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DE2355084A1 - Verbindungen mit magensaeuresekretionshemmender wirkung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Verbindungen mit magensaeuresekretionshemmender wirkung und verfahren zu deren herstellung

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Publication number
DE2355084A1
DE2355084A1 DE19732355084 DE2355084A DE2355084A1 DE 2355084 A1 DE2355084 A1 DE 2355084A1 DE 19732355084 DE19732355084 DE 19732355084 DE 2355084 A DE2355084 A DE 2355084A DE 2355084 A1 DE2355084 A1 DE 2355084A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenantridone
acid
acetic acid
methyl
andrejewski
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732355084
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Cerbai
Walter Murmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratorio Guidotti SpA
Original Assignee
Laboratorio Guidotti SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorio Guidotti SpA filed Critical Laboratorio Guidotti SpA
Publication of DE2355084A1 publication Critical patent/DE2355084A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Andrejewski, Honke & Gesthuysen Patentanwälte Diplom-Physiker Dr. Walter Andrejewski Diplom-Ingenieur Dr.-lng. Manfred Honke
, . _ . Diplom-Ingenieur
Anwaltsakte: 42 8lo/W-ma Hans pieter Gesthuysen
4300 Essen, den Jl. Okt. 1975 Theaterplatz 3
Patentanmeldung
Laboratorio Guidotti & C. S.p.A, Pisa (Italien), Via Trieste 4o
Verbindungen mit magensäuresekretionshemmender Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind einige 5-substituierte 6-Phenantridonderivate, die sich als nützliche therapeutische Wirkstoffe erwiesen haben, da sie eine ausgesprochene Hemmwirkung der Magensäuresekretion besitzen und daher besonders nützlich gegen Magen-Dlckdarmgeschwüre und Übersäuerung sind. -
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
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Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatr 3
)n - COQH
wobei R' = H für η = 0 und R* = H oder CH3 für η = 1 steht. In den Schutzumfang fallen außerdem die Salze der genannten Säuren mit therapeutisch, verträglichen, beispielsweise'alkalischen Kationen,
Die Herstellung der neuen Verbindungen ist in den Schemen I - VII der beigefügten Zeichnung dargestellt, wobei die verschiedenen Herstellungsverfahren jeweils mit den Buchstäben . A bis G bezeichnet sind.
Das Verfahren A (Schema I) besteht darin,
a) daß 2-Amino-biphenyl-2f-carboxylate oder -4-methylacetate (III) acetyliert werden, wobei die entsprechenden Acetylderivate (IV) erhalten werden,
b) daß die Acetylderivate (IV) mit POCl5 behandelt werden zwecks Erhalt der 6-Methylphenantridin-3-carboxylate oder -3-methy!acetate (V),
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c) daß die letzteren in ihre entsprechenden Säuren (Vl) hydrolysiert werden, welche durch Oxydation in die entsprechenden 6-Phenantridon-3-carboxyl- oder -J-essigsäuren (VIII) umgewandelt werden, oder alternativ zu vorgenannter Stufe c),
d) daß das 6-Methyl-phenantridin-j5-carboxylat oder die -3-methylacetate (V) in die entsprechenden 6-Phenantridonester (VII) oxydiert werden, welche, als Alternative, mittels Hydrolyse die entsprechenden Säuren (VIII) und durch Alkylation mit CH^J das 5-Methyl-6-phenantridon-
■ 3-carboxylat oder -J-methylacetat. (XXVIII) und mit nachfolgender Hydrolyse die N-Methyl-ö-phenantridon-^-carboxylsauren oder -acetylsäuren (XXIX) ergeben.
Das Verfahren B (Schema II) sieht die Anwendung der Schmidt-Reaktion mit Natriumazid und Schwefelsäure auf Tertiäramide der 9-Fluorenon-2-carboxyl- oder -2-essigsauren (X) vor, die aus den entsprechenden Säuren (IX) aufbereitet wurden, zwecks Erhalt der Phenantridonsäuren (VIII) über das entsprechende Phenantridon-amido-derivat (Xl). Diese letzteren können ausgehend von den 9-5lluorenon-2-carboxyl- oder -2-essigsauren (IX) über das entsprechende Oxym (XII) und Behandlung des letzteren mit Polyphosphorsäure zubereitet werden.
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Schema III (Verfahren C) zeigt die Synthese der 6-Methylphenantridin-j5-essigsäure (XVII) und damit der 6-Phenantridon-3-essigsäure (XVIIl) ausgehend vom o-Methyl-phenantridin-J-carboxymethylat (XIII) über die Reduktion mit LiAlH2^ zu (XIV), Chlorierung mit PCl5 zu (XV) und Übergang auf Nitril (XVT); von letzterem wird mittels saurer Hydrolyse die erwünschte Säure (XVII) erhalten.
