Mol) 2-Diäthylaminoäthylchlorid werden einer Lösung
von 0,06 Hol (4-Butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure in
250 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Die Lösung wird 16 Stunden aia
Rückfluß erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft
wird. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die Lösung wird mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser extrahiert.
Dann wird die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird im Vakuum abgedampft, wobei 2-Diäthylaminoäthyl-(4-butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat
als viskoser öliger Rückstand erhalten wird.
Das Citrat von (4-Butyrylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat wird durch
Umsetzen des öligen Produktes mit einem Moläguivalent Zitronensäure
in Lösung in Äthylalkohol hergestellt. Das Produkt fällt aus und wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 2-Diäthylaminoäthyl-(4^-butyrylphenoxy)
- (4-chlorphenyl) -acetat-citrat erhält.
(4-Anilinophenoxy)-(4-chlorphenyl)-acety!glycin und -cyclohexylamin-
salz
'
Eine Lösung von 3,75 g (0,05 Mol) Glycin in 75 ml Wasser, aas
2,0 g (0,05 Mol iiatriumhydroxyd enthält, wird auf 5°C gekühlt.
Eine Lösung von 0,05 Mol (4-Anilinophenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid in so viel Tetrahydrofuran, daß 50 irl Lösung erhalten
werden, sowie eine Lösung von 2,0 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd in so viel Wasser, daß 50 ml Lösung erhalten werden, werden der
Glycinlösung gleichzeitig innerhalb 40 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird noch 1 Stunde bei 5°C und dann 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. 75 ml Wasser werden zugesetzt, und das pH
- 12 -
309836/1231
wird mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt. Von dem angesäuerten
Reaktionsgemisch wird das Produkt dreimal mit je 150 ml
Äther extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt und durch Extraktion lait Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, und der Äther v/ird unter vermindertem Druck abgedampft, !lan erhält (4-Anilinophenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylglycin.
Das Cyclohexylaminsalz des Produktes wird hergestellt, indem man einer
Lösung des (4-Anilinophenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylglycins eine äquivalente Menge an Cyclohexylamin zusetzt. Man erhält das
Cyclohexylaminsalz .von (4-Anilinophenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylglycin.
Eeispiel 4
N-(2-Chloräthyl)-(3-allylphenoxy)-(4-chlorwhgnyl)-acetamid
Eine Lösung von 3,2 g (0,08 Mol) rJatriumhydroxyd in 20 ml Wasser
wird innerhalb 30 Minuten unter gründlichem Rühren einem Gemisch von 1OO ml Dioxan, 0,04 Hol (3-Allylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid
und 4,64 g (0,04 Mol) 2-Chloräthylamin-hydrochlorid
von 10°C zugesetzt. Das Genisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 600 ml Wässer zugesetzt. Die Ätherschicht
wird abgetrennt, und die wäßrige Lösung wird viermal mit 125 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und gründlich
durch Extraktion mit Wasser gewaschen. Dann wird der Äther unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man N-(2-Chloräthyl)-(3-allylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid
erhält.
Benzairädoäthyl-/~4- (1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthyl) -phenoxy_7~
(4-chlorphenyl) -acetat
- 13 -
309836/1231
Stufe A: Methyl-/~4-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy_7-
(4-chlorphenyl) -acetat ·
Einer Suspension von 57%-igem Natriumhydrid in Mineralöl (3,57 g,
0,08 MoI) in 100 ml Dimethylformamid werden in einzelnen Anteilen
18,0 g (0,08 Mol) 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenol
zugesetzt, irfach Beendigung der Zugabs wird das Reaktionsgemisch
auf 65°C erwärmt, bis das gesamte Natriumhydrid umgesetzt ist. Diesem Reaktionsgemisch v/erden dann 21,0 g (0,03 Mol) Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetat
in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird
im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser suspendiert
und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck
eingeuampft. Der Rückstand wird in Butylchlorid gelöst und mit Lviatriumhydroxyd und dann mit Wasser extrahiert. Dann wird die Lösung
über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird abgetrennt. Man erhält Methyl-/^.4"" U * 2,3,4-tetrahydrol-naphthyl)-phenoxy_/-(4-chlorphenyl)-acetat.
