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DE2348525A1 - 2- eckige klammer auf 2-(2-methyl-5nitro-1-imidazolyl)-aethyl eckige klammer zu -2-thio-pseudoharnstoffe - Google Patents

2- eckige klammer auf 2-(2-methyl-5nitro-1-imidazolyl)-aethyl eckige klammer zu -2-thio-pseudoharnstoffe

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Publication number
DE2348525A1
DE2348525A1 DE19732348525 DE2348525A DE2348525A1 DE 2348525 A1 DE2348525 A1 DE 2348525A1 DE 19732348525 DE19732348525 DE 19732348525 DE 2348525 A DE2348525 A DE 2348525A DE 2348525 A1 DE2348525 A1 DE 2348525A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitro
ethyl
methyl
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19732348525
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Christopher Tweit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE2348525A1 publication Critical patent/DE2348525A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RECHTSANV/ÄLTE ? O A O C O C
DR. JÜR. DIOL-CMEM. WALTER BEIt
ALFRCO :o-:ht-;m;-;
12. Sep. 1973
ί^;™*! AM WAlN-HOCHS?
Unsere Nr. 13 381
G.D. dearie et Go. Skokie, 111., V".St.A.
2-(2-Kethyl-5-nitro-1-inadazolyl)-äthj"l7-2-thio-pseudo-
harnstoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-[_ 2-(2-kethyl-5-nitro-1-iHidazol^l)-äthy3.7-2-th.iopseudoharnstoffe und damit verwandte Verbindungen. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen ü'ormel
NO „
N-CH0GH0-LS-C
N-R1
GH7.
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worin α Wasserstoff oder einen .alky Ire st mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Ii' und It1 ' einzeln wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder zusammengenommen einen Vinyl en-, Nitrovinylen- oder 'i'rimethylenresi darsteilen.
Zu den Alkylresten, die unter die Symbole K, H1 und R1 ' fallen, gehören der 'Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylrest und deren verzweigtkettige Isomere.
Den Verbindungen, der obigen formel I sind für die Zwecke vorliegender Erfindung die nicht-toxischen pharmakologisch zulässigen Säureadditionssalze gleichwertig. Die iiäureadditionssalze können ir.it zahlreichen organischen oder anorganischen Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, weinsäure, Zimtsäure, is.sigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und ähnlichen Säuren hergestellt sein.
Die erfindungsgeiaäuen Verbindungen sind aufgrund ihrer anti-mikrobiellen wirkung brauchbar, Sie sind insbesondere wirksam zur Inhibierung des ,.achstums von Protozoen, weshalb sie zur Behandlung von Krankheiten wie x'richomoniase eingesetzt werden können. Sie wirken ferner gegen anaerobe .Bakterien wie Clostridium perfringens Ai1OC 13124 und Propionibacterium acnes ATCO 6919·
Die Anti-Protozoenwirkung der vorliegenden Verbindungen zeigt sich an den Ergebnissen standardisierter Tests, die zur Ermittlung der Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibierung des .iachstums von Trichomonas vaginalis entwickelt wurden. Diese x'ests werden wie folgt durchgeführt:
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Ein modifiziertes Diamond-Medium wird hergestellt, indem man 12oo Teile Trypticase, 600 Teile Hefeextrakt, 3oo Teile Maltose, 60 Teile L-Oysteinhydrochlorid, 12 Teile L-Asoorbinsäure, 48 Teile Dihydrogenkaliumphosphat, 43 Teile IviOnohydrogenkaliumphosphat und 45 000 Teile destilliertes »Vasser vermischt. Der pH-wert wird mit 4o^0iger Natriumhydroxydlösung auf 6,8 eingestellt, und es werden 3o Teile iigar eingearbeitet. Das Gemisch wird 1 luinute gekocht, um das Agar zu lösen, anschließend wird in einem Autoklaven sterilisiert. Zu 80 Volumenteilen des resultierenden Mediums werden aseptisch 2o Volumenteile steriles Duboskedium-i5erum