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DE2351027A1 - Propanolderivate - Google Patents

Propanolderivate

Info

Publication number
DE2351027A1
DE2351027A1 DE19732351027 DE2351027A DE2351027A1 DE 2351027 A1 DE2351027 A1 DE 2351027A1 DE 19732351027 DE19732351027 DE 19732351027 DE 2351027 A DE2351027 A DE 2351027A DE 2351027 A1 DE2351027 A1 DE 2351027A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
propanol
amino
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732351027
Other languages
English (en)
Inventor
Anton Dr Mentrup
Ernst-Otto Dr Renth
Kurt Dr Schromm
Alexander Dr Walland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE19732351027 priority Critical patent/DE2351027A1/de
Priority to AT756274A priority patent/AT343627B/de
Priority to FI2820/74A priority patent/FI282074A7/fi
Priority to ES430420A priority patent/ES430420A1/es
Priority to CS7031A priority patent/CS176293B2/cs
Priority to CS6670A priority patent/CS176284B2/cs
Priority to RO7482882A priority patent/RO70259A/ro
Priority to SU2064398A priority patent/SU560528A3/ru
Priority to RO7480152A priority patent/RO68469A/ro
Priority to AU74118/74A priority patent/AU486606B2/en
Priority to BG027898A priority patent/BG24796A3/xx
Priority to JP49115688A priority patent/JPS5064236A/ja
Priority to BG033086A priority patent/BG24797A3/xx
Priority to HUBO1520A priority patent/HU167904B/hu
Priority to GB4379274A priority patent/GB1475913A/en
Priority to DD181592A priority patent/DD115900A5/xx
Priority to ZA00746424A priority patent/ZA746424B/xx
Priority to IL45813A priority patent/IL45813A/en
Priority to SE7412790A priority patent/SE7412790L/xx
Priority to CA211,135A priority patent/CA1041546A/en
Priority to PL1974174735A priority patent/PL93938B1/pl
Priority to NL7413317A priority patent/NL7413317A/xx
Priority to DK529874A priority patent/DK138848C/da
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Priority to IE2101/74A priority patent/IE40624B1/xx
Priority to BE149420A priority patent/BE820938A/xx
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Priority to PH16396A priority patent/PH12476A/en
Priority to FR7434294A priority patent/FR2247221B1/fr
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Priority to ES442022A priority patent/ES442022A1/es
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Priority to US05/746,110 priority patent/US4058642A/en
Pending legal-status Critical Current

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    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/08—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur
    • A01N33/10—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur having at least one oxygen or sulfur atom directly attached to an aromatic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Case 1/495 Dr. Ho/sk
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Propanolderivate
Die Erfindung betrifft Propanolderivate der Formel
OH
// \r~ CH9-CH-CH9OH (I)
R y\/
in Form der Razemate und der einzelnen optisch aktiven Formen sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
In der Formel I bedeutet
R-, das Wasser stoff atom, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 9
Rp das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe.
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Hervorzuheben sind diejenigen Verbindungen, in denen R^ für das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Hydroxy-, Methyl-, Methoxy oder Trifluormethylgruppe steht und Rp für Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl. Von besonderer Bedeutung sind diejenigen dieser Verbindungen, in denen R1 das Chloratom, die Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe darstellt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
1. Man reduziert e*ine Verbindung der Formel
OH
// ^V- CH2-CH — COR3 X-I^=S NH-R2
worin R2 den Rest R2 oder eine Acylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe und R, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe bedeutet, mit komplexen Hydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, SDMA. Soweit R2 für eine Acylgruppe steht, erfolgt während der Einwirkung des komplexen Hydrids die Reduktion zu dem entsprechenden Kohlenwasserstoffrest Rp9
sofern ein stark wirksames Hydrid (Lithiumaluminiumhydrid, SDMA) verwendet wird. Benutzt man ein schwächer reduzierendes Hydrid, z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, so wird die Amidgruppe praktisch nicht angegriffen; in diesem Fall wird anschließend die Acylgruppe nach üblichen Methoden abgespalten, so daß letztlich Verbindungen mit R0 gleich Wasserstoff erhalten werden.
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2. Man entfernt die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel
CH9-CH-CH9OH (HI), 2 I 2 NH-R6
worin R^ das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe der phenolischen OH-Gruppe, Rc den Rest R^ oder die Gruppe OR« darstellt, in der Ry fUr eine Schutzgruppe der phenolischen OH-Gruppe steht, und Rg den Rest R2 oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe der Aminogruppe bezeichnet, wob©i mindestens ©ines der Symbole raid Ry für einen abzuspaltenden Rest steht.