Stufe L·: /~4-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy_7-(4-chlorphe-
nyl)-essigsäure
Der in der obigen Stufe A erhaltene Methylester wird in 100 ml n-Propanol und 500 ml 2n Kaliumhydroxyd gelöst, unä die Lösung
wird 72 Stunden am Rückfluß gekocht« Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit Eiswasser verdünnt und dann mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Dieses angesäuerte Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gev/aschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird filtriert, und das Chloroform wird abgetrennt. Das Produkt wird einige Male
aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5,0 g [_ 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy_7~(4-chlorphenyl)-essigsäure,
F 169 bis 171°C.
- 14 -
309836/1231
Elementaranalyse für C2^H21
Berechnet: C 73Γ37 Η 5,39
Gefunden: C 73,55 H 5,48
Gefunden: C 73,55 H 5,48
Stufe C: /~4-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy_7-(4-chlor-
phenyl)-acetyl-chlorid
0,02 Mol Thionylchlorid werden innerhalb 5 Minuten einer Suspension
von 5,0 g (0,0126 Mol) ^~4-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy_J7-(4-chlorphenyl)-essigsäure
in 10 ml Chloroform zugesetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Man erhält /~4- (1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl) -phenoxy__7~ (4-chlorphenyl)-acetylchlorid.
Stufe D: Benzamidoäthyl-/~4- (1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)4>henoxy_7-
4-chlorphenyl)-acetat
Eine Lösung von 0,0126 Mol /~4-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy_7-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid
in 10 ml Diäthyläther wird einem Gemisch von 0,0126 Mol Benzamidoäthanol in 5 ml Dimethylformamid
und 0,5 ml Pyridin bei 5°C innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe unter Feuchtigkeitsausschluß
gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 5°C gerührt ist, wird es auf Raumtemperatur erwärmt. 25 ml Wasser
und 10 ml Äther v/erden zugesetzt, und die sich bildende wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 10 ml Äther extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und der Äther wird abgetrennt. Man erhält Benzamidoäthyl-^~4-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)
-phenoxy__7~ (4-ch Io r phenyl) acetat.
- 15 -
309836/1231
Stufe A: Methyl-/ 4-(4-chlorphenyl).-phenoxy__/-(4-chlorphenyl)-acetat
2,3 g Natrium werden in 250 ml Methanol gelöst. Dieser Lösung werden 20,4 g (0,1 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-phenol zugesetzt. Nach
einigen Minuten Rühren wird die Lösung von 26,3 g (0,1 Mol) Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetat
in 50 ml Methanol innerhalb 5 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad am Rückfluß
gekocht, iiach etwa 25 Minuten bildet sich ein Niederschlag.
Die Lösung wird noch 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird in 400 ml Wasser aufgenommen. Diese Suspension wird filtriert, und der Feststoff
wird abgetrennt und aus Methylcyclohexan und dann aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 25,0 g Methyl-/~4-<4-chlorphenyl
)-phenoxy_/-(4-chlorphenyl)-acetat, F l3Or5°C bis 132,5°C.
Stufe B: /"*4- (4-Chlorphenyl) -phenoxy_7~ (4-chlorphenyl) -essigsäure
Ein Gemisch von 20 g (0,0517 Mol) Methyl-//~4-(4-chlo2:phenyl)-phenoxy_/-(4-chlorphenyl)-acetat,
11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxyd, 200 ml n-Propanol und 50 ml Wasser wird 8 Stunden am Rückfluß gekocht
und dann in 1500 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird auf einem
Trichter gesairjnelt und dann aus Toluol umkristallisiert. Man erhält
14,5 g Produkt. Für die Analyse wird eine Probe weiter umkristallisiert, F 175,5 Bis 177,5°C.
Elercentaranalyse für C20H12Cl2O3:
berechnet: C 64,36 U 3,7S
Gefunden: C 64,72 H 3,69
Gefunden: C 64,72 H 3,69
- 16 -
309836/1231
Stufe C; £~4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy_7-(4-chlorphenyl)-acetylchlorld
Im wesentlichen nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe A, wird
die Säure in das Säurechlorid übergeführt.
Stufe Di Benzyl-^ 4- (4-chlorphenyl) -phenoxy__7~ (4-chlorphenyl) -
acetat
Eine Lösung von 10 ml Benzylalkohol und 50 ml Benzol wird zu ^~4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy_7-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid zugesetzt»
und das so erhaltene Gemisch wird 45 Minuten an Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und die Lösung
wird mit 5O*ml Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 50 ml
Wasser gewaschen. Dann wird die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und filtriert, und das Benzol wird abgetrennt. Man erhält Benzyl-/^ 4-(4-chlorphenyl)-phenoxy_7~(4-chlorphenyl)-acetat.