zugegeben. Das resultierende !tedium wird mit 1 Volumen-^ einer 72-stündigen Kultur von x'richomonas vaginalis inokuliert, worauf man 1 ml des inokulierten itediums mit 1o mg der Testverbindung vermischt. Das G-emisch wird anaerob bei 37 0 48 otunden inkubiert und dann unter dem Likroskop auf die Anwesenheit motiler Trichomonaden untersucht, i^alls solche beobachtet werden, wird die Verbindung als inaktiv betrachtet. Beobachtet man keine motilen Trichomonaden, so wird o,1 ml des inkubierten Gemischs serienmäßig verdünnt und mit !!engen des inokulierten Mediums vermischt, die ausreichen zur Herstellung der Konzentrationen I000, I00, 1o und 1 Ivikrogramm festverbindung pro Milliliter. Die resultierenden G-emische v/erden wieder"?· anaerob bei 37 0 43 Stunden inkubiert und dann mikroskopisch auf die anwesenheit motiler Trichomonaden untersucht, tiei den Vergleichsproben wird identisch vorgegangen mit der Abweichung, daß die Testverbindung fehlt.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erf indungsgemäiaen Verbindungen mit Trägern vereinigt und in verschiedenen, zur oralen, lokalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten, bekannten pharmazeutischen formen verabreicht werden.
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Lie erf indungsgeir>äl3en Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt, indem can ein Iciidazol der allgemeinen .formel
ClU
mit einer Verbindung der allgemeinen i'ormel
N-H'
Z-3-U (III)
^N-R"
umsetzt.
In den obigen i'Ormeln bezeichnet Λ wasserstoff oder einen riest der ^'orjn
worin X ein Halogen, der l'oluolsulf onyloxy- oder Methansulfonyloxyrest ist, Z wasserstoff, falls A -OH2OH2X bedeutet, oder einen itest der -formel -CH2OH2X, falls A wasserstoff bedeutet, während R, R1 und H'' die obige Bedeutung besitzen mit der L.aügabe, daß Ii1 und H* ' nur dann eine Nitrovini-1 eng ruppe bilden können, wenn Z -OKgCHgX bedeutet. Ist Z in Formel III Wasserstoff, so können die Verbindungen der iPorinel I, worin R1 und R' ' eine Nitrovinylengruppe bilden, erhalten werden, indem man entsprechende Verbindungen der .formel III, worin Rf und H' ' eine Vinylengruppe darstellen, der obigen Kupplungsreaktion unterwirft und anschließend die resultierenden Verbindungen der Formel I in an sich be-
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kannter weise nitriert.
Vom Uymbol X werden die Halogene Chlor, .Brom und Jod umfaßt, Bedeutet λ Chlor oder Brom, so kann die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten is.a ta Iy sat ο rs wie Natrium- oder Kaliumiodid durchgeführt werden.
Der Fachmann erkennt, daß Verbindungen der formel III, worin Z Wasserstoff darstellt, 2-l1hiopseudoharnstoff e oder cyklische i'hiole darstellen, je nach der Art der üubstituenten It1 und Ji1 ' . Derartige Verbindungen können unter günstigen Bedingungen an einem Gleichgewicht mit entsprechenden i'hiohamstoffen der formel
N-I.1
N-Ii11 (IV)
H^
teilnehmen, worin £, Jx1 und ix1 ' die obige Bedeutung besitzen. Die relativen JLe ng en der beiden tautomeren x'ornen hängen vom physikalischen Zustand der betreffenden Substanzen und ihrem ϊν-ilieu ab, davon, ob sie fest'oder flüssig und falls gelöst, in welchem Lösungsmittel, bei welcher i'emperatur und bei welchem pH-Wert vorliegen. Da die verschiedenen ü'ormen, in denen i'öutomere vorliegen können, nicht leicht durcn eine einzige formel darstellbar sind, werden der Einfachheit halber die Verbindungen der formel III, worin Z Wasserstoff bedeutet, ausschließlich als 2-2hiopseudoharnstoffe oder cyklische Thiole dargestellt. Die Verwendung der tautomeren üvorm dieser Verbindungen entsprechend der .formel IV fällt jedoch trotzdem in den Hahmen des vorliegenden Verfahrens.