OH-Schutzgruppen können hydrolytisch, hydrogenolytisch oder durch Ätherspaltung entfernbare Gruppen sein, z.B. Älkylgruppen wie Methyl, B@nzy!gruppen oder Acylgruppene Die Abspaltung dieser Schutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise; im Fall d©r Hydrolyse mit wäßrigen Säuren oder Basen, im Fall der Hydrogenolyse mit Wasserstoff und üblichen Hydrierungskatalysatoren, z.B„ Platin, Palladium oder Raney-Nickel, und im Falle der itherspaltung z.B. mit Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Bortrifluoridätherat, Bortribromid, Aluminiumchlo^td.
3. Man reduziert eine Nitroverbindung der Formel
OH
CH2-CH-CH2OH (IV)
NO2
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katalytisch mit Wasserstoff und einem üblichen Hydrierungskatalysator, z.B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel, und führt in die Aminogruppe der erhaltenen Verbindung der Formel
OH
/y X\_- CH2-CH-CH2OH (V)
gewünschtenfalls einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-
stoffatomen oder die Benzylgruppe ein» Dies kann geschehen, indem man die Aminogruppe entsprechend acyliert und die Acylgruppe mit einem komplexen Hydrid zum Kohlenwasserstoff rest reduziert.
Die als Razemate anfallenden Reaktionsprodukte können nach üblichen Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Basen der Formel 1 werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt, oder, falls sie als Salze vorliege in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe dienen an sich bekannte Verfahren. Die für die Verfahren 1 und 2 benötigten «-Aminosäureester können beispielsweise über entsprechende Azlactone bzw. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzylhalogenide mit Acetamidocyanesslgestern oder -malonestern gewonnen werden.
Ausgangsstoffe für Verfahren 5 können durch Umsetzung von l-Phenyl-2-nitroäthan mit entsprechender Substitution im Phenylpest durch Umsetzung mit Pareformaldehyd erhalten werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmaka und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Sie haben sympathomimetische Eigenschaften und sind vor allem als blutdrucksteigernde Wirkstoffe mit langer Wirkungsdauer verwendbar. Insbesondere hinsichtlich ihrer Wirkungsdauer übertreffen die neuen Verbindungen handelsübliche Präparate gleicher Wirkungsrichtung erheblich. So ist die Halbwertszeit der Wirkung des erfindungsgemäßen 2-Amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-l-propanols etwa dreimal so lang wie die Halbwertszeit von l-(3-Hydroxyphenyl)-2-äthylaminoäthanol.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z.B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien.
Die Einzeldosis beträgt zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.
Nachstehend sind einige Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen gegeben?
Tabletten
Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäß der Erfindung 5 Gew„-Teile
Stearinsäure 6 Gew.-Teile
Traubenzucker 589 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 0*600 g Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkst©ffgehalt vermindert oder erhöht und die Traubenzucker-Menge entsprechend erhöht oder vermindert werden.
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Suppositorien:
Zusammensetzung:
2-Amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1-propanol-hydrobromid 20 Gew.-Teile
Laktose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1635 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
Kapseln
Zusammensetzungι
Wirkstoff gemäß der Erfindung 10 Gew.-Teile
Laktose 490 Gew.-Teile
Maisstärke 400 Gew.-Teile
Je 1000 mg der sorgfältig vermischten, fein pulverisierten Bestandteile werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung
der erfindungsgemäßen Wirkstoffe näher erläutern:
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Beispiel 1
2-Amino-3-( 3» 3~dihydroxyphen]fl)-l-propanol~hydrobromid
6,8 g (28mMol) 3,5-Dimethoxyphenylalaninmethylester werden in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und bei 20 - 30°C zu einer gerührten Suspension von 3,2 g (89 mMol) Lithiiraaluminiumliydrid in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Man kocht noch 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und zersetzt vorsichtig mit Wasser. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: 6,5 g (65 % d.Th.);
Fp. 1650C
) 2°Amino~3-(3,5-y
4,5 g (18,5 mMol) 2-Amino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-lpropanol-hydrochlorid werden zusammen mit 45 ml Bromwasserstoff eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum die überschüssige Bromwasserstoffsaure abdestilliert und der Rückstand mit Toluol/Alkohol azeotrop entwässert» Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol/lther umkristallisiert.