Das Verfahren D (Schema IV) sieht die Herstellung der 6-Phenantridon-;5-carboxyl- und -J5-essigsauren (VIII) mittels Kondensation in Gegenwart von AlCl., und nachfolgender alkalischer Hydrolyse des J-Äthoxycarbonilamidobiphenyl-carboxylats oder -methyl-acetats (XIX) vor, welche ihrerseits mittels Umsetzung der entsprechenden Amine (III) mit Äthyl-chlorcarbonat erhalten wurden.
Das Verfahren E (Schema V) besteht in der Behandlung gemäß den Versuchsbedingungen, gefolgt durch die Arndt-Eistert-Reaktion des in Formel (XXII) dargestellten Diazoketons, erhalten mittels Umsetzung mit Diazomethan des Chlorids der 6-Phenantridon-3-Carboxylsäure (XXI) zwecks Erhalt der 6-Phenantridon-j5-essigsäure (XVIIl).
Bei dem Verfahren F (Schema VI) werden die 3-Aminobenzoe- oder 3-Aminophenylessigsäure (XXIII) mit dem Chlorid der o-Nitrobenzoesäure umgesetzt, damit sich die entsprechenden
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2-Nitrobenzoe-amide (XXIV) ergeben, die alsdann katalytisch zu den Aminen (XXV) reduziert werden; diese 'letzteren ergeben durch Diazotierung und Zersetzung der Diäzonsalze mit Cu eine Mischung der beiden Produkte (VIII) und(VIIIa), welche mittels fraktionierter Kristallisation entmischt werden kann.
Das Verfahren Q (Schema VII) stellt das gleiche Verfahren der Reduktion, Diazotation und Zersetzung mit Cu dar, und zwar auf ^-Nitro-J-benzoilamidobenzoesäuren oder -phenylessigsäuren (XXVII); durch Benzoilisierung werden Aminoazide (XXVI) erhalten; in diesem Falle werden als Endprodukte die Säuren (VIII) erhalten.
Die vorstehenden Verfahren werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Verfahren A (Schema I) 2-Acetamido^biphenyl-4- methylcarboxylat (IV mit η =- 0)
Eine Mischung aus 2,27 g 2-Amino-biphenyl-4-methylcarboxylat (Hl) und 2 ml Essigsäureanhydrid wird bei Raumtemperatur j5 Stunden lang gerührt. Sie wird in Wasser gegossen; der aufgenommene feste Bestandteil wird aus Äthanol-Wasser auskristallisiert. Ausbeute 2,4 g; Schmelzpunkt 129,5 - 13o°C.
6r-Methyl-phenantridin-$-methylcarbo:xylat (V* mit η = l).
2,35 g 2-Acetarmido-biphenyl-i^-methylcarboxylat (IV) werden in 6 ml POC1-, gelöst; die Lösung wird umgerührt und auf
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llo° - 115°C zwei Stunden lang erhitzt, wobei eine heftige Bildung von gasförmigem HCl eintritt. Der Überschuß an POCl, wird im Vakuum entfernt; der Rest wird mit 5o ml gemahlenem Eis aufgenommen; die Lösung wird mit 5 $-igem NaHCCLz neutralisiert; der kristalline Niederschlag wird gesammeltj, mit zu 5 % verdünntem NaHC(X gewaschen und aus Äthanol bis zum Schmelzpunkt 155*5 C auskristallisiert. Ausbeute: 9-4 % der Theorie.
6-Methyl-phenantridin-3-carboxylsäure (VI mit η = 0)
Eine Mischung aus 1 g des (V) in 15 ml Io ^-igem Äthanol-KOH wird unter Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Der Harzniederschlag wird abgetrennt, in Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wird aufgenommen und aus Äthanol auskristallisiert. Schmelzpunkt 295° - 297°C (mit Zersetzung).
Oxydierung der o-Methyl-phenantridin-jS-carboxylsäure (Vl) mit KpCr 2O 7 :6-Phenantridon-3-carboxylsäure (VIII mit η = 0) (XX)
Einer Lösung aus j5 g Methyl-phenantridin-3-carboxylsäure (Vl) in 45 ml Eisessigsäure, auf loo° erhitzt und umgerührt, werden 6,6 g KgCr2O7 zugesetzt; die Lösung wird dann 4 Stunden lang auf 12o C gehalten. Es wird mit 12o ml verdünnter HCl ( 1:1 )
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Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz
aufgenommen und der erhaltene Festbestand durch Behandlung mit 5 % verdünntem NaHCO, gereinigt und mit verdünnter HCL ausgefällt. Aus Dioxan auskristallisiert schmilzt es bei 33o°C.