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ixeaktionszeit, -temperatur und -druck sind keine kritischen Faktoren bei der Durchführung des obigen Verfahrens. G-eeignete lösungsmittel zur uurchführung der Kupplung der Verbindungen II und III sind dem ü'achmann geläufig. Jelbstverständlich hängt die «ahl des Lösungsmittels von den jeweiligen ausgangsraaterialien ab. bedeutet α in x'Onr.el II beispielsweise wasserstoff, so wird die bcisetzun^ t,ypischerweise in saurem Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ameisensäure durchgeführt. Ist hingegen λ in Formel Il ein Kest der Formel -UHpUiUX, so kann die Umsetzung bequem in einem Alkohol, z.ß. 2-Propanol, in Dimethylsuifoxid oder in Dimethyl! ο rmarid durchgeführt werden, ».eitere geeignete Lösungsmittel sind z.B. iiexanethvlphosphoramid, Aceton, Jv-ethyläthylketon und Kaliumcarbonat, vrird die reaktion in einem Lösungsmittel wie 2-Propanol durchgeführt, so erhält man das Produkt in ^orm eines oalzes (z.B. als H^drochlorid, falls A in formel II -CHpÜlipOl bedeutet). Die freie .Base der u'orinel I kann durch Neutralisieren des Jäureadditionssalzes mit einer liase dargestellt werden, iiis ist ferner möglich, die freie Base direkt herzustellen, indem man die Kupplung in Gegenwart einer Base wie i'riäthylamin, Katriumbicarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat durchfährt.
Ausgangsmaterialien der Formel II, worin a -CJi^Cip bedeutet, werden zv/eckmäliig aus 1-( 2-ii^droxyäthyl)-2-methylb-nitroimidazol hergestellt. Das uhloräthyl-imidazol wird beispielsweise erhalten, indem man die obige iyuroxyäthylverbindung mit l'hionyj-chlorid umsetzt, l'osylat und Iv, e sy la t können erhalten werden, indem man die Jriydroxyäthylverbindung cit i'osylchlorid oder Mesylchlorid zur reaktion bringt.
.anseht man Ausgangsmaterialien der formel III, worin Z -ϋίΐρϋίίρΛ bedeutet, so kann man zu diesem Zweck die entsprechenden Verbindungen der -L'Ormel III, worin Z 'wasserstoff
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"1L"
ist, mit 2-i3ronäthanol umsetzen. Die resultierende Verbindung der formel
N-Ii'
wird dann durch .Behandlung mit einem ^hionylhalogenid, ir,it J-1Os;,'!- oder Lesylchlorid in dss entsprechende Halogenid, iosjlat oder kesylat der j;'orrael III überführt, ^ine Ausnahme von dieseai allgemeinen Verfahren bildet die Herstellung des iiusgangsmaterials der -ü'orrriel III, worin Z -Cu2OH2A bedeutet und IV und K1 · zusammen die Mitrcvin^lengruppe bilden. iJiese Ausgangsmaterialien werden am besten durch Nitrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel III, worin κ1 und It'1 den Vin,ylenrest darstellen, erhalten.
In den folgenden Beispielen werden Iv':engen durch Gewichtsteile angegeben.
Beispiel 1
4,5 -!eile 1-Iv ethyl thioharnstoff und 9,5 Teile 1-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroiniidazol v;erden in 39» 5 ieilen 2-P.ropanol gelöst. Die resultierende Lösung wird 72 dtunden erhitzt und dann abgekühlt. Der Zusatz von 2o Teilen Aceton und 18 Teilen Äthyläther führt zur Kristallisation des 1-fcethyl-2-/~2-(2-inethyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff-hydrochloride, welches bei etwa 2o5-2o6,5° schmilzt.
