DE2343037A1 - Arzneimittel mit antidepressiver wirkung - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT

vormals Meister Lucius & Brüning 0*5/ Q Π Q Π

Aktenzeichen: HOE 73/F 253

Dr.HG/ka

Datum: 23. August 1973

Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung

Aus der US-Patentschrift 3.737.5^9 ist bereits bekannt, daß das Tripeptidamid L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid (TRH) nicht nur die Freisetzung von Thyreotropem Hormon bewirkt, sondern auch antidepressive Wirkung besitzt. TRH hat bei seiner Anwendung als Antidepressivum jedoch den Nachteil der stark thyreotropin-ausschüttenden Wirkung.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei Verbindungen mit geringer Abänderung des TRH-Moleküls die antidepressive Wirkung nahezu unverändert bleibt obwohl die TRH-Wirkung gering oder auch nicht mehr vorhanden ist.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel gegen neurotische und psychotische Erkrankungen, insbesondere von Depressionen, dadurch gekennzeichnet, daß sie L-Pyroglutamylpeptide der allgemeinen Formel I

L Giu-

GIu-X (i)

wobei X den L-Histidin-, den L-Histidin-pyrrolidid-, den L-Histidyl-L-prolin-, den L-Histidyl-L-trypthophanamid-, den L-Phenylalanyl-L-prolinamid-, den L-Methionyl-L-prolinamid- oder den L-Lysyl-L-prolinamid-rest bedeutet, enthalten.

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Die Stoffe der allgemeinen Formel I sind bekannt und können in an sich bekannter Weise nach den Methoden der Peptidchemie hergestellt werden.

L-Pyroglutamyl-L-histidin, von dem noch keine biologische Wirkung bekannt war, wurde als Zwischenprodukt zur Synthese von LH-RH synthetisiert (Chem. Ber. 105, 2872 (1972)). L-Pyroglutamyl-L-histidin-pyrrolidid (Chem. Ber. J_0J5, 2872 (1972), L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolin (HeIv. Chem. Acta £3, 63 (197O)), L-Pyroglutamyl-L-phenylalanyl-L-prolinamid(«T.Med. Chem. _1_5_, 219 (1972)), L-Pyroglutamyl-L-methionyl-L-prolinamid (j. Med. Chem. _P5, 479 (1972)) und L-Pyroglutamyl-L-lysyl-L-prolinamid (HeIv. chim. Acta %k_, 135 (1971) haben eine abgeschwächte TRH-Wirkung. Diese Substanzen zeigen auch noch schwach prolactinausschüttende Wirkung.

Alle Verbindungen der Formel I zeigen in dem Dopa-Potenzierungstest (Everett, Fed. Proc. _2J3, 198 (1964)) eine dem TRH vergleichbare antidepress^e Wirkung:

Prozentsatz der Übererreung in Abhängigkeit von der Dosis (mg/kg)

0.5

TRH

-His-OH LGIu-His-pyrrolidid LGlu-His-Pro~0H LGlu-His-Trp-NH ι—ι <*■

I-Glu-Phe-Pro-NH₂

LG.lu-Met-Pro-NH_Q '-GIu-Ly s-Pro-NH„ Kontrolle

130	186	267	239
216	229	270	262
155	206	184	213
200	237	268	243
151	214	242	232
			239
			270
			238
100	100	100	100

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Bei Anwendung dieser Substanzen zur Behandlung von ηeurotischen und psychotischen Erkrankungen, insbesondere von Depressionen ist im Gegensatz zu TRH bei den erfindungsgemäßen Produkten keine Hyperthyreose zu befürchten. Auch die prolactinausschüttende Wirkung von TRII (BeIg. Patent No. 790 851) ist beiden erfindungsgemäßen Verbindungen abgeschwächt.

Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können z. B. in Form einer Tablette oder Pille, als Kapsel oder Tropfen oral verabfolgt werden oder gelbst in einer physiologischen Kochsalzlösung intravenös oder intramuskulär appliziert werden. In geeigneter Zubereitung können sie auch intranasal verabreicht werden. Die oral zu verabreichende Dosis bewegt sich in Abhängigkeit der jeweiligen Erkrankung zwischen 10 und 1000 mg. Intravenös appliziert genügen 0.1 bis 10 mg Wirksubstanz.

Abkürzung:

I—GIu = Pyroglutaminsäure

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Beispiele:

Beispiel Λ ;

500 g eines Wirkstoffs werden mit 282 g Kartoffelstärke und 56Ο g Lactose vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und granuliert. Nach dein Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 10g Magnesiumstearat, 20 g hochdisperses Siliciumoxid und 60 g Talk zu und presst die Mischung zu 100OO Tabletten von je I50 mg Gewicht. Jede Tablette enthält 50 mg Wirkstoff.

Beispiel 2:

50 g Wirkstoff werden mit k96 g Lactose vermischt. Man befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wässrigen Mischung von k g Gelatine und granuliert. Das getrocknete Granulat, vermischt mit 20 g Kartoffelstärke und 30 g Talk, wird gleichmäßig in 2000 Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 gefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg Wirkstoff.

Beispiel 3:

9 Liter destilliertes Wasser werden zum Sieden erhitzt und darin 20 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester gelöst. Mein kühlt auf ca. 30°C ab, gibt 89.58 g Na₂HPO^, 35·^ g Citronensäure,

10 g Natx-iumchlorid und 25Ο g Mannit zu und löst dann darin 50 g Wirksubstanz auf. Man füllt mit destilliertem Wasser auf 10 1 auf und filtriert die Lösung. Diese Flüssigkeit kann als Nasentropfen Verwendung finden.

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Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung gekennzeichnet durch einen Gehalt an L-Pyroglutamylpeptiden der allgemeinen Formel I

   L-GIu - X (l)

   worin X den L-Histidin-, den L-Histidinpyrrolidid-, den L-Histidyl-L-prolin-, den L-Histidyl-L-trypthopanamid-, den L-Phenylalanyl-L-prolinamid-, den L-Methionyl-L-prolinamid- oder den L-Lysyl-L-prolinamid-rest bedeutet.

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