Oxydierung des o-Methyl-phenantridin-^-methylcarboxylats (V) mit CrO-z : 6-Phenantridon-methylo'arboxylat (VII mit η = 0).
Einer Lösung aus 5 g ö-Methyl-phenantridin-^-methylcarboxylat (V) und 5o ml Eisessigsäure, auf loo°C erhitzt, werden in 8o Minuten Io g CrO, zugesetzt. Sie wird 1 Stunde lang auf 12o°C erhitzt und in 4oo ml Wasser geschüttet; der feste Niederschlag wird abgetrennt, mehrmals auf einem Filter mit warmem Wasser gewaschen und aus Dioxan auskristallisiert. Schmelzpunkt: 227° - 228°C.
Hydrolyse des 6-Phenantridon-3-carboxylmethylat (VIl): 6-Phenantridon-3-carboxylsäure (VIII mit η = 0) (XX)
Eine Schwemme aus 1 g des Esters (VII) in 35 ml wässeriger KOH zu Io % wird im Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt» Der ungelöste Teil wird durch Filtrieren ausgezogen^ das Filtrat wird rein mit konzentrierter HCl angesäuert; der kolloidale Niederschlag wird aufgenommen und gemäß bekannten Methoden gereinigt, um o,35o g o-Phenantridon^-carboxylsäure- (VIII) zu ergeben.
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2-Acetamido-biphenyl-4--methylacetat (IV mit η = 1)
23,3o g (0.965 Mol) 2-AraLno-biphenyl-4-methylacetat (III) werden tropfenweise 15*3o g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Masse wird in Eiswasser geschüttet, filtriert und der Rückstand getrocknet. Schmelzpunkt: 12o°- 121 C.
6-Methyl-phenantridin-3-methylacetat (V mit η = 1)
Eine Mischung aus 25,75 g (0,0909 Mol) 2-Acetamido-biphenyl-4-methylacetat (IV) und 7I ml POCl, wird 2 Stunden lang auf Ho - 12o°C erhitzt. Der Überschuß an P0CL, wird destilliert, der Rest mit 350 ml Eis aufgenommen und die sich ergebende Schwemme mit NaHCO-, neutralisiert. Der Niederschlag wird gesammelt r getrocknet und aus Ligroin kristallisiert. Schmelzpunkt: 94° - 950C.
6-Methyl-phenantridin-3-essigsäure (VI mit η = l)
Eine Mischung aus 1 g 6-Methyl-phenantridin-3-methylacetat (V) in 15 ml 2o #-iger alkoholischer KOH wird 1 Stunde lang im Rückfluß belassen. Nach Verdampfung, Auflösung des Rückstandes in Wasser und Ansäuerung mit Eisessig werden 0,8 g eines Produktes erhalten, das bei 188° - I89 C schmilzt.
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o-Phenantridon-^methylacetät (VtI mit η = 1)
Einer. Lösung aus 5,3o g (o,o2. Mol) 6-Methylphenantridin-j5-methylacetat (V) in 5o ml Eisessig werden bei loo°C in kleinen Portionen log CrCU zugesetzt und danach, noch eine Stunde lang erhitzt. Sie wird in 75o ml Wasser- gegossen, filtriert und wiederholt auf einen Filter mit heißem Wasser gewaschen. Der Rest wird mit Dioxan und anschließend noch mit Äthanol bis zum Schmelzpunkt von 21o° - 211°G kristallisiert.
6-Phenantridon-essigsäure (VIII mit η -. l) (XVIIl)
Eine Mischung aus 1,14 g o-Phenantridon-J-methylacetat (VIl) in 2o ml Io #-iger äthanolischer KOH wird 2,5 Stunden lang im Rückfluß gehalten. Es wird bis zur Trockne verdampft, mit HgO augenommen, filtriert und das Filtrat mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wird gesammelt, mehrmals auf einem Filter mit Wasser gewaschen und durch Lösung in wässerigem verdünnten Na2CO-Z und wiederholtes Ausfällen mit HCl bis
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zu einem konstanten Schmelzpunkt bei 271° - 2720C gereinigt.