^rsetzt r-an unter den obigen Ausgangsmaterialien den 1-ke ttiylthioharnatoff durch eine äquivalente kenge der nachstehend genannten üusgangsmaterialien, so erhält man bei (viederholung obiger .arbeitsweise folgende Produkte:
L.it 1,3-.DiEethylthioharnsi.off das 1, 3-X>imeth.yl-2-/""2-(2-Eethyl-5-nitro-1-imidazoiyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff hydrochlorid, a\ ca. 2o2-2o5°0,
mit 1,3-Diäthylthioharnstoff das 1,3-ΰiäthyΠ<2-,/~2-(2-Ee 5-nitro-1-iII!idazolyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff-hydrochlorid,
mit 1--Butyl-1,4,5>6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol das 1-ßutyl-2-</~2-(2-methyl-5-nitro-1-in:idazolyl)-äthylthi£/r-1, 4,5, 6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid vom Jj1. ca. 1^o-131°Ü,
mit Thioharnstoff das 2-//~2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff-hydrochlorid vom h\ ca. 234-2360O In diesem jj'all wurde das i-ceaictionsgemisch 84 stunden erhitzt und dann abgekühlt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.JMe Verwendung von 1, 4» 5> 6-Tetrahydro-2-pyriinidinthiol ergab das 2~/_ 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthyltliio7-1,4»5iö-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid, b\ ca. 2o8-211 G. In diesem Ji'all wurden die iieaktionsteilnehmer in einem U-emisch aus 2-Propanol und Methanol gelöst, die lösung wurde 24 stunden erhitzt und der sich beim Abkühlen abscheidende feststoff wurde aus Aceton kristallisiert.
Die Verwendung von 1-Ikethy 1-1, 4>5 , 6-tetrahydro-2-pyrimidinthiol ergab das 1-Lethyl-2-</T2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthylthio/-1, 4t 5, ö-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid vom ü1. ca. 136-138°O. In diesem üvall wurde das Keaktionsgemisch 24 Stunden erhitzt.
feit 1-Iv«ethyl-imidazol-2-thiol wurde das 1-Methyl-2-^~2-(2-
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methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthylthio/-imidazol-hydrochlorid vom jtf1. ca. 2o1-2o2,5°ü erhalten. In Keaktionagemiscli 24 stunden erhitzt
vom JÖ1. ca. 2o1-2o2,5°ü erhalten. In diesem !''all wurde das
Me Verwendung von i-tiexylimidazol-2-thiol ergab das 1-llexyl-2-^~2-(2-methyl-5-nitro-1-imida2olyl)-äthylthio7-imidazol in /orm eines üls. In diesen; ü'all wurde das Gemisch 24 ütd. auf 9o-95°ö erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Hackstand wurde in .Benzol gelöst, mit wässriger Uatriumcarbonatlösung gewaschen und an oilikagei unter Verwendung von iithylacetat als ^luierungsinittel chromatographiert.
Beispiel 2
3,6 i'eile i-IvLethyl-2-/ 2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthylthi£7-iKidazol-hydrochlorid wurden in 1oo !'eilen Vnässer gelöst und mit 1,3 Seilen Natriumhydroxyd versetzt. Das resultierende 1-Methyl-2-£~2-(2-methyl-5-nitro-1-iir,idazolyl äthyj^imidazol, welches sich als feststoff vom Schmelzpunkt etwa 112,5 bis 1H°0 abschied, wurde mit 35»5 feilen konzentrierter cialpetersäure und 1o ieilen wasser vermischt und eine stunde auf 9oüG erwärrrt. Dann wurde die Lösung mit 460 teilen wasser verdünnt und mit Natriuir.c£j.rbonat teilweise neutralisiert. Der sich bildende feststoff wurde abfiltriert und mit !.!ethanol verrieben, dabei wurde das 1-luebhyl-2-//~2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthylthio7-5-nitro-•imidazol vüie Schmelzpunkt etwa 2oy-2i4°U erhalten.
