[go: up one dir, main page]

DE2234393A1 - Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines - Google Patents

Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines

Info

Publication number
DE2234393A1
DE2234393A1 DE19722234393 DE2234393A DE2234393A1 DE 2234393 A1 DE2234393 A1 DE 2234393A1 DE 19722234393 DE19722234393 DE 19722234393 DE 2234393 A DE2234393 A DE 2234393A DE 2234393 A1 DE2234393 A1 DE 2234393A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
ethyl
alkyl
pyrazolyl
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19722234393
Other languages
German (de)
Inventor
Harri Dr Hadamik
Eike Dr Poetsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE19722234393 priority Critical patent/DE2234393A1/en
Priority to JP7919873A priority patent/JPS4951284A/ja
Publication of DE2234393A1 publication Critical patent/DE2234393A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Pyrazoles of formula (I):- (where R1 is 1-4C alkyl; R2 is 4-Ar-1-piperazinyl or 3-B1-4-B2-4-Ar-piperidino; R3 is H, 1-4C alkyl, or COR4; R4 is opt. unsatd. is not >10C alkyl or aralkyl, aryl opt. mono- or polysubstd. by 1-4C alkyl, amino, or methoxy, NH2, dimethylamino or 1-4C alkoxy; Ar is phenyl opt. mono- or polysubstd. by 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, CF3, NO2, NH2 or halogen; B1 and B2 are H or OH or B1 + B2 is a C-C bond; and n is 1-4) and their physiologically innocuous acid addition salts, which have central depressant activity, are produced by reacting a cpd. of formula (IIa) and/or (IIb) with a hydrazine of the formula H2N-NHR3; an N-acyl gp. in the product opt. being removed by solvolysis or thermolysis and/or a cpd. (I) obtd. being converted into a physiologically tolerable acid addn. salt and/or a salt obtd. being converted into the free base.

Description

Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten Die Erfindung betrifft Pyrazolderivate der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R2 R3 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder COR4, R4 gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis zu 10 c-Atomen, gegebenenfalls-ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 0-Atomen, Amino oder Methoxy substituiertes Aryl mit bis zu 10 C-Atomen, NH@, N(CH3)2 oder Alkoxy mit 1 - 4 0-Atomen, Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 0-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, CF3, N02, NI oder Halogen substituiertes Phenyl B1 und B² jeweils H oder OH oder zusammen eine weitere C-C-Blndung und n 1 bis 4 bedeutet, sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze, Diese Verbindungen sind größtenteils bekannt. Sie sind wertvolle Arzneimittel, die bei guter Verträglichkeit u.a, bemerkenswerte zentraldepressive Wirkungen zeigen, Ihre Herstellung und ihre Eigenschaften sind z,B, in den deutschen Patentanmeldungen P 16 20 016, P 20 60 816 und P 21 10 568 beschrieben.Process for the preparation of pyrazole derivatives The invention relates to pyrazole derivatives of the general formula I wherein R1 is alkyl with 1-4 carbon atoms, R2 R3 H, alkyl with 1-4 carbon atoms or COR4, R4 optionally unsaturated alkyl or aralkyl each with up to 10 carbon atoms, optionally aryl substituted one or more times by alkyl with 1-40 atoms, amino or methoxy with up to 10 carbon atoms, NH @, N (CH3) 2 or alkoxy with 1-40 atoms, Ar optionally one or more times through alkyl with 1-40 atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms , CF3, NO2, NI or halogen-substituted phenyl B1 and B² in each case H or OH or together a further CC bond and n denotes 1 to 4, as well as their physiologically harmless acid addition salts. Most of these compounds are known. They are valuable pharmaceuticals which, while being well tolerated, show, among other things, remarkable central depressive effects. Their production and properties are described, for example, in German patent applications P 16 20 016, P 20 60 816 and P 21 10 568.

Es wurde nun gefunden, daß die Pyrazolderivate der Formel I in besonders vorteilhafter und rationeller Weise hergestellt werden können, indem man entsprechende Isoxazolderivate mit Hydrazinderivaten umsetzt.It has now been found that the pyrazole derivatives of the formula I in particular can be produced in a more advantageous and rational manner by using appropriate Isoxazole derivatives with hydrazine derivatives.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein neues Verfahren zur Herstellung der Pyrazolderivate der allgemeinen Formel I, das.dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa bzw, IIb worin R1, R2 und n die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Gemisch solcher Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III N N-NER3 IIL worin R3 die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und/oder daß man eine in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls enthaltene N-Acylgruppe durch Behandeln mit einem solvolytisch oder thermolytisch wirkenden Mittel entfernt und/oder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt und/oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt. The invention accordingly provides a new process for the preparation of the pyrazole derivatives of the general formula I, which is characterized in that a compound of the general formula IIa or IIb wherein R1, R2 and n have the meaning given for formula I, or a mixture of such compounds with a compound of the general formula III N N-NER3 IIL wherein R3 has the meaning given for formula I, and / or that one in the obtained product optionally contained N-acyl group removed by treatment with a solvolytic or thermolytic agent and / or a compound of formula I converted into a physiologically acceptable acid addition salt by treatment with an acid and / or from one of its salts by treatment with a base in freedom puts.

neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln IIa bzw. IIb, z.B, hergestellt werden indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa bzw. IVb R¹-CX¹=CH-CO-CnH2n-R² IVa Rl-CO-CH=CXl-CnH2n-R2 IVb worin xl C1, Br, J, eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe oder einen anderen halogenanalogen Rest bedeutet und R1 und R2 die bei Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Metallazid (vorzugsweise NaN3) umsetzt, wobei das intermediär erhaltene Azid (entsprechend Formel IVa bzw. IVb, aber N3 an Stelle von X1) spontan unter Ringbildung Stickstoff abspaltet.new intermediates of the general formulas IIa and IIb, e.g., are produced by adding a compound of the general formula IVa or IVb R¹-CX¹ = CH-CO-CnH2n-R² IVa Rl-CO-CH = CXl-CnH2n-R2 IVb wherein xl C1, Br, J, an optionally reactive esterified OH group or another halogen-analogous radical and R1 and R2 have the meaning given for formula I, are reacted with a metal azide (preferably NaN3), the azide obtained as an intermediate (corresponding to formula IVa or IVb, but N3 instead of X1) spontaneously with ring formation Splits off nitrogen.

Die Reaktion von Isoxazolen mit Hydrazin bzw, Hydrazinderivaten ist an sich bekannt. Je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und den Reaktionsbedingungen werden dabei jedoch sehr verschiedenartige Produkte erhalten z.B. 5-Aminopyrazole, Pyrazolinone, N-Aminoimidazolinone. Eine Umsetzung, die in dem vorgeschriebenen Sinne verläuft, ist nur für Nitro-isoxazole und ähnliche negativ substituierte Isoxazole bekannt. Es war daher überraschend, daß die gewünschten Pyrazolderivate aus den erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendeten Isoxazolderivaten, die unmittelbar am Pyrazol-Ring keine negativen Substituenten enthalten, glatt und in hohen Ausbeuten entstehen.The reaction of isoxazoles with hydrazine or hydrazine derivatives is known per se. Depending on the starting materials used and the reaction conditions very different products are obtained, e.g. 5-aminopyrazoles, Pyrazolinone, N-Aminoimidazolinone. An implementation that is prescribed in the Meaning is only applicable to nitro-isoxazoles and similar negatively substituted isoxazoles known. It was therefore surprising that the desired pyrazole derivatives from the isoxazole derivatives used according to the invention as starting materials, which directly contain no negative substituents on the pyrazole ring, smoothly and in high yields develop.

Vor- und nachstehend haben, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, R1 bis R4, Ar, B1, B² und n die bei Formel I angegebene Bedeutung, Als Alkylgruppen in den Resten R1, R3 und R4 sowie als Substituenten an den Aralkyl-, Aryl- bzw. Ar-Gruppen, kommen vorzugsweise Methyl und Aethyl, ferner n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl in Frage.Above and below have, unless expressly stated otherwise is indicated, R1 to R4, Ar, B1, B² and n have the meaning given for formula I, As alkyl groups in the radicals R1, R3 and R4 and as substituents on the aralkyl, Aryl or Ar groups, preferably methyl and ethyl, also n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl are possible.

R4 bedeutet gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl, vorzugsweise n-Alkyl mit bis zu 10 0-Atomen, neben den angegebenen Resten z.B. n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-pecyl, aber auch z.B. Isoamyl, Isohexyl, Vinyl oder Aethinyl; gegebenenfalls ungesättigtes Aralkyl mit bis zu 10 0-Atomen, wie Benzyl, 1- und 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Phenylbutyl, Styryl oder Phenyläthinyl; gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch AlkCev Amino- oder Methoxygruppen substituiertes Aryl1 beispielsweise Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, 2,4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Aethylphenyl, p-Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, p-Aminophenyl oder p-Dimethylaminophenyl; Alkoxy mit bis zu 4 0-Atomen, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,; n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert,-Butoxy; ferner Amino oder Dimethylamino.R4 denotes optionally unsaturated alkyl, preferably n-alkyl with up to 10 0 atoms, in addition to the specified radicals e.g. n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-pecyl, but also e.g. isoamyl, isohexyl, vinyl or ethynyl; optionally unsaturated aralkyl with up to 10 0 atoms, such as benzyl, 1- and 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, 1-, 2-, 3- or 4-phenylbutyl, styryl or phenylethinyl; optionally one or more times through AlkCev amino or methoxy groups substituted aryl1 for example phenyl, 1- or 2-naphthyl, o-, m- or p-tolyl, 2,4-dimethylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, p-isopropylphenyl, 2-methyl-5-isopropylphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-methoxy-5-methylphenyl, p-aminophenyl or p-dimethylaminophenyl; Alkoxy with up to 4 0 atoms, such as methoxy, Ethoxy, n-propoxy, isopropoxy ,; n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy; furthermore amino or dimethylamino.