5"Methyl-6-phenantridon-3-methyicarboxylat (XVII mit η = θ)
Eire Lösung aus 0,9 g (o,o23 Mol) NaNH2 und 5,85 g (o,o25 Mol) ö-Phenantridon-jJ-methylcarboxylat (VII) in 3o ml Hexame"tapol (HMPT) wird unter Umrühren 6 Stunden lang auf 75°C erhitzt, bis
Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte; 4300 Essen 1, Theaterplatz
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die Ammoniakentwicklung aufhört. Nach Zusatz von 1,5 ml Methyljodid wird bei Raumtemperatur ^4 Stunden lang gerührt, nochmals o,5 ml Methyljodid zugesetzt und eine Stunde lang auf Jo C erhitzt. Das Ganze wird in Eis eingegeben, wobei man einen festen, violettfarbigen Rückstand erhält, der gesammelt und verschiedene Male mit Wasser im Mörser gewachen wird. Nach dem Trocknen schmilzt er bei 1?4° - l82°C. Er wird aus wenig Äthanol und Dioxan bis zum konstanten Schmelzpunkt von l84° - 1850C auskristallisiert. Ausbeute: 65 % der Theorie.
S-Methyl-e-phenantridon-^-carboxylsäure (XXIX mit η = 0)
Eine Mischung aus 3*2 g S-Methyl-o-phenantridon-^-methylbarcoxylat (XXVIII mit η = 0) in 60 ml Io #-iger äthanolischer KOH wird 3 Stunden lang im Rückfluß behandelt. Es wird gefiltert, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Eisessigsäure angesäuert. Mittels Filtrieren wird der Niederschlag gesammelt, es wird getrocknet und in Sohxlet mit Äthanol Io Stunden lang ausgezogen. Durch Konzentrieren der Äthanollösung und Kühlen wird ein kristallischer Niederschlag abgeschieden (2,1 g), der zusätzlich mittels Kristallisieren aus wenig Dioxan weiter gereinigt wird. Schmelzpunkt: 2980C (mit Sublimation).
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Verfahren B (Schema II)
Schmidt-Reaktion auf 9-Fluorenon-2-earboxypyrrolidln (X); 6-Phenantridon-3-carboxypyrrolidin (XI)
Einer· Schwemme aus 2,9° g (o,o^5 Mol) Natriumazid in 2o ml Chloroform, mit Eis gekühlt, werden tropfenweise in 15 Minuten 9,5 ml konz. HpSOh zugesetzt. Wenn die Temperatur wieder bis 25°C angestiegen ist, werden in kleinen Mengen nach und nach 8,45 g (0,05 Mol) 9-Fluorenon-2-carboxylpyrrolidin (X) zur Steuerung des Ablaufs des Stickstoffs zugesetzt. Es wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und 2 Stunden lang gerührt. Der gelbe harzartige Niederschlag wird entnommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine Probe wird auf dünner Schicht (Eluierungsmittel: Chloroform] Detektor: UV-Licht) chromatographiert und erweist sich als aus nur einer Komponente bestehend, mit belanglosen Verunreinigungsspuren., Es wird mittels Kristallisierung aus Äthanol gereinigt» Schmelzpunkt 2360 - 2370Cj Ausbeute 72 %.
Hydrolyse des 6-Phenantridon-3-carboxypyrroIidins (Xl); 6-Phenantridon-3-carboxylsäure (VIII mit η = 0) (XX)
Eine Mischung von Ig Pyrrolidin (Xl) in 3o ml konz. HCl wird 2 Stunden lang im Rückfluß belassen. Man filtriert und der Rückstand wird in verdünntem Na2CO-* aufgelöst und mittels Ansäuerung ausgefällt. Das erhaltene Produkt wird mittels Kristallisierung aus Dioxan gereinigt und mittels Schmelzpunkt in der Mischung, I.R.-Spektrum und Elementar-Analyse als 6-Phenantridon-3-carboxylsäure (XX) identifiziert.
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Abwandlung des Verfahrens B: 9-Flüorenon-2-carboxyl-oxymsäure (XII)
5o g Fluorenon-2-earboxylsäure (IX mit η = 0) und 5o g NaHC(X werden in 75o ml 5o #-igem EtOH aufgelöst; die Lösung wird unter Umrühren in kleinen Mengen mit 25 g NH2OH, HOL behandelt und die Lösung im Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Durch Abkühlen wird ein gelber, kristallischer Niederschlag erhalten, der gesammelt wird. Schmelzpunkt 284°Cj Ausbeute 75 $>.
o-Phenantridon-jS-carboxylsäure (XX)
In einen Halskolben mit Kühleinrichtung und mechanischem Rührer werden Io g 9-Fluorenon-2-carboxyl-oxym (XIl) und 2o g Polyphosphorsäure eingefüllt. Die Mischung wird stark gerührt und Io Minuten lang auf l6o°C erhitzt. Die heiße Mischung wird in Eiswasser gegossen; der Rückstand wird mittels Filtrieren gesammelt, getrocknet und analysiert. Ausbeute 81 %.