Ausbeute; 1,8 g (37 %
Fp. 118-120°C.
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Beispiel 2
2-Benzylamino-3-(3-hydroxy-4°-methyl-phenyl)-l-propanol hydrobromid
55,5 g (0,16 Mol) N-Benzoyl-3-(3-methoxy-4-methyl-phenyl)-alanin-äthylester (Fp. 1330C) werden in 550 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam zu einer gerührten Suspension von 37 g (0,98 ) Lithiumaluminiumhydrid in 1850 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach beendeter Zugabe kocht man 5 Stunden unter Rückfluß, laßt über Nacht stehen und zersetzt langsam mit Wasser. Der anorganische Niederschlag wird abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen«, Bas Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliertj, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser behandelt. Die ltb.erpha.se wird über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, Ausbeute: 45,0 g (97,5 % d.Th.). Die Base wird in Essigester gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
Ausbeute: 49,5 g (95 Ji d.Ih.); Pp. 1910C
20 g (62 aiMol) 2~Se
1-propanol-hydroehlörid la 200 ®1 säure werden 1 Stunde mater Rückf saugt die ausgefallenen Kristall® a Wasser um. Ausbeute: 21,5 g (93,5 Si Fp. 1990C.
-4~methy!phenyl )-
Bromwasserstoffgekocht. Man kühlt ab, und kristallisiert aus
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Beispiel 3
2-Amino-3- (3-hydroxy-4-methylphenyl) -1-propanol-hydrobromid
21,5 g (6ImMoI) 2-Benzylamino-3-(3-hydroxy-4-methyl--phenyl)-1-propanol-hydrobromid (siehe Beispiel 2) werden in 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 6 g Palladium/Kohle (5 %ig) bei 60°C und 5 atü katalytisch entbenzyliert. Nach beendeter Hydrierung wird abfiltriert, das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand heil3 in Acetonitril gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung aus. Man saugt ab und trocknet-Ausbeute: 13 g (81,5 % d.Th.),
Fp. 115-1170C
Beispiel 4
2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methy!phenyl -l-pro^anol^hydrobromid
56 g (0,33 Mol) 3-Methoxy-5-methyl-benzylehlorid werden zu einer Lösung von 56 g (0,33 Mol) Acetamidocyanessigester und 7,8 g Natrium in 330 ml Äthanol zugetropft. Man kocht 4 Stunden unter Rückfluß, saugt vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und destilliert den Alkohol im Vakuum ab. Der Rückstand wird durch 20-stündiges Kochen mit 117 g Kaliumhydroxid in 920 ml Wasser verseift«, Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an und dampft zur Trockne ein.
Die Aminosäure wird durch zweimaliges Behandeln mit je einem Liter Äthanol extrahiert. Der Alkohol wird abdestilliert und das als Rückstand erhaltene Hydrochlorid der Aminosäure wird aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 46 g (57 % d.Th.), Fp. 248°Ce Den Äthylester erhält man in 65 ^iger Ausbeute durch azeotrope Veresterung. Das Hydrochld>rid schmilzt bei 184-185°C
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chlorid_
33 g 2-Amino-3-(3-methoxy-5-methy!phenyl)-alaninesterhydrochlorid werden in Äther suspendiert und durch Zugabe von verdünntem Ammoniak in die Base überführt. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert den Äther im Vakuum ab. Dann wird erneut in 330 ml absolutem Äther gelöst und zu einer gerührten Suspension von 13»7 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml absolutem Äther zugetropft. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluß, zersetzt mit Wasser, saugt ab und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 23 g (83 % d.Th.) Fp. 204-205°C.
c ) 2—Amino-3-£3-hYdroxY=5-5ethYl£henYl2-l-P£oganol—hYdrobromid
23 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-(3-Methoxy-5-methylplienyl)-lpropanol-hydrochlorid werden nach Zugabe von 230 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man destilliert einen Teil der Bromwasserstoffsäure ab, kühlt und saugt ab. Man kristallisiert aus wäßrigem Acetonitril um.
Ausbeute: 20 g (76 % d.Th.), Fp9 l60°C.
