DE2304095A1 - Neue 1,4-benzodiazepine - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Neue 1,4-Benzodiazepine Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, und deren Acetale der allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch 3 Halogenatome substituierten niederen Alkylrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R4 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder niederen Alkylrest und die beiden Reste R5 niedere Alkylreste bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren Salze mit Alkalibasen, falls R4 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und Ia besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedative, tranquilisierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkung. Außerdem stellen sie -neue Zwischenprodukte zur Synthese von weiteren pharmakologisch wirksamen 1,4-Benzodiazepinen dar, welche insbesondere sedative, tranquilisierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aufweisen.
- Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in-der R2 kein Wasserstoffatom darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 und R3, sowie R2 mit Ausnahme von Wasserstoff, wie eingangs definiert sind, mit einem Ameisensäureester in Gegenwart einer Base.
- Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer starken Base-wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat zweckmäßigerweise unter Feuchtigkeitsausschluß und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch zwischen 10 und 20 C. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, wenn bei der Umsetzung ein Überschuß des verwendeten Ameisensäureesters gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird. Das -bei der Umsetzung erhaltene Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls durch Neutralisieren; beispielsweise seiner wässrigen Lösung, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der Rq ein Wasserstoffatom darstellt.
- b) Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, beliebige Alkyl- oder Alkenylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen beliebigen cyclischen Rest darstellen, in Gegenwart einer Säure.
- Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittelgemisch, z.B. Tetrahydrofuran/Wasser, Essigester/Wasser, Ather/Wasser oder Chloroform/Wasser, und bei. Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur.
- Erhält man gemäß den Verfahren a und b eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese gewünschtenfalls mit einer Alkalibase in ihr Alkalisalz oder mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat wie einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumcarbonat oder Pyridin, in das entsprechende Acylderivat übergefilhrt werden oder durch Umsetzung mit einem Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel IV, in der R5 wie eingangs definiert ist, in ein Derivat der allgemeinen Formel Ia, in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie eingangs definiert sind, umgewandelt werden, welches seinerseits durch Umsetzung mit Alkaliacetat in der Schmelze bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 den entsprechenden niederen Alkylrest darstellt, übergeführt werden kann.
- Die Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Derivat der allgemeinen Formel Ia erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des verwendeten Orthoesters der allgemeinen Formel IV, in Gegenwart des entsprechenden Alkohols und von Ammoniumnitrat und bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch beim Siedepunkt des verwendeten Orthoameisensäureesters.
- Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia können in ihre physiologisch verträglichen Salze mit den wasserfreien Lösungen anorganischer oder organischer Säuren, z.B. in Tetrahydrofuran, äther, Dioxan oder Athanol,übergefUhrt werden.
- Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
- Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man zum Beispiel durch Umsetzung von einem entsprechenden 2-Amino-benzophenon mit einem Halogenessisurehalogenid und anschließende Cyclisierung mit Ammoniak. Eine so erhaltene Verbindung der. allgemeinen Formel II, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, kann anschließend mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden (siehe Chem. Reviews 86, 747-785 (1968) und J. Pharm. Sci. 53, 577-590 (1966)).
- Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 22 34 150.0 vom 12. 7. 1972 und lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen.
- Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine sedative, tranquilisierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkung. Außerdem stellen sie neue Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren pharmakologisch wirksamen 1,4-Benzodiazepinen dar, welche insbesondere sedative, tranquilisierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften aufweisen.
- Beispielsweise wurden folgende Substanzen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = Natriumsalz des 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiaæepin-2-ons, B = 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-di.hydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid und C = Natriumsalz des 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-ons.
- 1. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung bei Mäusen: Diese wurde nach der Methode von Young und Leims (Science 105, 368 (1947)) an weiblichen NMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g mittels sich langsam drehender um 30 gegen die Vertikale geneigter Drahtzylinder (Länge: 43 cm; Durchmesser: 22 cm; Maschenweite des Drahtgeflechtes: 0,6 cm) untersucht. Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanz in 1%iger Tylosesuspension an Gruppen von 10 Mäusen/ Dosis wurde deren Haltefähigkeit in den langsam rotierenden Zylindern (2 Drehungen/Minute) gegenüber einer Kontrollgruppe geprüft. Es wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt, bei welcher nach den verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere herausgefallen waren: ED50 mg/kg p.o.
- Substanz 30-60 90-120 210-240 270-300 Min.