2-Acetataidoäthyl- (3-trif luormethylphenoxy) - (4-methoxyphenyl) -
acetat
Stufe A; Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-methoxyphenyl)-acetat
liach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe A, wird unter Verwendung
äquimolarer Mengen an 3-Trifluormethylphenol und Methyl-(4-methoxyphenylj-bromacetat
statt des 4-(l,2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenols und des Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetats das
Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-methoxyphenyl)-acetat erhalten.
Stufe az (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-methoxyphenyl)-essigsäure
0,042 Mol Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-methoxyphenyl)-acetat
werden in 135 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wird einer
- 17 -
309836/1231
14 973
Lösung von 9,5 g (0,17 Mol) Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser zugesetzt.
Das Reaktionsgemische wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat
wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das Produkt wird mit Äther extrahiert. Die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird abgetrennt. Man erhält (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-methoxyphenyl)-essigsäure.
Stufe C: (3-Trifluormethy!phenoxy)-(4-methoxyphenyl)-acetylchlorid
Nach dem Verfahren von Beispiel 5, Stufe C, wird die (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-methoxyphenyl)
-essigsäure in ihr Säurechlorid übergeführt.
Stufe D: 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-methoxy-
phenyl)-acetat _
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, jedoch unter Verwendung
einer äquimolaren Menge an {,3-Trifluormethylphenoxy) -(4-methoxyphenyl)
-acetylchlorid statt des (4-Butyry!phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylChlorids
erhält man das 2-Äcetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy) -(4-methoxyphenyl)-acetat.
beschriebenen Verfahren Nach dem in Beispiel i/für die Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(4-butyrylphenoxy)-(4-chlorpheayl)-acetat
können alle Produkte gemäß der Erfindung erhalten werden. D.h. durch Vervendung einer entsprechend
substituierten (Phenoxy)-phenylessigsäure und eines entsprechenden Alkohols oder Amins für das Acetamidoäthanol und
unter Anwendung des in den Stufen A und B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens können alle (Phenoxy)-phenylessigsäure-ester und
-amide gemäß der Erfindung erhalten v/erden. Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht die Umsetzung von Beispiel 1, Stufen A und B,
und zusammen mit Tabelle I die für die Herstellung der Verbindungen
- 18 -
309836/1231
14 973
gemäß der Erfindung verwendeten (Phenoxy)-phenylessigsäuren und
-alkohole und -amine:
SOCl.
0 .0CH-CCl
HR
- 19 -
309836/1231
T a b e 11 e
Nr.
8 9
10 11 12
13
15 16 17
18
4-SCIi.
3-CF-
2-SO2CH3
4-CN 2-NO
3-IvI (CIi3)
II •H II II H
2-Cl H
II H 2-COCH.
4-CH3 4-0CIi. 4-OCH-4-Cl
4-Br
4-Cl
4-SO2CH3
4-Cli H
II
-OCH2-CH2-N -OCH2-CII2-N(C2H5) 2«hydrochlorid
-OCH2-CH2-CH2N(C2H5)2
-OCIi2-CH2-NHCOH
-OCh-CH2-NHCONH-
CIU
-OCH2-CH2-CONH2
-OCH2-CH2-O
-NH-CH2-CH2-COOH
973
-H
O
.H
'S
O
M
>ι
η
C)
-ζ.
OI
»—·
O
I
id
υ
OJ
OJ
CJ
OJ
OJ
—·
υ
ι
OJ
·—ι
I OJ
JN
I
OJ
OJ
CJ
OJ
I
I
μ4
U I
O U
OJ
U I OJ
U O
■ξ;
OJ
CJ
OJ
-i-l
3 O O
ξ:
OJ
OJ
υ ο
cn
OJ
OJ
O I
00
OS
OI
-r·
OI
U
I
I
Ol
CJ
OJ
CJ I
O Ji ι
OJ
OJ
| CJ | α |
| OJ | OJ |
| O | »-•-ι »Η |
|
•Ji
I |
U |
rH
(D
■Η
D. U
«η ■?