Beispiel 5
2-Amino-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)--l-propanol-hydro chlorid
a) 2-
13 g N-Benzoyl-3-(3-hydroxy-4~methoxyphenyl)-alaninmethylester (Fp. 114-116°C) werden in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer gerührten Suspension von 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 450 ml absolutem Tetra-
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hydrofuran zugetropft. Man kocht 6 Stunden unter Rückfluß, läßt über Nacht stehen und zersetzt mit Wasser. Man saugt ab, extrahiert 2 mal mit 6O0C warmem Dimethylformamid und dampft die beiden organischen Lösungen zur Trockne. Der Rückstand wird in 2 η Salzsäure gelöst, mit Essigester extrahiert und dann durch Zugabe von Pottasche wieder alkalisch gemacht. Das 2-Aminopropanol-Derivat wird mit Essigester extrahiert» Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst, mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt und abgesaugt. Ausbeute 6 g (47 % d.Th.), Fp. 1280C.
Chlorid
6 g (18,6 mMol) 2-Benzylamino~3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-l-propanol-hydrochlorid werden in 60 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Palladium/Kohle (5 %ig) wird katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert„ das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeutet g (92 % d.Th.)» Fp» 181-1820C.
Beispiel 6 2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-l-propanol-hydrobromid
29 g (0,139 Mol) 3-(3-Methoxyphenyl)-alaninmethylester werden in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zu einer gerührten Suspension von 10,6 g (0,278 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 170 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2-stündigem Kochen wird, wie in den früheren Beisp ielen beschrieben, weiter aufgearbeitet. Man .erhält das Hydrochlorid des 2-Amino-3-(3-methoxy- -l-propanols in einer Ausbeute von 26,5 % d.Th«
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und mit einem Schmelzpunkt von 145°C.
8 g 2-Amino-3-(3-methoxyphenyl)-l-propanol-hydrochlorid werden in 80 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit Xylol wasserfrei geschleppt und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus Eisessig umkristallisiert.
Ausbeute 6 g (66 % d.Th.), Pp. 15O-152°C.
Beispiel 7 2-Amino-3-(3,!p-dihydroxyphenyl)-l-prapanol-hydrobromid
Izi2z5-
27 g (0,129 Mol) 3,5-Dimethoxy-ir-nitro-styrol werden in 540 ml Benzol gelöst. Man leitet Stickstoff durch und addiert dann 1,3 g Tris-(tripheny!phosphin5-rhodium-I-chlorid als Katalysator. Anschließend wird bei 6O°C und 5 atü die berechnete Menge Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Hydrierung wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand mit Äther verrieben. Dabei flockt der Katalysator aus. Man saugt ab, destilliert den Äther ab und kristallisiert aus Methanol um. Ausbeute 21,3 g (78,5 % d.Th.), Fp. 51-53°C.
10 g (47,4 mHol) l-(3,5~Dimetfeöxyphenyl)-2~nitro-äthan werden in 100 ml Äthanol gelöst0 Dazu gibt man 1 ml konz. Natronlauge. Dann wird langsas 5 g (50 mMol) 30 &Lge Formalin-Lösung zugetropft, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wird. Man läßt 70 Stunden bei Raumtemperatur stehen; es ist darauf zu achten, daß die Lösung während dieser Zeit immer alkalisch reagiert. Man säuert mit 2 η Essigsäure an und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man verteilt zwischen Essigester/Wasser,
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trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab„ Der Rückstand wird mit warmem Toluol verrieben, wobei Kristallisation erfolgt. Ausbeute 8,9 g (78 % d.Th.), Fp. 81-830C.
8>5 g 3-(3>5-Dimethoxyphenyl)-2-nitro-l-propanol werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von Platindioxid wird unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trückne eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst; durch Zugabe der berechneten Menge ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165°C. Ausbeute: 5,3 g (71 % d.Th.).
Zur Herstellung von 2-Amino-3-(3,5-dihydrophenyl)-l-propanolhydrobromid wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, weiter verfahren.
Beispiel 8
2-Amino-3-(3-hydroxy-5-trifluormethyl-phenyl)-l-propanolhvdrobromid
125 g 3-Methoxy-5-trifluormethyl-anilin werden diazotiert und nach der Methode von BEECH (J.Chem.Soc. 1954, 1297) zum 3-Methoxy-5-trifluormethyl-benzaldehyd (Kp0 1: 58-600C, n^0= 1,4833) umgesetzt.
b) N-Benzoy_l-3-methoxy_-5-
3-Methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd werden mit Hippursäure zum Azlacton (Fp. 149-1500C) umgesetzt. Durch Kochen in Methanol in Gegenwart katalytischer Mengen Kaliumcarbonat erhält man oc-Benzamido^-methoxy^-trifluromethylzimtsäuremethylester (Fp. I43°cj»der katalytisch zum N-Benzoyl-3-methoxy-5-trifluormethylphenyl-alaninmethylester (Fp. 133°C) hydriert wird. 509817/1226
17 g des unter b) angeführten Esters werden nach der in Beispiel 2a) beschriebenen Methode zum Aminoalkohol reduziert. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 1610C.