- A 4 4 2 10 B 3 1 4 3 C 8 14 20 14 Antikonvulsive Wirkung bei Mäusen: Die antikonvulsive Wirkung wurde als Schutzwirkung gegen den maximalen Elektroschock-Krampf bei männlichen tIMRI-Mäusen eigener Zucht mit einem Körpergewicht zwischen 20 und 26 g in Anlehnung an die Methode von Swinyard, Brown and Goodman (J. Pharmacol. exp. Therap. 106, 319 (1952)) untersucht*ilierbei wurden die Tiere einem Wechselstrom von 50 Hz und 50 mA bei einer Reizdauer von 0,2 Sekunden ausgesetzt, wobei das Auftreten des tonischen Streckkrampfes als positiv gewertet wurde Nach peroraler Applikation der zu prüfenden Substanzen in 1%iger Tylosesuspension wurde die Dosis (ED50) graphisch ermittelt, bei welcher nach verschiedenen Zeiten 50 % der Tiere gegen die tonische Extensorkomponente der Hinterextremitäten beim Krampf geschützt waren: ED50 mg/kg p.o.
- Substanz 30 150 300 Minuten A 43 33 58 B 85 18 27 C 24 20 18 Ergänzend sei hier noch erwähnt, daß die Substanzen praktisch untoxisch sind; so konnten beispielsweise bei allen Dosierungen keinerlei toxische Nebenwirkungen beobachtet werden.
- Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Suppositorien, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 2-20 mg, vorzugsweise 5-10 mg, und die Tagesdosis 5-80 mg, vorzugsweise 10-40 mg.
- Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-henzodiazepin-2-on, Natrium-Salz 52,5 g 7-Chlor-5-(2-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-;benzodiazepin-2-on werden in 200 ml Ameisensäure-äthylester gelöst.
- Hierzu gibt man bei 1500 unter kräftigem Rühren 5,2 g Natriumhydrid-Suspension (80%ig in ö1). Nach kurzer Zeit fällt ein gelber Niederschlag aus. Man läßt 60 Minuten bei 15°C rühren und verdünnt dann mit 300 ml Chloroform. Der ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Chloroform gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet.
- Schmelzpunkt: ab 2200C unter Zersetzung.
- Beispiel 2 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10 g 7-Chlor-5--(2-chlor-ptenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-21I-1,4-benzodiazepin-2-on Natrium-Salz werden in 1 1 Wasser gelöst. Unter Rühren gibt man hierzu tropfenweise so lange Essigsäure, bis ein pH = 5 erreicht ist. Der entstandene blaßgelbe Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser und anschließend mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet.
- Schmelzpunkt: 117 - 12300 (Zers.).
- Beispiel 3 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl 2K-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid 45,0 g 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylaminomethylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 40,0 g Oxalsäure dihydrat werden in einem Gemisch aus 700 ml Tetrahydrofuran und 600 ml Wasser 5 Minuten lang bei etwa 200C intensiv geschüttelt, wobei alles in Lösung geht. Man versetzt mit 700 ml äther, trennt die Phasen und zieht die wässrige Phase nochmals mit ther aus.
- Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Auf Zugabe von ätherischer Salzsäure kristallisiert die oben genannte Verbindung aus, die nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Ather bei 185 - 18700 (Zers.) schmilzt.
- Die gleiche Verbindung wurde auch durch Hydrolyse von 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-3-(morpholino-methylen)-2H 1,4-benzodiazepin-2-on, 3-(Amino-methylen)-7-brom-5-(2-chlorphenyl)-1,}-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on oder 3-(Äthylamino-methylen)-7-brom-5-(2-chlor-phenyl)-1 ,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhalten.
- Beispiel 4 3-Acetoxymethylen-7-brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazeDin-2-on 6,45 g des Natriumsalzes von 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on werden in 100 ml Methanol gelöst und bei 100C in schneller Tropfenfolge mit 2,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 10 Minuten bei -5°C wird das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und das Filtrat im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, wobei weiteres Material kristallisiert. De --ereinigten Kristallisate werden aus Methanol umkristallisiert.
- 5chmelzpunkt: 155157O0.
- Beispiel 5 3-AthOxymethylen-7-brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-I 1,4-benzodiazepin-2-on 3,7 g 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-3-diäthoxymethyl-1,3-dihydro-1-rnethyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und 1,0 g wasserfreies Natriumacetat werden zweieinhalb Stunden lang unter Rühren auf 2000C erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Kristallisation und Umkristallisation mit Äther schmelzen die erhaltenen Kristalle bei 175 - 17600.