In ähnlicher Weise wird ausgehend von 9-Pluorenon-2-essigsäure (IX mit η = l) die 6-Phenantridon-3-essigsäure erhalten (VIII mit η = l) (XVIII).
Verfahren C (Schema III) 3-Hydroxy-methyl-6-methyl-phenantridin (XIV)
Einer Lösung aus 2,51 g (o,ol Mol) ^-Carboxy-methyl-ö-methylphenantridins (XIII) in 6o ral Tetrahydrofuran werden 0,38 g
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(ο,öl Mol) LiAlH^ bei Raumtemperatur unter starkem Umrühren während 1/2 Stunde zugesetzt. Nach einer weiteren 1/2 Stunde Umrühren werden 5 ml HgO zugesetzt und die Schwemme mittels HgS(X N/2 auf ein pH von 7 eingestellt. Es wird eine organische • Schicht zubereitet (mittels Salzen mit NaCl), welche durch · beträchtliche Verdünnung mit HgO ein riadelkristallförmiges Produkt abscheiden läßt* das auf einem Filter gesammelt wird, mit HgO gewaschen und auf PgOp- getrocknet wird. Aus CCl2, aüskristallisiert; ergibt sich ein Schmelzpunkt von 119° - 12o°C.
3~Chlor-methyl-3-methyl-phenahtridin (XV)
1,21 g (o,oo5 Mol) 3-Hydroxy-methyl-6-methyl~phenantridin (XIV) werden 3 'Ml (o,o4 Mol) SOCIg zugesetzt. Die Reaktion ist exotherm. Es wird unter Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft, um 1,7 g eines festen gelblichen Produktes zu erhalten. Es kristallisiert aus Chloroform. Schmelzpunkt: 1780 - l8l°C.
^-Cyaninethyl-e-methyl-phenantridin (XVI)
0,80 g (o,ol7 Mol) NaGN in Io ml Dirnethylsulfoxyd wird einer Losung aus 2,4o g (o,öl Mol) ^-Chloromethyl-o-methyl-phenantridiri (XVl) in 2o ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Reaktionsmischühg wird 2 Stunden läng bei 800C erhitzt. Das Nitril wird
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isoliert, indem das Ganze in HpO gegossen wird und das abgeschiedene feste Produkt auf einem Filter gesammelt wird. Es kristallisiert aus Äthanol unter Verwendung von pflanzlicher Kohle. Schmelzpunkt: 137° - 1399C.
o-Methyl-phenantridin-^-essigsäure (XVII).
Die Hydrolyse von 1,16 g (o,oo5 Mol) von 3-Cyan-methyl-6-phenantridin (XVI) wird mit 0,78 g (o,ol5 Mol) in hydroälkalischer Lösung (3 ml HpO und 12 Äthanol) durchgeführt unter Rückfluß der Reaktionsmischung während 4 Stunden. Die Isolierung wird durch Verdampfen des Äthanols im Vakuum vorgenommen, indem mit reichlisch H2O verdünnt und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert wird. Das feste Produkt, das sich abscheidet, wird gesammelt. Es kristallisiert aus Isobutanol.
6-Phenantridon-3-essigsäure (XVIIl)
Die Oxydierung der 6-Methyl-phenantridin-3-essigsäure (ΐ,βο g) (XVII) wird durchgeführt, indem einer Essiglösung (11 cnr) 3,2o g Kaliumbichromat zugesetzt werden. Die Zugabe erfolgt bei loo°C unter Umrühren. Es wird 4 Stunden lang auf 12o°C erhitzt und das erhaltene Produkt isoliert, indem die Raktionsmischung in 60 cnr HCl 1:1, das auf 6o° - .700C erhitzt ist, gegossen und das abgeschiedene Produkt auf einem Filter gesammelt wird. Es wird mittels alkalischer Auflösung und nachfolgender Ansäuerung gereinigt.
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Verfahren D (Schema IV) 2-Ä*thoxycarbonilamido-biphenyl-4-methylacetat (XIX mit n-l)
Einer Schwemme aus 8,75 g (o,oj564 Mol) 2-Amirtobiphenyl-methylacetat (III mit η = I)-in 5o ml Aceton in Gegenwart von lo,7o g (o,o75 Mol) anhydrem KgCO., werden tropfenweise in ungefähr 3ο Minuten unter Umrühren und Kühlung durch Wasser 4,Io g (0,038 Mol) Äthyl-chlorocarbonat zugesetzt. Es wird bei Raumtemperatur noch 2 Stunden lang gerührt, dann zum Entfernen des kristallischen Niederschlags filtriert und das Piltrat im Vakuum verdampft. Der Ölrückstand wird fraktioniert und ergibt lo,9o g (Ausbeute 96 %) Urethan (XIX mit η - l). Siedepunkt I700 - 1730C bei 0,05 mm.
