DE2362782A1

DE2362782A1 - Neue pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE2362782A1
Application number: DE2362782A
Authority: DE
Inventors: Mario Gustav Buzzolini
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1972-12-26
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1974-06-27
Also published as: BE809032A; AU6398773A; ZA739652B; NL7317573A

Description

Neue pharmazeutische Zusammensetzung Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Verbindung der Formel I und ihre Salze sind bekannt und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Es wurde nunmehr gefunden, dass die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze überaus günstige pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen die Verbindung de: Formel I und ihre Salze eine blutfettspiegelsenkende Wirkung, wie dies beispielsweise dem nachfolgend beschriebenen Test entnommen werden kann: Weisse Albino-Wistar-Ratten mit einem Anfangs gewicht von 110-130 g werden während 7 Tagen mit einer arzneimittelfreien Laboratoriumsdiät gefüttert und danach in Gruppen von 6-10 Tieren eingeteilt. Jede Gruppe mit Ausnahme der Kontrollgruppe erhält die Verbindung der Formel I bzw.
deren Salze in Dosen von 7,5, 30; 250 oder 500 mg/kg Körpergewicht per Tag p.o. während 6 Tagen verabreicht.
Danach werden die Tiere mit Natriumhexcbarbital anästhesiert und von der Halsschlagader Blut entnommen. Serum und Plasmaproben werden mit Isopropanol extrahiert und der Cholesterolgehalt in einem Technicon-Analysiergerät auf an sich bekannte Weise festgestellt. Beispielsweise wird 1 ml Serum zu 9 mol destilliertem Isopropanol zugesetzt. Zwei volle Analysenbehälter eines Gemisches von Zeolit-kupfer-hydroxid und LLoydd-Reagens (Kessler G.
und Lederer H., 1965, Technicon Symposium, Mediad Inc.
Now York, 345-347) werden zugefügt und das Gemisch während 1 Stunde geschüttelt. Die Cholesterolanteile werden aus dieser Probe mit Hilfe der Standard-Technicon N 24A (Cholesterol) Analysenmethode bestimmt. Daraus wird der Mittelwert des-holesterinblutspiegels berechnet und die cholesterinblutspiegelsenkende Wirkung in Prozent der Abnahme des Cholesterinblutspiegels verglichen mit dem Cholesterinblutspiegel der Kontrolltiere bestimmt. Desgleichen wird die durch die Wirksubstanz hervorgerufene Aenderung des Triglyzeridspiegels bestimmt. Hierfür werden Blutproben gesammelt und 1 ml Serumprobe zu 9-ml destilliertem Isopropanol zugefügt. Der Inhalt von zwei mit einem Gemisch von Zeolit-Kupferhydroxid und LLoydd-Reægens gefüllten Behältern des Technicon-Autoanalyzers wird zugefügt und das ganze während 1 Stunde geschüttelt. Danach wird abzentrifugiert und 2 ml der überstehenden klaren Lösung zur Trockne eingedampft; der Rückstand wird durch Zugabe von 0,1 ml einer 10 teigen Kaliumhydroxidlösung in 90 tigem Aethanol und 1 ml von Skelly B (Petroläther mit Siedepunkt 60-780) verseift.
Nach Ansäuern und Entfernen der Fettsäuren mit Hilfe von Petroläther wird die wässerige Phase neutralisiert und mit Wasser verdünnt. In dieser wird danach die Glyzeridmenge mit Hilfe der von Loflandt Anal. Biochem. 9, 393, (1964)1 beschriebenen Methode unter Verwendung des Technicon-Autoanalysers bestimmt. Die durch den Wirkstoff bewirkte Aenderung des Triglyzeridspiegels im Serum im Vergleich zu dem der Kontrolltiere wird als Prozentanteil der Senkung des Triglyzeridspiegels festgestellt.
Die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch vertäglichen Salze können als blutfettspiegelsenkende Mittel verwendet werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindung der Formel I soll zwischen 150 und 4000 mg, vorzugsweise zwischen 600 und 4000 mg, betragen.
Hierbei ist es günstig, diese Mengen in mehreren Dosen zwischen 37,5 und 2000 mg, vorzugsweise zwischen 150 und 2000 mg, 2-4 mal täglich oder in Retardform zu verabreichen.