- Beispiel 6 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-3-diäthoxymethyl-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 5,5 g 7-Brom-5- (2- chlor-phenyl ) -1, 3-dihydro- 3- (dimethylaminomethylen)-1-methyl-21I-1,4-benzodiazepin-2-on werden mit 4,9 g Oxalsäure-dihydrat, wie im Beispiel 3 beschrieben, behandelt.Die erhaltene, getrocknete ätherische Lösung der 3-Hydroxymethylen-Verbindung wird im Vakuum eingedampft und mit 2,15 ml Orthoameisensäure-triäthylester, 0,8 ml absolutem Äthanol und 0,06 g Ammoniumnitrat versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, fügt nochmals die gleichen Mengen der oben genannten Reagenzien hinzu und erhitzt 10 Minuten zum Sieden. Anschließend entfernt man im Vakuum alle flüchtigen Anteile und reinigt den Rückstand huber eine Kieselgel-Säule mit Chloroform:Methanol = 30 : 1 als Elutionsmittel.
- Die Fraktionen mit der gewünschten Substanz werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Ather kristalisiert und noch einmal umkristallisiert.
- Schmelzpunkt: 122 - 12400.
- Beispiel 7 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ameisensäurethylester analog Beispiel 1.
- Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 183 - 184 C (Zers.).
- Beispiel 8 7-Brom-5-(2-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ameisensäure-äthylester analog Beispiel 1.
- Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 180 - 1900C (Zers.).
- Beispiel 9 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1-diäthylaminoäthyl-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1-diäthylaminoäthyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ameisensäure-äthylester analog Beispiel 1.
- Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 155 - 16500 (Zers.) Beispiel 10 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und AmeisensSure-äthylester analog Beispiel 1.
- Schmelzpunkt des Natriumsalzes als Hydrat: 287 - 2940C (Zers.).
- Beispiel 11 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ameisensäure-äthylester analog Beispiel 1.
- Schmelzpunkt des Natriumsalzes: 215 - 21700 (Zers.).
- Beispiel 12 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin"2-on Hergestellt aus dem Natrium-Salz von 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-7-jod-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Essigsäure analog Beispiel 2.
- Schmelzpunkt: 115 - 12500 (Zers.).
- Beispiel 13 5- (2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus dem Natriumsalz von 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzOdiazepin-2-on und Essigsäure analog Beispiel 2.
- Schmelzpunkt: 149 - 1510 (Zers.).
- Beispiel 14 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-7-fluor-3-hydroxymethylen-2H-1,4-benzodiazepin-2-cn Hergestellt aus 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylaminomethylen)-7-fluor-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Oxalsäure analog Beispiel 3.
- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: ab 1200C (Zers.).
- Beispiel 15 7-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on -Hergestellt aus 7-Chlor-1,3-diyhdro-3-(dimethylamino-methylen)-.5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Oxalsäure analog Beispiel 3.
- Schmelzpunkt: 155 - 157°C, Sinterung ab etwa 1000C.
- Beispiel 16 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepn-2-on Hergestellt aus 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Oxalsäure analog Beispiel 3.
- Schmelzpunkt: 117 - 12300 (Zers.).
- Beispiel 17 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Oxalsäure analog B@@ spiel 3.
- Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2050C (Zers., ab 19000 Sintern).
- Beispiel 18 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-(2.2.2-trifluor-äthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylamino-methylen)-1-(2.2.2-trifluor-äthyl)-2H-1,4-benzOdiazepin-2-on und Oxalsäure analog Beispiel 3.
- -Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 175 - 17700 (Zers.).
- Beispiel 19 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 5-(2-Chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-(dimethylaminomethylen)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Oxalsäure analog Beispiel 3.
- Schmelzpunkt: 213 - 21900 (Zers.).
- Beispiel 20 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-methoxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-dimethoxymethyl-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und wasserfreiem Natriumacetat analog Beispiel 5.
- Schmelzpunkt: 203-205°C.
- Beispiel 21 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-dimethoxymethyi-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Orthoameisensäuretrimethylester analog Beispiel 6.
- Schmelzpunkt: 125 - 12700.
- Beispiel 22 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hergestellt aus 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und Ameisensäure-äthylester analog den Beispielen 1 und 2.
- Schmelzpunkt des Natriumsalzes als Hydrat: ab 2600C (-Zers.) Schmelzpunkt: 137-139°C (Zers.).