Der Rest Ar bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls einfach in der angegebenen Weise substituiertes Phenyl, insbesondere Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl.The Ar radical preferably denotes, if appropriate, simply in the form indicated Wise substituted phenyl, especially phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-chlorophenyl.

Ferner kann Ar z,B. bedeuten: Dimethylphenyl wie 2,4-Dimethylphenyl, o-,m- oder p-Aethylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl.Furthermore, Ar can e.g. mean: dimethylphenyl such as 2,4-dimethylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, 2-methyl-5-isopropylphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl.

Dimethoxyphenyl wie 3,4-Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, o-, m- oder p-Aethoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, Dibromphenyl wie 2,4-Dibromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl, Der Rest CnH2n bedeutet vorzugsweise -CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)-, ferner z.B. -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(C2H3)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(n-C3H7)-, -CH(iso-C3H7).Dimethoxyphenyl such as 3,4-dimethoxyphenyl, trimethoxyphenyl such as 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-methoxy-5-methylphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, dibromophenyl such as 2,4-dibromophenyl, o-, m- or p-iodophenyl, Of the The radical CnH2n preferably denotes -CH2CH2- or -CH2CH (CH3) -, furthermore e.g. -CH2-, -CH (CH3) -, -CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2-, -CH (C2H3) -, -CH2CH2CH2CH2-, -CH (CH3) CH2CH2-, -CH2CH (CH3) CH2-, -CH2CH2CH (CH3) -, -CH (C2H5) CH2-, -CH2CH (C2H3) -, -CH (CH3) CH (CH3) -, -C (CH3) 2CH2-, -CH2C (CH3) 2-, -CH (n-C3H7) -, -CH (iso-C3H7).

B1 und B2 bedeuten bevorzugt H oder zusammen eine weitere C-C-Bindung, Bei der Definition der Reste X1 sind unter "reaktoinsfähig veresterte OH-Gruppen" vorzugsweise Acyloxygruppen mit 1-7 C-Atomen (z,B, Acetoxy), Alkylsulfonyloxygruppen mit 1 - 6 C-Atomen (z.B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxygruppen mit 6 -10 C-Atomen (z.B. Benzol-, p-Toluol- oder l-Naphthalinsulfonyloxy) zu verstehen, unter "andere halogenanaloge Reste". z.B. Aether-, gegebenenfalls substituierte Mercapto- oder Aminogruppen (wie R²), die unter den Reaktionsbedingungen durch die Gruppe N3 ersetzt werden können.B1 and B2 preferably denote H or together another C-C bond, In the definition of the radicals X1, under "reactive esterified OH groups" preferably acyloxy groups with 1-7 carbon atoms (z, B, acetoxy), alkylsulfonyloxy groups with 1 - 6 carbon atoms (e.g. methanesulfonyloxy) or arylsulfonyloxy groups with 6-10 C atoms (e.g. benzene, p-toluene or l-naphthalenesulfonyloxy) are to be understood under "other halogen-analog radicals". e.g. ether, optionally substituted mercapto or amino groups (such as R²) which, under the reaction conditions, are replaced by the group N3 can be replaced.

Die Umsetzung der Isozazole der Formel IIa bzw. IIb bzw. eines Gemisches dieser Verbindungen mit den Hydrazinen III kann im Molverhältnis 1:1 oder in Gegenwart eines Ueberschusses eines der Reaktionspartner erfolgen, Ein Ueberschuß der einen Reaktionskomponente, insbesondere des Hydrazins III, kann gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Zweckmäßig wird die Umsetzung jedoch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionstemperatur bewegt sich vorzugsweise zwischen etwa 100 und etwa 2500. Es ist daher von Vorteil, Lösungsmittel mit einem Siedepunkt in diesem Bereich zu verwenden.The implementation of the isozazoles of the formula IIa or IIb or a mixture these compounds with the hydrazines III can be in the molar ratio 1: 1 or in the presence an excess of one of the reactants, an excess of one Reaction component, in particular hydrazine III, can also be used as a solvent to serve. However, the reaction is expedient in the presence of an additional inert one Solvent carried out. The reaction temperature is preferably between about 100 and about 2500. It is therefore advantageous to use solvents with a boiling point to use in this area.

Beispielsweise eignen sich als Lösungsmittel: Kohlenwasserstoffe wie Toluol oder Xylol; Aether wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan; Alkohole wie n-Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol oder 2-AethoxyEthanol; Amide wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Ferner eignen sich Gemische dieser Lösungsmittel untereinander.Examples of suitable solvents are: hydrocarbons such as Toluene or xylene; Ethers such as dioxane or 1,2-dimethoxyethane; Alcohols such as n-butanol, Amyl alcohol, isoamyl alcohol or 2-ethoxyethanol; Amides such as formamide, dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric acid triamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene, further Mixtures of these solvents with one another are suitable.