Erfindungsgemäss erhält man eine therapeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt einer Verbindung der Formel I bzw. ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, indem man eine Verbindung der Formel I bzw. ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in einer für die pharmazeutische Verwendung genügenden Reinheit mit einem pharmazeutisch verwendbaren VerdUnnungsmittel oder Trägerstoff vermischt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise bis zu 90 % aus einer Verbindung der Formel I bzw. ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen. Vorzugsweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung zumindest 1 Gew.-% einer Verbindung der Formel I bzw. ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die therapeutische Zusammensetzung kann entweder oral in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und Elixieren, oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Zusammensetzung- kann einen oder mehrere der üblichen Zusatzstoffe enthalten, wie beispielsweise SUss-Stoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel, um eine gut verträgliche Präparation zu erhalten. Die Tabletten können den Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, wie beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln' wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granuiermittel und Zersetzungsmittel, wie beispielsweise Stärke und Alginsäure, Bindemittel, wie beispielsweise Stärke, Gelatine und Akazia, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk enthalten. Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein, wobei der Ueberzug in an sich bekannter Weise aufgetragen wird und den Zweck hat, den Zerfall sowie Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und hierbei eine Retardwirkung über längere Zeitspannen auszuüben. Als Suspendierungsmittel für die Herstellung von flüssigen Verabreichungsformen kommen insbesondere Methylzellulose, Tragacanth und Natriumalginat, als Netzmittel Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in Betracht. Ueberdies können auch Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoäthylester verwendet werden. Die Kapseln können den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit dem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen von Standpunkt der Herstellung und der Leichtigkeit der Verabreichung sind feste Zusammensetzungen, insbesondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten, die zwischen 50 und 300 mg des Wirkstoffes enthalten.
Vorzugsweise verwendete pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise die Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, insbesondere Magnesium- und Calciumsalze der Verbindung der Formel I. Die Verbindung der Formel I besitzt zwei Zentren der Salzbildung und sie kann daher ein Mono-oder ein Disalz bilden. Die Erfindung umfasst sowohl die Verwendung von Mono- als auch Disalzen, wobei die- Disalze bevorzugt werden zur Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung. Das insbesondere bevorzugte Salz ist das Dinatriumsalz der Verbindung der Formel I.
BeisPiel 1: Tabletten Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten, und sie werden auf an sich bekannte Weise hergestellt.
Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung der Lipidemie in einer Dosis von einer Tablette 2-4 mal täglich.
Bestandteile Gewicht (mg) Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen Dinatriumsalz) 50 Tragacanth 10 Lactose 197,5 Maisstärke 25 Talk 15 Magnesiumstearat 2,5 Beispiel 2: Hartgefüllte Kapseln Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Diese Kapseln dienen zur Behandlung der Lipidemie in einer Dosis von einer Kapsel 2-4 mal täglich.
Bestandteile Gewicht (mg) Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen Dinatriumsalz) 50 Lactose 200 Beispiele 3 und 4: Sterile Suspensionen qeeia,net für Injektionen und oral zu verabreichende Suspensionen Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes auf an sich bekannte Weise hergestellt. Die Injektionssuspensionen und die oral zu verabreichenden Suspensionen sind Zusammensetzungen, die als Einheitsdosen zur Behandlung der Lipidemie verwendet werden können.
Die Injektionssuspensionen sind geeignet 1 mal oder 2 mal täglich verabreicht zu werden, während die zur oralen Verabreichung geeigneten Suspensionen 2-4 mal täglich verabreicht werden sollen.
Gewicht (mg) Bestandteile sterile injektions- oral zu verabfähige Suspensionen reichende Sus-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ pensionen-Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen Calcium- oder Magnesiumsalze) 150 100 Natriumcarboxymethylzellulose U.S.P. 1,25 12,5 Polyvinylpyrrolidon 5 Methylzellulose ' 0,4 -Lecithin 3 Gewicht (mg) Bestandteile sterile Injektions- oral zu verabfähige Suspensionen reichende Suspensionen Benzylalkohol 0,01 -Magnesiumaluminiumsilicat - 47f5 Geschmacksstoffe nach Bedarf Farbstoffe - nach Bedarf Methylparaben U.S.P. - 4,5 Propylparaben U.S.P. - 1,0 Polysorbat 80 (z,B.