- Beispiel 23 Tabletten mit 5 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-I , 4-benzodiazepin-2-on Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 5 mg Milchzucker 75 mg Maisstärke 37 mg Gelatine 2 mg Magnesiumstearat 1 mg 120 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igen Lösung der Gelatine in Wasser durch ein Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sie 1,0 mm gegeben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesium-Stea rat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
- Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm Beispiel 24 Tabletten mit 10 mg 7-Brom-5- (2-chlor-phenyl)-1 ,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-henzodiazepin-2-on Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10 mg Milchzucker 70 mg Maisstärke 37 mg Gelatine 2 mg Magnesiumstearat 1 mg 120 mg Herstellung: Analog Beispiel 23 Tablettengewicht:- 120 mg Stempel: 7 mm Beispiel 25 Dragees mit 5 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Herstellung: Die in Beispiel 23 hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
- Dragéegewicht: 170 mg Beispiel 26 Dragees mit 10 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Herstellung: Analog Beispiel 25 Drageegewicht: 170 mg Beispiel 27 Suppositorien mit 30 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,5-dihydro-3-hydroxy-methylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 30 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 670 mg 1 700 mg Herstellung: Die gemahlene Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C gekühlte Zäpfchenmasse eingerührt und bei 37°C in die leicht vorgekühlten Formen ausgegossen.
- Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel 28 Kapseln mit 5 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-I-inethyl-2H-1 4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 5 mg Maisstärke getrocknet 174 mg Magnesiumstearat 1 mg 180 mg Herstellung: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln Größe 4 abgefüllt.
- Beispiel 29 Kapseln mit 10 mg 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 10 mg Maisstärke getrocknet 169 mg Magnesiumstearat ~ 1 mg 180 mg Herstellung: Analog Beispiel 28.
Claims (12)
- Patent ansprüche2 Neue 1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel I, und deren Acetale der allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch 3 Halogenatome substituierten niederen Alkylrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R4 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder niederen Alkylrest und die beiden Reste R5 niedere Alkylreste bedeuten, und deren physiologisch vertägliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren und deren Salze mit Alkalibasen, falls R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
- 2. 7-Chlor-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1>4-benzodiazepin-2-on und dessen Salze mit Säuren oder Alkalibasen.
- 3. 7-Brom-5-(2-chlor-phenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxymethylen-1-methyl-211-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Salze mit Säuren oder Alkalibasen.
- 4. 7-Brom-1,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3-hydroxymethylen-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on und dessen Salze mit Säuren oder Alkalibasen.
- 5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formeln I oder Ia gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
- 6. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, -- und deren Acetale der allgemeinen Formel Ia, in denen R1 ein Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodatom oder eine Nitrogruppe, R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls durch 3 Halogenatome substituierten niederen Alkylrest oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R4 ein Wasserstoffatom, einen Acyl- oder niederen Alkylrest und die beiden Reste R5 niedere Alkylreste bedeuten, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren und deren Salze mit Alkalibasen, falls R4 ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 kein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in. der R1 und R3, sowie R2 mit Ausnahme von Wasserstoff, wie eingangs definiert sind, mit einem Ameisensäureester in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und anschließend gewünschtenfalls das erhaltene Salz in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, beliebige Alkyl- oder Alkenylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen beliebigen cyclischen Rest darstellen, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure hydrolysiert wird und gewünschtenfalls eine gemäß den Verfahren a) und b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 ein Wasserstoffatom darstellt, in ihr Alkalisalz oder mit einem reaktionsfähigen Carbonsäurederivat in das entsprechende Acylderivat der allgemeinen Formel I oder durch Umsetzung mit einem Orthoameisensäureester der allgemeinen Formel IV, in der R5 wie eingangs definiert ist, in ein Derivat der allgemeinen Formel Ia, in der R1 bis R5 wie eingangs definiert sind,-übergeführt wird, welches seinerseits mit einem Alkaliacetat in der Schmelze in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rq den entsprechenden niederen Alkylrest darstellt, umgewandelt werden kann und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I und Ia in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 6a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt wird.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 6a und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat verwendet wird.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 6b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 500C und in Gegenwart von Salzsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Fumarsäure durchgeführt wird.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die nachträgliche Acylierung mit einem Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem Orthoester der allgemeinen Formel IV in Gegenwart des entsprechenden Alkohols und von Ammoniumnitrat bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C umgesetzt wird.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 einen niederen Alkylrest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem Alkaliacetat bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C umgesetzt wird.
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| ATA16374A (de) | 1976-08-15 |
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| JPS49109390A (de) | 1974-10-17 |
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|---|---|---|---|
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