15 g 2-Benzylamino-3-(3-methoxy-5-trifluormethylphenyl)-l-propanol-hydrochlorid werden durch einstündiges Kochen mit 48 %iger Bromwasserstoffsäure entmethyliert. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 11 g; Fp. 206-2070C.
e) 2-Amino-3-^3-hy_droxY::5-trifluorruethv_lp_heny_l) -1-groganol-
Die Entbenzylierung wird katalytisch in Methanol vorgenommen. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Das 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-trifluormethylphenyl)-l-propanol-hydrobromid schmilzt bei 155-156°C.
Beispiel 9
2-Amino-3-( Z-chlor-jp-hydroxv-phenyl )-l-propanol~hydrobromid
Auf dem in Beispiel 8 beschriebenen Weg erhält man ausgehend von 2-Chlor-5-methoxy-benzaldehyd durch Kondensation mit Hippursäure das Azlacton (Fp. 167°C), daraus den betreffenden Hydrozimtsäuremethylester (Fp. 121-123°C) und nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das Hydro-
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chlorid des 2-Benzylamino-3-(2-chlor-5-methoxy-phenyl)-1-propanols (Fp. 167-168°C). Nach katalytischer Entbenzylierung (Fp. 153-155°C)und Entmethylierung mit 48 %iger Bromwasserstoff säure wird das Hydrobromid des 2-Amino-3-(2-chlor-5-hydroxyphenyl)-l-propanols, Fp. 174-1750C, erhalten.
Beispiel 10
2-Äthylamino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1-propanol-hydrobromid
a) N=AcetYl-^i^-dimethoxYghenYlalaninmeth^lester
3,5-Dimethoxy-benzaldehyd wird in 45 %iger Ausbeute mit Acetursäure zum Azlacton (Fp. 142-1430C) kondensiert. Durch Kochen unter Rückfluß in Methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und anschließende Hydrierung erhält man den N-Acetyl-3,5-dimethoxyphenylalaninmethy!ester (Fp. HO-IIl0C).
bromid_
42 g N-Acetyl-3,5-dimethoxyphenylalaninmethylester werden in absolutem Tetrahydrofuran mit Lithiumalnminlumhydrid zum 2-Äthylamino-3- (3,5-dime thox^henyl) -1-propanol (Fp. 82-83°C) reduziert. Das Hydrobromid schmilzt bei 1750C.
10 g 2-Äthylamino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-l-propanolhydrobromid werden durch Kochen mit 48 %iger Bromwasserstoff säure entmethyliert. Nach dem Abdestillieren der überschüssigen Bromwasserstoffsäure wird der verbleibende Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Das 2- Äthylamino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-1-propanol-hydrobromid schmilzt bei 167-168°C.
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Beispiel 11
2-Methylamino-3-( 31 5-dihydrophenyl)-l-propanolhydrobromid
Analog Beispiel 10 wird, ausgehend von N-Formyl-3,5-dimethoxy phenyl-alaninmethylester, durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das Hydrobromid von 2-Methylamino-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-propanol, Schmelzpunkt 1420C, erhalten. Die Entmethylierung mit 48 96iger Bromwasserstoffsäure ergibt das 2-Methylamino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-lpropanol-hydrobromid, Fp. 183-186°C.
Beispiel 12
2-Amino-3-( 3-hydroxy-2-methyl-phenyl )-l-propanol-hydrobromid
a) N-BenzoYl-3-methox2-2-methylghen^lalanin-meth^lester
3-Methoxy-2-methyl-anilin wird nach BEECH (vgl. Beispiel 8) zum 3-Methoxy-2-methyl-benzaldehyd umgesetzt. Daraus erhält man mit Hippursäure das entsprechende Azlacton (Fp. 1660C), das durch Kochen mit Methanol/Kaliumcarbonat
und anschließende katalytische Hydrierung zum N-Benzoyl-3-methoxy-2-methylphenylalaninmethylester (Fp. 143-144°C) umgesetzt wird.