Die Reaktionszeiten liegen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen; je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und der gewählten Temperatur, in der Regel zwischen etwa 1 und 10 Stunden0 Als Hydrazinderivate (III) eignen sich beispielsweise Hydrazin, vorzugsweise in Form einer 80 %igen wässerigen Lösung seines Hydrats, ferner Methylhydrazin, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, - Valeryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Acryloyl-, -Propinoyl, Phenylacetyl-, Cinnamoyl-, Benzoyl-, Naphthoyl-, o-, m- oder p-Toluyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, p-Aminobenzoyl-oder p-Dimethylaminobenzoylhydrazin, ferner Semicarbazid, 4,4-Dimethylsemicarbazid und niedere Alkylester der Hydrazincarbonsäure, z.B. Hydrazincarbonsäureäthylester.The reaction times are between a few minutes and several days; depending on the raw materials used and the temperature chosen, as a rule between about 1 and 10 hours0 Suitable hydrazine derivatives (III) are, for example Hydrazine, preferably in the form of an 80% aqueous solution of its hydrate, also methylhydrazine, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, Hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, acryloyl, propinoyl, phenylacetyl, Cinnamoyl, benzoyl, naphthoyl, o-, m- or p-toluyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, p-aminobenzoyl- or p-dimethylaminobenzoylhydrazine, furthermore semicarbazide, 4,4-dimethylsemicarbazide and lower alkyl esters of hydrazine carboxylic acid, e.g., hydrazine carboxylic acid ethyl ester.

Ist in dem Hydrazinderivat (III) der Rest R3 verschieden von H, so können bei der Umsetzung mit IIa bzw. IIb zwei Isomere entstehen, die sich durch die Lage der Doppelbindungen und des Restes R im Pyrazolring unterscheiden; diese Isomeren entsprechen den Verbindungen der Formeln Ia bzw. Ib: Die Bildung eines Gemisches dieser Isomeren gehört ebenso zum Gegenstand dieser Erfindung wie die Bildung der reinen Isomeren.If the radical R3 in the hydrazine derivative (III) is different from H, the reaction with IIa or IIb can result in two isomers which differ in the position of the double bonds and the radical R in the pyrazole ring; these isomers correspond to the compounds of the formulas Ia and Ib: The formation of a mixture of these isomers is also part of the subject matter of this invention, as is the formation of the pure isomers.

Es ist auch möglich, reine Isomere der Formeln Ia bzw, Ib (z.B. solche mit R³ - COR4) durch Erwärmen ineinander umzuwandeln, wobei sich das thermodynamisch stabilere Isomere bzw, wieder Gemische bilden können, Man kann umgekehrt durch Erwärmen auch ein reines Isomeres, vorzugsweise das thermodynamisch stabilere, aus dem Gemisch erhalten. Gemische aus Verbindungen Ia und Ib können in bekannter Weise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit, gegebenenfalls auch durch chromatographische Methoden getrennt werden0 GewUnschtenfalls kann e ine in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls vorhandene N-Acylgruppe durch Behandeln mit einem solvolytisch oder thermolytisch wirkenden Mittel entfernt werden0 Beispielsweise kann man das gegebenenfalls erhaltene N-Acylderivat durch Behandeln mit Mineralsäuren oder Alkalien verseifen oder durch einfaches Erhitzen thermolytisch spalten.It is also possible to use pure isomers of the formulas Ia or Ib (e.g. such with R³ - COR4) to convert into each other by heating, whereby the thermodynamically more stable isomers or, again, mixtures can be formed, you can vice versa by heating also a pure isomer, preferably the thermodynamically more stable one, from the mixture obtain. Mixtures of compounds Ia and Ib can be based in a known manner their different solubility, possibly also by chromatographic Methods can be separated 0 If desired, one can be present in the product obtained optionally present N-acyl group by treatment with a solvolytic or thermolytically acting agents are removed0 For example, this can be done if necessary saponify obtained N-acyl derivative by treatment with mineral acids or alkalis or thermolytically split by simple heating.

Es ist auch möglich, dass das N-Acylderivat bei der Umsetzung nur in situ entsteht und nicht isoliert wird. Setzt man z,B, ein Isoxazol der Formel IIa bzw. IIb mit einem Acylhydrazin bei höherer Temperatur unter vermindertem Druck um, so wird bereits unter den Bedingungender Reaktion die Acylgruppe thermisch abgespalten, und man erhält ein Produkt der Formel I (R3 - H).It is also possible that the N-acyl derivative in the implementation only arises in situ and is not isolated. If, for example, one uses an isoxazole of the formula IIa or IIb with an acylhydrazine at a higher temperature under reduced pressure the acyl group is thermally split off under the conditions of the reaction, and a product of the formula I (R3 - H) is obtained.

Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden0 Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren, wie z,B, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Aepfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Acthandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono-und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, Umgekehrt können die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen, falls gewünscht, durch Behandeln mit einer Base wie NaOH, KOH, Na2 CO3 oder N C03 erhalten werden0 Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden0 Beispiel 1 Ein Gemisch von 14 g l-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-mchlorphenyl-piperazin, 5,5 g 80 %igem Hydrazinhydrat und 40 ml Aethylenglykol wird 6 Stunden auf 150° erwärmt. Man kühlt ab, gießt auf Wasser und extrahiert nzAt Benzol, Der nach dem Trocknen und Eindampfen der Benzolphase verbleibende Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält l-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin, F. 1060.The compounds of the formula I can be treated with an acid in a customary manner be converted into the associated acid addition salts0 come for this conversion those acids in question, which provide physiologically harmless salts. So suitable organic and inorganic acids, such as, B, aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, Lactic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, malic acid, Aminocarboxylic acids, sulfamic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylpropionic acid, Citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, Acthandisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mono- and naphthalene -disulfonic acids, sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or phosphoric acids such as orthophosphoric acid, vice versa the free bases of the formula I can be obtained from their salts, if desired, by treatment with a base such as NaOH, KOH, Na2 CO3 or N CO3, the products of the process can be mixed with common drug carriers in human or veterinary medicine be used0 Example 1 A mixture of 14 g of 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4-mchlorophenyl-piperazine, 5.5 g of 80% hydrazine hydrate and 40 ml of ethylene glycol are heated to 150 ° for 6 hours. It is cooled, poured into water and extracted nzAt benzene, which after drying and evaporation of the benzene phase remaining residue is chromatographed on silica gel. 1- [2- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine, melting point 1060, is obtained.

Dihydrochlorid, F. 2300.Dihydrochloride, m.p. 2300.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 5 g eines 4:1-Gemisches aus trans- und cis-5-Chlor-1,4-hexadien-3-on (erhältlich nach dem in der deutschen Patentanmeldung P 22 01 889 beschriebenen Verfahren) werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren mit 6,5 g l-m-Chlorphenyl-piperazin versetzt. Dabei bildet sich unter Erwärmen ein Gemisch von trans- und cis-1-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-5-chlor-hexen-3-on Nach dem Abkiihlen versetzt man unter weiterem Rühren mit 2,5 g NaN3. Es bildet sich in situ ein Gemisch von trans- und cis-1-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-5-azido-hexen-3-on, Etwa 10 Minuten danach beginnt unter leichter Temperaturerhöhung eine Stickstoffabspaltung, die nach 45 Minuten praktisch beendet ist. Anschließend erwärmt man noch eine Stunde auf 80°, kühlt ab, arbeitet mit Wasser/Benzol auf und erhält 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin; Hydrochlorid, F. 212 - 2140 Analog erhält man durch Umsetzung mit den entsprechenden l-Arylpiperazinen, 1-Arylpiperidinen bzw. l-Aryl-3,4-dehydropiperidinen die entsprechenden Isoxazole, z.B,: 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-o-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-§thyl]-4-p-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-tolyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-p-tolyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-6-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-tert.-butylphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-§thyl]-4-p-methoxyphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-Ethyl]-4-m-trifluormethylphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-nitrophenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)ffiSthyl]-4-m-aminophenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperidin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-tolyl-3,4-dehydropiperidin.The starting material is obtained as follows: 5 g of a 4: 1 mixture from trans- and cis-5-chloro-1,4-hexadien-3-one (available after the in the German Patent application P 22 01 889 described method) are in 25 ml of dimethylformamide dissolved and mixed with 6.5 g of l-m-chlorophenyl-piperazine with stirring. It forms a mixture of trans- and cis-1- (4-m-chlorophenyl-piperazino) -5-chloro-hexen-3-one is formed with warming After cooling, 2.5 g of NaN3 are added with continued stirring. It educates in situ a mixture of trans- and cis-1- (4-m-chlorophenyl-piperazino) -5-azido-hexen-3-one, About 10 minutes later, nitrogen is released with a slight increase in temperature, which is practically over after 45 minutes. Then it is heated for another hour to 80 °, cools down, works up with water / benzene and receives 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine; Hydrochloride, m.p. 212-2140 is obtained analogously by reaction with the appropriate l-Arylpiperazinen, 1-Arylpiperidinen or l-Aryl-3,4-dehydropiperidinen the corresponding Isoxazoles, e.g .: 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4-phenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-o-chlorophenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -§thyl] -4-p-chlorophenyl- piperazine 1- [2- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-m-tolyl-piperazine 1- [2- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-p-tolyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-6-isoxazolyl) ethyl] -4-m-tert-butylphenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -§thyl] -4-p methoxyphenyl piperazine 1- [2- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-m -trifluoromethylphenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-m -nitrophenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ffiSthyl] -4-m-aminophenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4-phenyl-3,4-dehydropiperidine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4-m-tolyl -3,4-dehydropiperidine.