-η
α>
O
οι
OJ
OJ OJ
IT)
OJ
OJ
309836/1231
Tab e 11 e I (Forts.)
Nr.
28 29
31 32
34 35 36
2-Ch2-CH=CU.
4-Cl 4
-CIi=CIi(I)
2-SCIi.
4-/"V-Cl
3-CF.
11 2-CN
4-Cl 4-Cl
4~C1
4-Cl 4-Cl 4-OCli^CJl
| H2NOC | J | 0 Il |
| 0 Il |
||
| ο 2NHCCH3 |
||
| -OCHp | CH | |
OCH2CH2NHCCH3
OCH2CH2NHCCH3
OCH2CH2NHCCH3
CJ O
K)
K)
K)
ca co
Claims (20)
- Pa tentansprüchein der R niedr.Alkenyl, Halogenmethyl, Trihalogenmethyl, niedr.Alkanoyl, Aryl, halogensubstituiertes Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Arylamino, niedr.Al- kylthio, niedr.Alkylsulfonyl, Cyano, nitroso, Amino, Monoalkyl- amino oder Dialkylaraino ist; die Reste R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, Halogenmethyl, niedr.Alkoxy, niedr.Alkanoyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy» Aralkoxy, Cyano oder niedr.Alkylsulfonyl sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R Trihalogenmethyl ist, R nicht Ha logen ist; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 ist und R ein mononucleares niedr.Aralkoxy, Di-niedr.alkylaminoniedr.alkoxy, niedr.Alkanamido-niedr.alkoxy, Eenzamido- niedr.alkoxy, üreido-niedr.alkoxy, Λ '-niedr.Alkylureidoniedr.alkoxy, Carbamoyl-niedr.alkoxy, halogenphenoxysubsti- tuiertes niedr.Alkoxy, carbamoylsubstituiertes Phenoxy, Carboxy-niedr. alkylamino, N ,il-Di-niedr. alkylamino-niedr. alkyl- amino, halogensubstituiertes niedr .Alkylarrdno, hydroxysubstituiertes niedr.Alkylamino, niedr.-alkanoyloxysub-- 23 -309836/123114 973stituiertes niedr.Alkylamino, Ureido oder niedr.Alkoxycarbonylamino, und die nicht-giftigen, pharmakologisch annehmbaren Salze davon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel-CH-CORin der R niedr.Alkenyl, niedr.Alkanoyl, Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Arylamino, niedr.Alkylthio, niedr.Alkylsulfonyl, Cyano, Mitroso, Amino, Mono— alkylamino oder Dialkylamino ist; R Viasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, Halogenmethyl, niedr.Alkoxy, niedr.Alkanoyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Cyano oder niedr.Alkylsulfonyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Trihalogenmethyl ist, R nicht Wasserstoff ist, und R Phenyl-niedr.alkyl, niedr.Alkanamido—niedr.alkyl oder Benzamido-niedr.alkyl ist.- 24 -309836/1231
- 3. Verbindung nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel/' Vo-CUC-OR4in der R niedr.Alkanoyl; halogensubstituiertes Aryl, Aralkyl; 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl; Aralkenyl oder niedr.Alkylsulfonyl ist; R Halogen una R4 Phenyl-niedr.alkyl, niedr.Alkanamidoniedr.alkyl oder Eenzamido-niear.alkyl ist.
- 4. Verbindung nach Anspruch 3 der allgemeinen Formelin der R niedr.Alkanoyl; halogensubstituiertes Aryl, Aralkyl; lf 2,3,4-Tetrahydronaphthyl; Aralkenyl oder niedr.Alkylsulfonyl und R halogen ist.- 25 -309838/123114 973 f
- 5. Verbindung nach Anspruch 3, in der R 4-Chlorphenylj R1 Chlor4 und R Acetamidoäthyl ist.
- 6. Verbindung nach Anspruch 3, in der R 1,2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl, R Chlor und R Benzamidoäthyl ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 3, in der R 1,2,3,4-Tetrahydro-I-naphthyl, R Chlor und R Acetamidoäthyl ist.
- 8. Verbindung nach Anspruch 3, in der R 4-Chlorphenyl, R Chlor4 und R Benzyl ist.