Beispiel 3
11,4 i'eile 1-l,;ethylimidazol-2-thiol, 12,5 i'eile 2-isromathanol
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und 39, 5 Teile 2-Propanol wurden vereinigt und dann etwa 16 Jtunden auf einem Dampfbad erhitzt. Jjas Lösungsmittel wurde abgedämpft und der -n-ückstand wurde in Wasser gelöst und K.it Natriumcaxbonat neutralisiert. Das sich abscheidende Ol wurde mit Chloroform extrahiert, der Ohloroformextrakt v.urde getrocknet und eingeengt, wobei das 2-(2-Hydroxyäthylthio)-1-r.ethylimidazol erhalten wurde.
15,3 Teile 2-(2-Hydroxyathylthio .-1-irethylirridazol wurden in 49 feilen .Py rid in, welches 19 Teile p-'-Dcluolsulfonylchlorid enthielt, gelöst. Tjas iieaktionsgemisch wurde etwa 43 Utunden stehen gelassen und dann mit 25o 'Teilen Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde 2 χ mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden gewascher, zunächst mit 1n-._>alzsäure und dann mit wasser, oodann v.urde die ühloroformlösung jetrocknet und eingeengt, wobei das 2-(2-ii^ Ωroxyäthylthio)-1-Π)ethyllat eruöxten \-/urue.
5Λ ,o £ eile 2 — {Ζ-λ Ij ύ i-oxyätlij ^. t hi ο ) -i-mettiyl-iEcidazol-toaylat wurden mit 12,6 teilen 2-ivethyl-5-nitroimidazol und 52,5 xeilen ijssigaäure vereinigt, dann wurde das ü-tmisch ca. 1b stunden am iiückfluiJ gekocht, uodann wurde das Losungsiiiittel im /ükuun. abdestilliert, der ruckst and wurde mehrmals ir.it siedendem «anser extrahiert, die wässrigen extrakte wurden gekühlt und filtriert. Das ^'iltrat vvurde basisch gestellt, wobei das 1-iv:^thyl-2-l/~2-(2-ffiethyl-5-nitro-1-iEidazolyl)-äth^lthi£/-imidazol ausfiel. Das Produkt schüolz bei 112,5 bis 1 H°C.
Beispiel 4
15,3 Teile 2-( 2-IIydroxyäthylthio)-1-inethyliniidazol werden in S3 !'eilen Benzol gelöst, die lösung wird auf 1o°C abgekatilt
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und unter Kühlung und Fähren werden 2o,3 Teile Thionylbromid zugetropft. Die "sich bildenden Kristalle werden abgetrennt und getrocknet, ^aη erhält auf diese «eise das 2~(2-uroiriäthylthio)-1-methylircidazol-hydrobromid.
i'Jine 3o,2 Teile 2-(2-lirottäthylthio)-l-Eethyliinidazol-hydrobronaid enthaltende wässrige Lösung wird mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das sich bildende ul wird in uhloroform gelöst und sorgfältig mit wasser gewaschen, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Der Itäckstand wird in einer iiosung aus 142 Teilen konzentrierter Salpetersäure und 4o Teilen 'wasser gelöst und etwa 3o tinuten auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das lteaktionsgemisch mit wasser verdünnt und mit Natriumcarbonat neutralisiert. Daa sich abscheidende Produkt wird aus iithyläther umkristallisiert, dabei erhält ran das 2-(2-ßromäthylthio)-1-methyl-5-nitroimidazol.
Gemisch aus 26,4 Teilen 2-(2-Broniäthylthio)-1-methyl-5-nitroimidazol, 12,6 Teilen 2-Iviethyl-5-nitroimidazol und 79 Teilen Essigsäure wird ca. 16 otunden am JxiickfIuJi gekocht. Nach entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen Hackstand, der beim Verreiben mit heiiiem Liethanol das 1-Itetb.yl-2-</~2~(2-methyl-5-nitro-1-iiriidazolyl)-äthylthio/-5-nitroimidazol vom a\ ca. 2o9-214°0 ergibt.