6-Phenantridon-3-essigsäure (XVIII)
Einer Schwemme von 4 g AlCl.* in 15 ml o-Dichlorobenzen wird eine Lösung aus 7*88 g 2-A*thoxycarbonlamido-biphenyl-4-methyl-acetat (XIX mit η = m) zugesetzt; die Mischung wird 2 Stunden lang auf 1900C erhitzt und darauf das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 25 toi 15 ^-ig verdünnter HCl behandelt; das auf diese Weise gebildete harzige und durch Ausfällen erhaltene Produkt wird im Rückfluß- > Stunden lang mit 50 ml Io ^-igem.Äthanol-KOH erwärmt» Das Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand wird in Wasser gelöst und die
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Lösung filtriert und angesäuert; der Niederschlag wird gesammelt und weiter mittels Auflösung in NaHCO-,, Filtrieren und Ansäuern gereinigt. Das erhaltene Produkt wird mit reinem kochenden Äthanol behandelt, filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt 273° - 2750C.
Verfahren E (Schema V)
Herstellung der 6-Ph,enantridon-3-essigsäure )XVIIl) ausgehend von der 6-Phenantridon-3-Garboxylsäure (XX)
5,14 g (o,o2 Mol) des 6-Phenantridon-3-carboxylsäure-(XX) Chlorids (hergestellt durch Erhitzen unter Rückfluß von 4,78 g (o,o2 Mol) 6-Phenantridon-3-caboxylsäure (XX) mit 13 ml Thyonilchlorid und unter Verdampfen bis zur Trockenheit) in 2oo ml Dioxan werden einer Benzenlösung aus Diazomethan, die mit Essigsäure gekühlt und stark geschüttelt wird, zugesetzt, welche Lösung aus J>6 g Ni tr os ome thylharns t off (o,35 Mol), Ho ml wässerigem 45 $-igem KOH und J>6o ml Benzol besteht. Nach Abschluß der Zugabe wird bei Raumtemperatur weitere 6 Stunden weitergerührt und dann eine Nacht über stehen gelassen. Der durch Filtrieren aufgefangene kristallische Niederschlag ist strohgelblich und weist im I.R.-Spektrum der Struktur des Diazoketons (XXII) entsprechende Bänder auf. Dieser Niederschlag (4,2o g) wird in 15o ml Methanol aufgeschwemmt; die Schwemme wird unter Rückfluß erhitzt und unter starkem Rühren,
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in regelmäßigen Zeitabschnitten von 1 Stunde, mit 5 Portionen von 5oo mg frisch zubereiteten Ag^O behandelt; nach Beendigung der Zugaben wird weiter während insgesamt 5 bis 9 Stunden ger heizt und gerührt» Es wird mit 150 ml Methanol verdünnt, bis zum Kochen erhitzt und filtriert; durch Verdampfung des Filtrats 'bis zur Trockenheit werden 3>60 g o-Phenantridon-^-methylacetat (VII mit η = l) erhalten, welches mittels alkalinischer Hydrolyse (wie im Verfahren A beschrieben: Übergang von der Verbindung VIII zur Verbindung XVIII) 2,Io g 6-Phenantridon-3-essigsäure (XVIII) bei einer Ausbeute von 4l,5 % gegenüber der Ausgangssäure (XX) ergibt. .
Verfahren ff (Schema VI) 3-(o-Nitrobenzamido)-benzoesäure (xxiv.mit η = 0)
Io g m-Aminobenzoesäure (XXIII mit η = 0) in loo ml wässeriger NaOH 2N werden mit einer Lösung aus o-Nitrobenzoil-chlorid (aufbereitet aus 12,3 g o-Nitrobenzoesäure)" in 5ο ml Ä'ther behandelt, die in kleinen Portionen und unter starkem Rühren zugesetzt wird. Am Schluß wird die wässrige alkalische Schicht abgesondert, dieselbe kalt mit verdünnter HCl angesäuert und mittels Filtrieren der kristallische Niederschlag gesammelt. Ausbeute: la,5 g der (XXIV mit η = 0), nach Auskristallisieren aus Äthanol. Schmelzpunkt 2β2° - 2640C.