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelIT V-O-CH-COR2in der R niedr.Alkenyl, Halogenethyl, Trihalogenmethyl, niedr.Alkanoyl, Aryl, halogensubstituiertes Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Arylamino, niedr.Alkylthio, niedr.Alkylsulfonyl, Cyano, Nitroso,- Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist; die Reste R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niedr.Alkyl, Halogenmethyl, niedr.Alkoxy, niedr.Alkanoyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Cyano oder niedr.Alkylsulfonyl sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R Trihalogenir.ethyl ist, R nicht Ha-- 26 -30983 6/123114 973 M.logen 1st; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2 istUnd R ein mononucleares niedr.Aralkoxy, Di-niedr.alkylaminoniedr.alkoxy, niedr.Alkanamido-niedr.alkoxy, Benzamidoniedr.alkoxy, üreido-niedr.alkoxy, IJ'-niedr. Alky lureidoniedr.alkoxy, Carbamoy1-niedr.alkoxy, halogenphenoxysubstituiertes niedr.Alkoxy, carbamoylsubstituiertes Phenoxy, Carboxy-niedr.alkylamino, N ,li-Di-niedr. alkylamino-niedr. alkylamino, halogensubstituiertes niedriAlkylamino, hydroxysubstituiertes niedr.Alkylamino, niedr.alkanoyloxysubstituiertes niedr.Alkylamino, üreido oder niedr.Alkoxycarbonylamino ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel.R (f \_jO-CH-COXin der R, R und η die oben angegebene Bedeutung haben, und X Halogen ist, mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin der allgemeinen F
hat, umsetzt.allgemeinen Formel: HR , in der R die oben angegebene Bedeutung - 10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel- 27 -309836/123114 973O 0-CH-CORin der R niedr.Alkenyl, Halogenmethyl, Trihalogenmethyl, niedr.Alkanoyl, Aryl, ein halogensubstituiertes Aryl, Aralkyl, Aralkenyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Ary1amino, niedr.Alkylthio, niedr.Alkylsulfonyl, Cyano, Nitroso, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist; R Viasserstoff/ Halogen, niedr,Alkyl, Halogenmethyl, niedr.Alkoxy, niedr.Alkanoyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Cyano oder niedr.Alkylsulfonyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Trihalogenmethyl ist, R nicht Halogen istj und R Phenyl-niedr.alkyl, niedr.Alkanamido-niedr.alkyl oder Benzamido-niedr.alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelO-CH-COX"1in der R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin derallgemeinen Formel: KR , in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.- 28 -309836/123114 973
- 11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelO O-CHC-ORin der R niedr.Alkanoyl, halogensubstituiertes Aryl; Aralkyl; 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Aralkenyl oder niedr.Alkylsulfonyl1 4ist, R Halogen ist und R Phenyl-niedr.alkyl, niedr.Alkanamido- niedr.alkyl oder Benzamido-niedr.alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelOCCHCOXin der R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen 1st, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:4 4IiR , in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.- 29 -309836/123114 973
- 12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung einer Verbindung der FormelOCH-C-OCH2Ch2NHCCH3in der R niedr.Alkanoylj halogensubstituiertes Arylj Aralkylj 1e2,3,4-Tetrahydronaphthyl; Aralkenyl oder niedr.Alkylsulfonyl und R Halogen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ■OCCHCOXin der R und R die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, mit Acetamidoäthanol umsetzt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Eenzamidoäthyl- ^~4- (lf 2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy__7" (4-chlorphenyl) -- 30 -309836/1231M 2307039acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man ^ 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxyJj-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid mit öenzanidoäthanol umsetzt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Benzyl-£~4-(4-chlorphenyl)-phenoxy_7~(4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man /"4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy_/-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid mit Benzylalkohol umsetzt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Acetamidoäthyl- £~4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxy_7~(4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man ^~4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenoxy_7-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid mit Acetamidoäthanol umsetzt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Acetanidoäthyl- £~4-(4-chlorphenyl)-phenoxy_/-(4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man {_ 4- (4-Chlorphenyl)-phenoxy_7""(4-chlorphenyl) -acetylchlorid mit Acetamidoäthanol umsetzt.
- 17. Verfahren zur Herstellung von ^~4-(1,2,3,4-Tetrahydro-lnaphthyl)-phenoxyJ-(4-chlorphenyl)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß nan 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-phenol mit Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetat umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
- 18. Verfahren zur Herstellung von £~4-(4-chlorphenyl)-phenoxy__/-4-(4-chlorphenyl)-essigsäure, dadurch gekennzeichnet, üaß man 4-(4-Chlorphenyl)-phenol mit Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetat umsetzt und das Produkt hydrolysiert.