Beispiel 5
Das Verfahren des ersten Absatzes von .Beispiel 1 wird wiederholt mit der Abweichung, dau man dem iieaktionsgeniisch 2,7 Teile Natriumcarbonat zusetzt. Man erhält auf diese weise den 1-Iüethyl-2-(/""2-(2-methyl_5-nitro-1-imidazolyl2-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff. Analog werden die Verbindungen 'd-£~2-(2-luethyl-5-nitro-i-imidazolyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff
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und i-Lethyi-2-^ 2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthylthio/-imidazol dargestellt.
Beispiel 6
Nachstehend werden typische pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung, die erfindungsgemälie Verbindungen enthalten, beschrieben, weitere, zur oralen Verabreichung uieser Verbindungen geeignete pharmazeutische tonnen sind Pastillen, -Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, ouspensionen, Jirups und Emulsionen.
l'ablette
Bestandteil ltenge/Tablette
Verbindung der formel I 5oo mg
Lactose 235 mg
kaisstärke 27b mg
Polyvinylpyrrolidon 3o mg
Iwagnesiumstearat . 2o mg
Der wirkstoff wird in einem Gemisch aus 2-Propanol und Wasser gelöst und auf. Lactose verteilt. Das resultierende Gemisch wird an der ,.uft getrocknet und dann durch ein üieb mit o, 37 mm lichter !/!aschenweite passiert. Dann werden Maisstärke und Polyvinylpyrrolidon zugegeben, die Komponenten werden sorgfältig vermischt und das Gemisch wird wiederum durch ein dieb mit o,37 nun Liaschenweite geführt. Üodann wird das Gemisch mit 2-Propanol granuliert, auf 'Tabletts ausgebreitet und 16 stunden bei 49 O getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gesiebt, die Körner werden sorgfältig mit iuagnesiuinstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten verprebt.
Kapsel
!Bestandteil iv.enge/Kapsel
Verbindung der Formel I 2!5o mg
Kaisstärke 13o.mg
Lactose 18o Eg
Talkum 2ο mg
Der wirkstoff wird sorgfältig mit Iv.aisstärke und Lactose vermischt, durch ein Sieb von o,37 cm lichter Maschenweite geführt und wieder vermischt. Dann wird Talkum zugegeben und das resultierende Gemisch wird von Hand oder maschinell unter Verwendung von 63o mg füllung pro Kapsel in entsprechende harte Gelatinekapseln eingefüllt.
.Besonders vorteilhafte Verbindungen zur Verwendung in Zubereitungen der oben beschriebenen Art sind der 2-^"~2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnatoff, das 1-kethyl-2-£~2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)-äthylthio7-iir.idazol und das 1-Iv;ethyl-2-i/~2-(2-ffiethyl-5-nitroi-imidazolylJ-athylthioJ-S-nitroiinidazol, insbesondere in ii'orin ihrer Hydrochloride.
weitere zulässige pharmazeutische Träger zur Verwendung in Formulierungen der oben beschriebenen Art sind z.B.: Zucker wie Rohrzucker, Mannit und oorbit, stärken wie Tapiocastärke und Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylceilulose und feethylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, tirdalkalimetallstearate wie Calciumstearat, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Bauwollaamenöl,
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tv
oesaujöl, Olivenöl und Iv.aisöl, nicht-ionische, kationische und anionische oberflächenaktive mittel, Äthylenglycolpolymere, ^-Cyclodextrin, Fettalkohole und hydrolysierte Getreidefeststoffe sowie andere, nicht-toxische und verträgliche /Ulistoffe, Bindemittel, oprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen angewandt werden.