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Reduktion der 3- (o-Nitrobenzamido)-benzoesäure (XXiV mit η = θ) Diazotation und Zersetzung (Spaltung)des Diazoniumsalzes: e-Phenantridon-Q-carboxylsäure (XX)
7 g 3-(o-Nitrobenzamido)-benzoesäure (XXIV mit η = θ) in A'thylacetat (Jo ml)- und eine Schwemme aus 8 g Ni-Roney im gleichen Lösungsmittel (Io ml) werden vereinigt und in Gegenwart von Wasserstoff Ms zur vollständigen Absorbierung der theoretischen Menge'gerührt. Die Entfernung des Katalysators durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfung im Vakuum ergeben eine öligen Rückstand, welcher durch Behandlung mit Petroleum-Äther (z.B. bei 6o - 8o°C) erhärtet. Man erhält 5 g eines Produktes, das nicht umkristallisiert werden kann, aber eine rote Färbung durch Diazotati on und Kopulation mit alkalinem β -Naphthol ergibt. 5 g des rohen Amins (XXV) werden diazotiert in einer Mischung konzentrierter HCl (J ml) und Wasser (3o ml) mit Natriumnitrat (3*5 g) in. Wasser (15 ml). Die erhaltene Schwemme wird filtriert zwecks Abscheidung von 1 g an Substanz, die ungelöst geblieben ist (3-(o-Nitrobenzamido)■ benzoesäure (XXIV)) und das Filtrat wird mit Wasser (35o ml) verdünnt sowie mit Harnstoff (3 g)behandelt. Der Lösung werden 4 g pulverförmiges Cu zugesetzt; die Schwemme wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Sie wird mit wässrigem NaOH bis zur deutlichen alkalischen Reaktion behandelt, filtriert und angesäuert; es fällt eine braune Substanz aus, Vielehe
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sich als aus einer Mischung von ö-PhenantridLon-J-carboxylsäure (XIII mit η = θ) und 6-Phenantridon-l-earboxylsäure (Villa mit η = 0) bestehend erwies; diese Mischung wurde mittels wiederholter Kristallisierungen aus Eisessigsäure, bis zum Erhalt von 1,28 g der ö-Phenantridon-O-carboxylsäure (VIII mit η = 0) entmischt. Mittels eines ähnlichen Verfahrens, ausgehend von der 2-Äminopheny!-essigsäure (XXIII mit η = 1) wurde die 6-Phenantridon-3-essigsäure (XVIII) erhalten.
Verfahren G (Schema VII) 4-Nitro-3-benzamido-benzoesäure (XXVII mit η = 0.)
l8,2 g (o,l Mol) 3-Amino-4-nitrobenzoesäure (XXVI) werden in loo ml Io $-igem wässerigen NaCH gelöst und der Lösung in kleinen Portionen unter energischem Umrühren, 14 g (o,l Mol) Benzoi!chlorid zugesetzt. Am Schluß wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, alsdann die Lösung mittels verdünnter HCl angesäuer; der kristallische Niederschlag wird gesammelt und getrocknet und roh für die darauffolgende Reaktion verwandt.
Reduktion der 3-Nitro-4-benzamidobenzoesäure (XXVII mit η = O) Diazotation und Zersetzung des Diazonsalzes: 6-Phenantridon-3-carboxylsäure (VII mit η = 0) (XX)
9g 4-Nitrö-4-benzamidobenzoesäure (XXVII mit η = 0) werden zusammen mit 6 g Ni-Raney in 6o ml fithylacetat aufgelöst, die Schwemme wird in Gegenwart von Wasserstoff bis zur Absorbierung
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der theoretischen Menge umgerührt. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung bis zur Trockenheit eingedampft. Der harzige Rückstand wird mit 7 ml konz. HCl und J>o ml Wasser aufgenommen, die Schwemme filtriert, um den nicht gelösten Teil abzuscheiden und das Filtrat mit 3*5 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert. Es wird mit 2oo ml Wasser verdünnt, nach Behandlung mit Harnstoff (2,5 g) werden 3,5 g. pulverförmiges Cu zugesetzt und die Schwemme 48 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt. Nach Alkalisierung mit wässeriger NaOH (Io #) und Filtrieren wird das Filtrat halt mit verdünnter HCl angesäuert; die 6-Phenantridon-3-carboxylsäure (XX), die niedergeschlagen ist, wird mittels Filtrieren gesammelt.
Mit einem ähnlichen Verfahren, ausgehend von j5-Amino-4rnitrophenyl-essigsäure (XXVI mit η = l) wurde die 6-Phenantridon-j5-essigsäure (XVTII) erhalten.