N-Benzoyl-3-methoxy-2-methylphenylalaninmethylester reagiert mit Lithiumaluminiumhydrid zu 2-Benzylamino-3-(3-methoxy~2-methy!phenyl)-1-propanol. Das Hydrochlorid schmilzt bei 174°C. Durch Kochen mit 48 #iger Bromwasser stoff säure wird, daraus zunächst das 2-Benzyl amino-3-(3-hydroxy-2-niethyl-phenyl)-l-propanolhydrobromid (Fp. 153°C) erhalten. Dieses wird dann katalytisch zum 2-Amino-3-(3-hydroxy-2~raethy!phenyl)-l propanol-hydrobromid (Fp. 166°C) entbenzyliert.
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' —17-
Belspiel 13
2-Amino-3-(3-hydroxy-6-methy!phenyl)-l~propanol-hydrobromid
a) N-Benzoyl-3-methoxy_-6-meth^l£heny_lalanininethy_lester
2,5-Kresotinsäure wird mit Dimethylsulfat zur 5-Methoxy-o-toluylsäure (Fp. 152-1540C) methyliert. Über das Säurechlorid (KpQ ,: 81-83°C) erhält man nach Rosenmund den 5-Methoxy-o-tolualdehyd (Kp0 -* 75°C). Dann folgt man Beispiel 12 und stellt das Azlacton (Fp. 17O-171°C) sowie den N-Benzoyl-3-methoxy-6-methylphenylalaninmethylester (Fp. 98°C) her.
b) 2-Amino-3-(3-hy_droxy_-6-methy_lgheny_l)-l-p_rop_anolhy_drobromid
Das durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhaltene 2-Benzylamino-3-(3-methoxy-6-methylphenyl)-1-propanolhydrochlorid (Fp. 192-1930C) wird zunächst entmethyliert. (Fp. 166-167°C) und dann zu 2-Amino-3-(3-hydroxy-6-methylphenyl)-l-propanol-hydrobromid (Fp. 1430C) katalytisch entbenzyliert.
Beispiel 14
2-Amino-3-t 3t 5-dihydroxypheny3.)-l-propanol-hydrochlorid
Zu 34,3 g N-Benzoyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)- ^ methylester in 350 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren bei Zimmertemperatur 4,2 g Natriumborhydrid. Man rührt zunächst 30 Minuten und kocht dann 5 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Essigsäure angesäuert. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Toluol erhält
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man 2-Benzamido-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-l-propanol vom Schmelzpunkt 117-1180C.
21 g 2-Benzamido-3- (3,5-dimethoxyphenyl) -1- propanol werden in 200 ml 6 η Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird dreimal mit Chloroform extrahiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Eisessig umkristallisiert. Das Hydrochlorid des 2-Amino-3-(3,5-dihydroxyphenyl)-lpropanols schmilzt bei 167°C.
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Claims (3)

-19-Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
OH
CH9-CH-CH5OH (I),
* 1 NH-R2
in der
R-^ das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Hydroxy- oder die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R2 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet,
in Form der Razemate und der einzelnen optisch aktiven Formen sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
OH
'/ %—CH2-CH—COR3 (II)
ί ι
R£ > * NH-R2
worin Rp den Rest Rp oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe und R, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe bedeutet, mit
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einem komplexen Hydrid reduziert und gegebenenfalls eine im Reaktionsprodukt enthaltene N-Acylgruppe nach üblichen Methoden abspaltet oder daß man
b) die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen aus einer Verbindung der Formel
CH2-CH-CH2OH (III) NH-R6
abspaltet,
worin R- das Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, R5 den Rest R1 oder die Gruppe ORy darstellt, in der Ry für eine Schutzgruppe steht, und Rg den Rest R2 oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, oder daß man
c) eine Nitroverbindung der Formel
OH
CH2-CH-CH2-OH (IV)
NO2
reduziert und gegebenenfalls in der entstandenen Verbindung die Aminogruppe nach üblichen Methoden durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlens to ff atomen oder die Benzylgruppe substituiert
und daß man die gemäß a) bis c) erhaltenen Razemate gewünschtenfalls nach üblichen Verfahren in die optischen Antipoden aufspaltet
und/oder daß man die jeweiligen Basen der Formel in en sicfe bekannter Weise in Säureadditionssalze, die zunächst er- . haltenen Salze in die freien Basen oder Salze anderer Säuren überführt.
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