In den Formulierungen der oben beschriebenen .art liegen die neuen Verbindungen der j-'ormel I in der zu Erzielung des gewünschten Effekts angenommenen ikenge vor. Obgleich 25o oder 5oo mg pro Dosiseinheit häufig zweckmäßig sind, können beträchtlich größere oder kleinere »virkstoffmengen in eine Dosiseinheit eingearbeitet werden. Die l'agesdosis hängt von verschiedenen Aktoren, z.B. der betreffenden Verbindung, dem Kranlrheitszustand und der individuellen reaktion, des Patienten ab. Typische Dosen bei Verwendung als -rinljii-Protozoenmittel können zwischen etwa 5oo und 5ooo mg pro i'ag, bei oraler Verabreichung, liegen.
Beispiel 7
Nachfolgend v.ird eine typische Formulierung für Vaginalzäpfchen angegeben:
rSestandteil . iüenge/Zäpfchen
Verbindung der formel I I00 mg
fheobroma-ül (Kak&ocutter) 12oo mg
Die Kakaobutter wird geschmolzen, vorzugsweise auf eine^m wasser- oder Dampfbad, und der wirkstoff wird in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Die Jkasse wird dann in gekühlte,
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chrom-platierte iJetallforrnen gegossen, worin eich die Duppositorien verfestigen.
v/eitere zulässige Träger und Grundstoffe zur Herstellung von iJuppositorien dieser Art sind z.B. Triglyceride der ülsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigtkettige, gesättigte ^ettalkohole wie z.B. die Suppositorienbasis G, hydriertes Kokosnußöltriglycerid, Triglyceride von Kokosnuß- und Palmkernölen, Triglyceride der 0 „-U.p-^ettsauren, in Wasser dispergierbare Träger wie Polyäthylenglycole, Glycerin, Gelatine, " Polyxyl-4o-stearate, Polyäthylen-4-öorbit-monostearate und stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbasis erhöhen,, wie .Bienenwachs und »valrat.
Besonders vorteilhafte Verbindungen zur Verwendung in Zubereitungen dieser Art sind in Beispiel 6 genannt. Obgleich 1oo mg »rirkstoff pro Zäpfchen häufig eine geeignete inenge darstellen, können auch größere oder kleinere .iirkstoffnengen gegebenenfalls in eine jjosiseinheit eingearbeitet werden. Typische Dosen der erfindungsgemäüen Verbindungen bei Verabreichung in Vaginalsuppositcien liegen zwischen 1oo und 1ooo mg pro Tag.
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Claims (1)

  1. Pa tentanscrüche
    1. Verbindung der allgemeinen Cornel
    oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch zulässiges oäureadditionssalz davon, worin it .«asserstoff oder einen Alkylrest ix:it 1 bis 7 KohlenstoTfatoir.en und it' und li1 ' einzeln «asserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam einen Vinylen-, T'itrovinylen- oder x'rimethylenrest durstellen.
    2. 1-J..ethyl-2-£_~2-(2-i;;ethj.l-5-nitro-1-iinidazolyl)-äthyl7-2-thio· pseudoharnstoi"!'.
    3. 1, 3-jJimethyl-2-(^~2-(2-irethyl-5-nitro-1-in)ida2;olyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff.
    4. ^-^~2-(2-iLethyl-5-nitro-1-iEidazoiyl2-äthyl7-2-thiopseudbharnstoff.
    5. 1 -X-U tyl-2-</~2-(2-methyl-5-nit ro-1 -imidazo IyI) -äthylthio/-1,4, 5,6-tetrühydropyriir.idin.
    6. ,2-£~2-(2-ivlethyl-5-nitro-1-in)idazolyl)-äthylthi£7-1 »4,5,6-tet rahydropyriicidin.
    7. i-Lethyl-2-,/ 2-(2-metLnyl-5-nitro-1-iffiidazolyl)-äthylthio7 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.
    S. 1-Met hyl-2-^/~2-(2-icethyl-5-nit ro-1-iiriid imidazol.
    -ät hylthi£7-
    9. 1-I^/ 5-nitroimiduzol.