Aus den Isoxazol-Verbindungen erhält man durch Umsetzung mit Hydrazinhydrat die entsprechenden Pyrazol-Vorbindunglen, z.B.: 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin, Dihydrochlorid-Hydrat, F. 174 - 1760; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-o-chlorphenyl-piperazin, Dihydrochlorid, F. 216 - 2180; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-p-chlorphenyl-pipera zin, Trihydrochlorid, F, 218 - 2200; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-tolyl-piperazin, F, 99 - 1000; Trihydrochlorid-Dihydrat, F, 234 - 2360; l-t2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-p-tolyl-piperazin, Trihydrochlorid-Dihydrat, F, 226 - 2280; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-tert,-butylphenylpiperazin, Trihydrochlorid, F. 231 - 2330; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-p-methoxyphenylpiperazin, Trihydrochlorid-Hydrat, F. 250 - 252°; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-trifluormethylphenylpiperazin, Trihydrochlorid, F. 231 - 2330; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-nitrophenylpiperazin, F. 94 - 950; l-C2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-Ethyl]-4-m-aminophenylpiperazin, F. 140-142°; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperidin, F, 103 - 1040; Dihydrochlorid, F, 213 - 2140; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin, F, 680; Monomaleat, F. 134 - 1360; Monosuccinat, F. 110 - 1110; 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-tolyl-3,4-dehydropiperidin, Dihydrochlorid, F. 218 - 220°.The isoxazole compounds are obtained by reaction with hydrazine hydrate the corresponding pyrazole prebinders, e.g .: 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-phenyl-piperazine, Dihydrochloride hydrate, m.p. 174-1760; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-o-chlorophenyl-piperazine, Dihydrochloride, m.p. 216-2180; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-p -chlorophenyl-pipera zin, trihydrochloride, F, 218-2200; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-tolyl-piperazine, F, 99-1000; Trihydrochloride dihydrate, F, 234-2360; l-t2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-p-tolyl-piperazine, Trihydrochloride dihydrate, F, 226-2280; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-tert, -butylphenylpiperazine, Trihydrochloride, m.p. 231-2330; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-p-methoxyphenylpiperazine, Trihydrochloride hydrate, mp 250-252 °; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-m-trifluoromethylphenylpiperazine, Trihydrochloride, m.p. 231-2330; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-m-nitrophenylpiperazine, F. 94-950; 1- C2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-aminophenylpiperazine, mp 140-142 °; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-phenyl-piperidine, F, 103-1040; Dihydrochloride, F, 213-2140; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-phenyl-3,4-dehydropiperidine, F, 680; Monomaleate, m.p. 134-1360; Monosuccinate, m.p. 110-1110; 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-tolyl-3,4-dehydropiperidine, Dihydrochloride, m.p. 218-220 °.

Beispiel 2 Ein Gemisch von 3,05 g 1-[2-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-äthyl]-4-mchlorphenyl-piperazin, 1 g 80 %igem Hydrazinhydrat und 10 ml N-Methylpyrrolidon wird 24 Stunden auf 1290 erhitzt. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin, F. 105°.Example 2 A mixture of 3.05 g of 1- [2- (5-methyl-3-isoxazolyl) ethyl] -4-mchlorophenyl-piperazine, 1 g of 80% hydrazine hydrate and 10 ml of N-methylpyrrolidone is set to 1290 for 24 hours heated. The procedure is analogous to Example 1 and 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine is obtained, F. 105 °.

Das Ausgangsmaterial ist wie folgt erhältlich: Acetylchlorid wird mit 4-Chlor-l-butin zu 4,6-Dichlor-3-hexen-2-on und dieses mit l-Mol l-m-Chlorphenylpiperazin in Acetonitril zu 4-Chlor-6- (4-m-chlorphenylpiperazino)-3-hexen-2-on umgesetzt.The starting material can be obtained as follows: Acetyl chloride is with 4-chloro-1-butyne to 4,6-dichloro-3-hexen-2-one and this with 1-mol of 1-m-chlorophenylpiperazine reacted in acetonitrile to 4-chloro-6- (4-m-chlorophenylpiperazino) -3-hexen-2-one.