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Claims (1)

  1. Andrejewskir Honke & Gesfhuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Dwatefpkatz
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    Patentansprüche :
    1. Verbindung mit die Magensäuresekretion hemmender und gegen Magen-Darmgeschwüre tätiger Wirkung, gekennzeichnet durch die Säuren der Formel
    (CH2) η - COOH
    in welcher R' = H für η = 0 und R' = H oder CH, für η ~ 1 steht, sowie deren Salze mit therapeutisch verträglichen Kationen.
    2, Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Säure der Formel'
    (CH2) - COOH
    und deren Salze mit therapeutisch verträglichen Kationen«
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    j5. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Säure der Formel
    CH2 - COOH
    und deren Salze mit therapeutisch verträglichen Kationen.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Säure der Formel
    COOK
    und deren Salze mit therapeutisch verträglichen Kationen.
    5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,,
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    Andrejewski, Honke & Gesthuyiers, Fatentonwlälte,-4300 Esssn 1, Theoterplcrtz 3
    a) daß 2-Amino-biphenyl~4-carboxylate oder -4-methylacetate acetyliert -werden, wobei die entsprechenden Acetylderivate erhalten werden,
    b) daß die Acetylderivate mit POCl, behandelt werden, um die 6-Methylphenantridin-3-carboxylate oder -3-methylacetate zu erhalten,
    c) daß die letzteren zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden, welch letztere mittels Oxydation in die entsprechenden 6-Phenantridon-3-carboxyl- oder -3-essigsauren um-
    . gewandelt werden, oder alternativ zu dieser Stufe c)
    d) daß die 6-Methyl-phenantridon-3-carboxylate oder -3-methylacetate in die entsprechenden 6-Phenantridonester oxydiert werden, die, als Alternative, mittels Hydrolyse die entsprechenden Säuren und mittels Alkylisieren mit CH-,J die 5-Methyl-6-phenantridon-3-oarboxylate oder -3-methylacetate und mit nachfolgender Hydrolyse die N-Methyl-6-phenantridon-3-carboxyl- oder -essigsäure ergeben,
    6. Verfahren nach Patentanspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß die Säuren zu Salzen gebildet werden.
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    Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 Essen 1, Theaterplatz
    - 2k -
    7· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
    (CH2) - COOH
    mit η = 0 oder 1 nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmidt-Reaktion mit Natriumazid und Schwefelsäure angewendet wird und dabei von den tertiären Amiden der 9-E'luorenon-2-carboxylsäure oder -essigsäure ausgegangen wird.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, daß die 9-Fluorenon-2-carboxyl- oder -essigsäure in die entsprechenden Oxyme umgewandelt werden und diese mit PoIyphosphorsäure behandelt werden.
    9· Verfahren zur Herstellung der 6-Phenantridon-3-ess±gsäure dadurch gekennzeichnet, daß das 6-Methyl-phenantridin-j5-methyl-carboxylat mittels Li AlH, zum entsprechenden Alkohol reduziert wird und dieser chloriert, nitrilisiert und sauer hydrolysiert wird. ...
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    Andrejewski, Honke & Gesthuysen, Patentanwälte, 4300 bsseti t, theaterpfäfz 3
    10. Verfahren, zur Herstellung der 6~Phenantridon-3^carbö:xyl- oder -essigsäure, dadurch, gekennzeichnet, daß es aus der Kondensierung mit AlCL, des Äthoxycarbonilamidobiphenylearboxylats- oder -methylacetats und der nachfolgenden Hydrolysierung der Reaktionsverbindung besteht.
    11. Verfahren zur Herstellung der 6-Phenantridon-3~essigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorid der 6-Phenantridon-3-earboxylsäure mit Diazomethan zur Umsetzung gebracht wird, und das erhaltene Diazoketon uiiter den Arndt^-Eistert-Reaktiqnsbedingungen zersetzt wird* ; .
    12. Verfahren zur Herstellung der o-Phenantridon-J-carboxyl- oder -essigsäure, dadurch, gekennzeichnet, daß die j5-Aminobenzoe- oder 3-Äminopheny!essigsäure mit dem Chlorid der o-Nitrobeiizoesäure zur Umsetzung gebracht wird, daß die entsprechenden Amide katalytisch reduziert und die entsprechenden Diazonsalze diazotiert und zersetzt werden.
    15. Verfahren zur Herstellung der ö-Phenantridon-J-carboxyl- oder -essigsäure,- dadurch, gekennzeichnet, daß die mittels Benzoilisierung der 3-Ämino-4-ni tr ©benzoesäure oder 35-Amino-4-nitropneny!-essigsäure erhaltene ^-Nitro-^-berizilamidobenzoesäure- oder -phenylessigsäure reduziert, diazotiert und mit Kupfer zersetzt wird»
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    Leers e f te
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