    1o. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gernäii Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dai-3 man
    (a) eine Verbindung der allgemeinen -L'Orm
    U-A
    worin A »iasserstoif oder einen liest der -i-'Ormel
    darstellt, worin X ein Halogen, den ioluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest bedeutet, sit einer Verbindung der allgemeinen -''ornel
    N-K1
    N-K1'
    in .Berührung bringt, worin 'Δ wasserstoff bedeutet, falls a
    409815/1174
    -UHpkiip-Λ- ist, und einen itest der Formel -CHpOHpX bedeutet, falls A wasserstoff ist, und R, k1 und it1 ' die obige Bedeutung besitzen, unter der fc'abgabe, daß H1 und Ki' nur dann einen ^Titrovinylenrest bedeuten können, wenn Z -OilpOiipÄ ist, oder
    (fr) eine Verbindung der allgemeinen formel I, worin Ii' und it.' ' gemeinsam einen Vinylenrest darstellen, nitriert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin K' und R1' einen iJitrovinylenrest darstellen.
    11. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-<Jhloräthyl)-2-methyi-5-nit roimidazol mit i'hioharnstoff zum 2-£~2-(2-Lethyl-5-nitro-1-iaidazolyl)-äthyl7-2-thiopseudoharnstoff umsetzt.
    12. Verfahren nach .anopruch 1o, daaurch gekennzeichnet, dai-i man 1-(2-uhloräthyl)-2-Kethyl-5-nitroiir;idazol mit 1-iv.ethylimidazol-2-thiol zum 1-L.ethyl-2-£_ 2-(2-methyi-5-nitro-1-iinidazolyl)-äthylthio7imidazol umsetzt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-i..ethyl-5-nit roiuiidazol tnit 2-( 2-liydroxyäthylthio )-1-c.ethjlimidazol-tosyl^t zurr, 1-l,ethyl-2-£~2-(24meth,yl-5-nitro-1-iiriidazolyl)-äthylthio_7-icidazol umsetzt.
    14. Verf-.hren nach nnspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, dab can 1-Leth\l-2-£~*2-(2-c::ethyl-Ij-nitro-1-iriiidazolyl)-äthylthi_o7'-iridazol nitriert unter bildung von 1 -i;ethyl-2-</~2-( 2-met hy 1-5-n i ü ro-1 -iir<i d a zoly 1) -ät hy 11 h io/-5 -n i t ro ircid a ζ öl.
    15. Verfahren, nach Anspruch 1o, dadurch gekennzeichnet, daü man 2-b ethyi-5-nitroimidazol ßit 2-(2-j3roinäthjlthio)-1-methjl-5-nitroiniidazol zurr; 1 -Lethyl-2-£~2-(2-ri;ethy 1-5-nitro-1 -in:id3solyl)-i-».t u^lthi_o7~5-riit:roir:.idcizol umsetzt.
    409815/117Λ
    16. Pharmazeutische Zubereitungen zur humann edizinisehen oder tiermediziriischen Verwendung, enthaltend als «.irkytoxf ein oder mehrere Verbindungen der anspräche 1 bis 9·
    17. Zubereitung nach ^ropruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-£~2-(2-kethyl-5-nitro-1-imidazoi/L)-äth,>'i7-2-thiopseudoharrstoff oder einem nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Uäureadditionssalz davon.
    13. Zubereitung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1-Iv:ethyl-2-^~2-r(2-ir;ethyl-5-nitro-1-imidazolyl)· äth,)'lthio7-in;idazol oder einen; nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalz
    19· Zubereitung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch einen G-c-h-'ilt an 1-kethyl-2-/~2-(2-irethyl-5-nitro-1-iaidazolyl)-äthylthi£7-5-nitroicidozcl oder einem nicht-toxischen pharmazeutisch zulässigen öäureaddition^salz davon..
    ^1IIr: G.Ii. Jearle L· Go. Ukokie, ill., V.ot.A.
    Dr. Hefts Chr. Bei!
    Rechtsanwalt
    BAD
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