Tween 80) U.S.P. - 5 Sorbitollösung 70 % U.S.P. 2.500 Pufferungsmittel zur Einstellung des pH-Wertes nach Bedarf nach Bedarf Wasser nach Bedarf nach Bedarf auf 1 ml auf 5 ml Beispiel 5: Therapeutische Zusammensetzungen analog zu denen der Beispiele 1 und 2 werden hergestellt unter Verwendung des Dikalium-, Calcium- und Magnesiumsalzes von D- (4-hydroxyphenyl) -sulfid anstelle des entsprechenden Dinatriumsalzes.
Beispiel 6: Sterile -Iniektionsiösungen Die nachfolgend beschriebenen Bestandteile werden in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung durch ein geeignetes Medium filtriert, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Diese wird anschliessend sterilisiert. Die sterile Injektionslösung ist geeignet zur Verabreichung 1 oder 2 mal täglich zur Behandlung der Lipidemie.
Bestandteile Gewicht (mg) Dinatriumsalz des Di(4-hydroxyphenyl) sulfids 100 Natriumalginat 0,5 Pufferungsmittel nach Bedarf Lecith-in 0,5 Natriumchlarid nach Bedarf Wasser für die Injektionslösung nach Bedarf auf 1 ml Beispiel 7: Sirupe und Elfxiere für orale Verabreichung Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen für Sirupe oder Eli glere enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffes und können hergestellt werden unter Verwendung an sich bekannter Methoden. Sie können 2-4 mal täglich zur Behandlung der Lipidemie- verabreicht werden.
Bestandteile Gewichescrozent Sirup Elixier Dinatriumsalz des Di-(4-hydroxyphenyl)sulfids 0,5-3,5 0,5-3,5 Pufferungsmittel genügende Menge zur Einstellung des pH-Wertes Natriumbenzoat 0,1-0,5 0,1-0,5 Geschmacksstoff 0,01-0,2, 0,01-0,2 Wasser 20-40 5-20 einfacher Sirup U.S.2., 30-70 0 Sorbitollösung (70 %) 10-30 20-60 Farbstoff 0,5-2 0,5-2 Alkohol 0 2,5-20 Methylparaben 0 0,05-1 Propylparaben 0 0,05-0,1 Natriumzyklamat 0 0,1-0,4 Natriumsacharin 0 0,01-0,4 Beispiel 8: Therapeutische Zusammensetzungen analog zu denen der Beispiele 6 und 7 werden hergestellt unter Verwendung des Dikaliumsalzes von Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid anstelle des dort verwendeten Dinatriumsalzes.
Beispiele 9 und 10: Tabletten und Kapseln geeignet für orale Verabreichung Tabletten und Kapseln, die nachfolgend genannte Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Sie sind geeignet für Behandlung der Lipidemie in einer Dosis von 1 oder 2 Tabletten oder Kapseln 2-4 mal täglich.
Bestandteile Gewicht (mg) Tabletten Kapseln Di- (4-hydroxyphenyl) -sulfid (oder dessen Dinatriumsalz) 300 300 Tragacanth 10 Lactose 297,5 300 Maisstärke 25 Talk 15 Magnesiumstearat 2,5 650 Beispiele 11 und 12= Sterile Suspensionen geeignet für Injektionen und oral zu verabreichende Suspensionen Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zubereitun gen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes auf an sich bekannte Weise hergestellt. Die Injektionssuspensionen und die oral zu verabreichenden Suspensionen sind Zusammensetzungen, die als Einheitsdosen zur Behandlung der Hyperlipidemie verwendet werden können. Die Injektionssuspensionen sind geeignet' 2 mal täglich verabreicht zu werden, während die zur oralen Verabreichung geeigneten Suspensionen 2-4 mal täglich verabreicht werden können.
Gewicht (mg) Bestandteile sterile injektions- oral zu verabfähige Suspensionen reichende Suspensionen Di-(4-hydroxyphenyl)sulfid (oder dessen Dinatriumsalz) 300 300 Natriumcarboxymethylzellulose U.S.P. 1,25 12,5 Methylzellulose 0,4 Polyvinylpyrrolidon 5 Lecithin 3 Benzylalkohol 0,01 Magnesiumaluminiumsilicat - 47,5 Geschmacksstoffe nach Bedarf Farbstoffe - nach Bedarf Methylparaben U.S.P. - 4,5 Propylparaben-U.S.P. 1,0 Polysorbat 80 (z.B. Tween 80) U.S.P. - 5 Sorbitollösüng 70 % U.S.P. - 2.500 Pufferungsmittel zur Einsteilung des pH-Wertes nach Bedarf nach Bedarf Wasser nach Bedarf nach Bedarf auf 1 ml auf 5 ml Zusammensetzungen, die geeignet-sind zur Behandlung der Lipidemie, können analog zu den Beispielen 9-12 hergestellt werden unter Verwerdung der Dikalium-, Calciúm- oder Magnesiumsalze des Di-(4-hydroxyphenyl)sulfids anstelle des dort verwendeten Dinatriumsälzes.

Claims

P atentan sprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I, oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass diese zusammen mit einer Verbindung der Formel I oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze noch pharmazeutisch verträgliche 'Jerdünnungsstoffe oder Trägerstoffe enthält.

3. Therapeutische Zusammensetzung zur Senkung des Blutfettspiegels dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze enthält.