- 19. £4-{1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-phenoxyj/-(4-chlorphehylessigsäure.- 31 -309836/123114 973 ja 230703?
- 20. / 4-(4-Chlorphenyl)-phenoxy_/-(4-chlorphenyl)-essigsaure.- 32 -309836/1231
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22629372A | 1972-02-14 | 1972-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2307038A1 true DE2307038A1 (de) | 1973-09-06 |
Family
ID=22848330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732307038 Pending DE2307038A1 (de) | 1972-02-14 | 1973-02-13 | Ester und amide von phenoxysubstituierten phenylessigsaeuren |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4886842A (de) |
| CH (1) | CH587794A5 (de) |
| DE (1) | DE2307038A1 (de) |
| FR (1) | FR2181725B1 (de) |
| GB (1) | GB1388776A (de) |
| NL (1) | NL7301246A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068250A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-05 | Bayer Ag | Dioxybenzoletherderivate, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7358364B2 (en) * | 2003-04-30 | 2008-04-15 | The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc | Substituted carboxylic acids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3378582A (en) * | 1964-03-20 | 1968-04-16 | Merck & Co Inc | (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids |
| GB1076871A (en) * | 1964-03-20 | 1967-07-26 | Merck & Co Inc | (phenoxy)phenylacetic acids and derivatives thereof |
-
1973
- 1973-01-29 NL NL7301246A patent/NL7301246A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-02-09 CH CH190173A patent/CH587794A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-02-12 JP JP1666773A patent/JPS4886842A/ja active Pending
- 1973-02-12 GB GB678973A patent/GB1388776A/en not_active Expired
- 1973-02-13 FR FR7304988A patent/FR2181725B1/fr not_active Expired
- 1973-02-13 DE DE19732307038 patent/DE2307038A1/de active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0068250A1 (de) * | 1981-06-26 | 1983-01-05 | Bayer Ag | Dioxybenzoletherderivate, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US7358364B2 (en) * | 2003-04-30 | 2008-04-15 | The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc | Substituted carboxylic acids |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2181725B1 (de) | 1976-05-14 |
| NL7301246A (de) | 1973-08-16 |
| GB1388776A (en) | 1975-03-26 |
| CH587794A5 (de) | 1977-05-13 |
| FR2181725A1 (de) | 1973-12-07 |
| JPS4886842A (de) | 1973-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004011B1 (de) | Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69417885T2 (de) | N-acylsulfaminsäureester (oder thioester), n-acylsulfonamide, und n-sulfonylcarbamidsäureester (oder thioester) als hypercholesterolemische mittel | |
| DD157190A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer sulfonamide | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE2517229A1 (de) | Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1958918A1 (de) | Chemische Verfahren und Produkte | |
| EP0239907B1 (de) | Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0048911B1 (de) | O-substituierte alpha-Ketocarbonsäureoxime, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE3334757A1 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE69102352T2 (de) | N-Benzyl-N1-phenyl und -phenalkyl-thioharnstoffe. | |
| DE2307038A1 (de) | Ester und amide von phenoxysubstituierten phenylessigsaeuren | |
| EP0007605B1 (de) | Verfahren zur Umkehrung der Konfiguration in optisch aktiven Verbindungen und dazu benötigte neue optisch aktive Zwischenprodukte und deren Salze | |
| DE2240664A1 (de) | Thiolester von guanidin-substituierten carbonsaeuren | |
| DE2535147A1 (de) | 2-thiol-4,5-diphenyloxazol-s-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2155697A1 (de) | l-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder -phenylthiopropyl)-4-phenyl-piperazin-Derivate | |
| EP0006217B1 (de) | Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| US3940394A (en) | 2-pyrimidinylthio)alkanoic acids, esters, amides and hydrazides | |
| DD142186A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten aminobenzoesaeuren und deren derivaten | |
| EP0564499B1 (de) | Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DD150060A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten | |
| CH505073A (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten | |
| DE69528984T2 (de) | Hemmung der leukotrienbiosynthese mittels harnstoffderivaten | |
| EP0011092A1 (de) | Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate | |
| CH495935A (de) | Verfahren zur Herstellung von Methylen-substituierten Verbindungen | |
| DE1620128A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Amiden |