Diese Verbindung läßt man in situ analog Beispiel 1 mit NaN3 reagieren, arbeitet auf und erhält 1-[2-(5-Methyl-3-isoxazolyl) äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazPn, Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-[2-(3-Methyl-3-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin durch Umsetzung mit Methylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-mchlorphenylpiperazin (Dihydrochlorid, F. 200 - 201°) und 1-[2-(1,3-dimethyl-5-pyrazoly)-äthyl]-4-m-chlorphonylpipera zin (Trihydrochlorid-Hydrat, F. 209 - 210°), das an Kieselgel mit Aceton/Benzol/Chloroform/Methanol (8:6:4:1) chromatographisch getrennt werden kann; mit Acetylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Acetyl-5-methyl-3-pyrazolyl)-äthyl] 4-m-chlorphenylpiperazin und 1-[3-(1-Acetyl-3-methyl-5-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin(das Gemisch gibt ein Maleat vom F. 145 -mit Butyrylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Butyryl-5-methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin und 1-[2-(1-Butyryl-3-methyl-5-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Pikrat vom F. 132 - 134 ); mit Benzoylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Benzoyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin und 1-[2-(1-Benzoyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Hydrochlorid vom F. 228 - 2300); mit Cinnamoylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Cinnamcyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthylg-4-m-chlorphenylpiperazin und 1- [2-( l-Cinnamoyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Hydrochlorid vom F. 225 - 2270); mit p-Aminobenzoylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1-p-Aminobenzoyl-5-methyl-pyrazolyl-3) äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin und 1- [2-<1-p-Aminobenzoyl-3-methyl~pyrazolyl-5)-§thyl]-4-m-chlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Hydrochlorid-hemihydrat, das bei 2000 erweicht); mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylhydrazin: ein Gemisch aus 1-[2-(1-(3,4,5-Trimetaoxybenzoyl)-5-methyl pyrazolyl-3)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin und 1-[2-(1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl]-4-mchlorphenylpiperazin (ölig; NMR-Signale bei 2,24, 2,26, 2,60- 2,80, 3,12 - 3,26, 3,84, 3,86, 3,89, 6,08, 6,12, 6,56 - 6,69 und 7,00 - 7,39 ppm); mit Semicarbazid: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Aminocarbonyl-5-methyl-pyrazoly-3)-äthyl-4-m-chlorphenyl-piperazin und 1-[2-(1-Aminocarbonyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin; mit 4,4-Dimethylsemicarbazid: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Dimethylaminocarbonyl-5-methylpyrazolyl-3)-äthyl]-4-m-chlorphenylpipeazin (Hydrochlorid, F. 198 - 2000) und 1-[2-(1-Dimethylaminocarbonyl-3-methylpyrazolyl-5)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiproazin (Hydrochlorid -Monohydrat, F. 145 - 147°); mit Hydrazincarbonsäureäthylester: ein Gemisch aus 1-[2-(1-Aethoxycarbonyl-5-methyl-pyrazolyl-3)-äthyl]-4-m-chlorphenylpiperazin und 1-[2-(1-Aethoxycarbonyl-3-methyl-pyrazolyl-5)-äthyl3-4-mSchlorphenylpiperazin (das Gemisch gibt ein Dihydrochlorid-monohydrat vom F. 150-152°).This compound is allowed to react in situ with NaN3 as in Example 1, works on and receives 1- [2- (5-methyl-3-isoxazolyl) ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazPn, Example 3 Analogously to Example 1, 1- [2- (3-methyl-3-isoxazolyl) ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine is obtained by reaction with methylhydrazine: a mixture of 1- [2- (1,5-dimethyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-mchlorophenylpiperazine (Dihydrochloride, mp 200-201 °) and 1- [2- (1,3-dimethyl-5-pyrazoly) ethyl] -4-m-chlorophonylpipera Zin (trihydrochloride hydrate, mp 209-210 °), which is deposited on silica gel with acetone / benzene / chloroform / methanol (8: 6: 4: 1) can be separated chromatographically; with acetylhydrazine: a mixture from 1- [2- (1-acetyl-5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] 4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [3- (1-acetyl-3-methyl-5-pyrazolyl) -ethyl] - 4-m-chlorophenylpiperazine (the Mixture gives a maleate from F. 145 -with Butyrylhydrazine: a mixture from 1- [2- (1-butyryl-5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [2- (1-butyryl-3-methyl-5-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine (the mixture gives a picrate of F. 132-134); with benzoylhydrazine: a mixture from 1- [2- (1-benzoyl-5-methyl-pyrazolyl-3) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [2- (1-benzoyl-3-methyl-pyrazolyl-5) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine (the mixture gives a hydrochloride of mp 228-2300); with cinnamoyl hydrazine: a Mixture of 1- [2- (1-cinnamcyl-5-methyl-pyrazolyl-3) -ethylg-4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [2- (1-cinnamoyl-3-methyl-pyrazolyl-5) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine (das Mixture gives a hydrochloride of F. 225-2270); with p-aminobenzoylhydrazine: a Mixture of 1- [2- (1-p-aminobenzoyl-5-methyl-pyrazolyl-3) ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [2- <1-p-aminobenzoyl-3-methyl-pyrazolyl-5) -§thyl] -4-m -chlorophenylpiperazine (the mixture gives a hydrochloride hemihydrate which softens at 2000); with 3,4,5-trimethoxybenzoylhydrazine: a mixture of 1- [2- (1- (3,4,5-trimetaoxybenzoyl) -5-methyl-pyrazolyl-3) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [2- (1- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3-methyl-pyrazolyl-5) -ethyl] -4-mchlorophenylpiperazine (oily; NMR signals at 2.24, 2.26, 2.60-2.80, 3.12-3.26, 3.84, 3.86, 3.89, 6.08, 6.12, 6.56-6.69 and 7.00-7.39 ppm); with semicarbazide: a mixture from 1- [2- (1-aminocarbonyl-5-methyl-pyrazoly-3) -ethyl-4-m-chlorophenyl-piperazine and 1- [2- (1-aminocarbonyl-3-methyl-pyrazolyl-5) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine; with 4,4-dimethylsemicarbazide: a mixture of 1- [2- (1-dimethylaminocarbonyl-5-methylpyrazolyl-3) ethyl] -4-m-chlorophenylpipeazine (Hydrochloride, F. 198-2000) and 1- [2- (1-dimethylaminocarbonyl-3-methylpyrazolyl-5) ethyl] -4-m-chlorophenylpiproazine (Hydrochloride monohydrate, m.p. 145-147 °); with ethyl hydrazine carboxylate: a Mixture of 1- [2- (1-ethoxycarbonyl-5-methyl-pyrazolyl-3) -ethyl] -4-m-chlorophenylpiperazine and 1- [2- (1-ethoxycarbonyl-3-methyl-pyrazolyl-5) -ethyl3-4-m-chlorophenylpiperazine (The mixture gives a dihydrochloride monohydrate with a melting point of 150-152 °).

Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-[1-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-2-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin (erhältlich durch Reaktion von trans-2-Chlor-2,5-heptadien-4-on mit l-m-Chlorphenylpiperazin und nachfolgende Umsetzung mit NaN3) mit Hydrazinhydrat das 1-[1-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-2-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin, Trihydrochlorid-hemihydrat, F. 195 - 1960 (Zersetzung).Example 4 Analogously to Example 1, 1- [1- (3-methyl-5-isoxazolyl) -2-propyl] -4-m-chlorophenylpiperazine is obtained (obtainable by reaction of trans-2-chloro-2,5-heptadien-4-one with l-m-chlorophenylpiperazine and subsequent reaction with NaN3) with hydrazine hydrate 1- [1- (5-methyl-3-pyrazolyl) -2-propyl] -4-m-chlorophenylpiperazine, Trihydrochloride hemihydrate, F. 195-1960 (decomposition).

Verwendet man Methylhydrazin an Stelle des Hydrazinhydrats, so erhält man ein Gemisch aus 1-[2-(1,5-Dimethyl-3-pyrazoly)-2-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin [Trihydrochlorid 3,5 H2O, F, 149 - 150° (Zersetzung)] und 1-[1-(1,3-Dimethyl-5-pyrazoly)-2-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin (Trihydrochlorid-Dihydrat, F. 116 - 1180), das durch Chromatographie an Kieselgel trennbar ist, Beispiel 5 Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-phenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-lsoxazolyl-methy»;4-o-chlorphenylpiperazin 1- (3-Methyl-5- isoxazolyl-methyl)-4-m-chlorphenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-p-chlorphenylpAperazin l-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-m-tolylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-p-tolylpiperazln l-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-p-methoxyphenylpiperazin l-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-m-triflurometfrylphenylpiperazin 1-[3-(3-Uethy1-5-isoxazolyl)-propyl]-4-o-chlorphenylpiperazin 1-[3-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-phenylpiperazin -4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-o-1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-m-chlorphenylpiperaæin l-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-o-tolylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-p-tolypiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-m-trifluormethylphenylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-p-methoxyphenylpiperazin mit Hydrazinhydrat 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl)-4-phenyl-piperazin, F. 146-147° 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-o-chlorphenyl-piperazin, Dihydrochlorid, F. 225 - 2270; 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-m-chlorphenyl-piperazin, Trihydrochlorid-äthanol-solvat, F. 190-194° (Zersetzung); 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl)-4-p-chlorphenyl-piperazin, F. 138-140°; 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-m-tolyl-piperazin, Dihydrochlorid, F,214-217°; 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-p-tolyl-piperazin, F. 140-1420; 1- (5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl)-4-p-methoxyphenyl-piperazin' F. l56l570; 1-(5-Methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-m-trifluormethylphenylpiperazin, Trihydrochlorid-hydrat, F. 159-162°; 1-[3-(5-Methy1-3-pyrazolyl)-propyl]-4-o-chlorpAenyl-piperazin, Dihydrochlorid-hydrat, F. 152-154°; 1-[3-(5-Methy1-3-pyrazolyl)-propyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin, Trihydrochlorid-hydrat, F. 158-160°; 1-[4-(S-Methyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-phenyl-piperazin, F. 80-820; 1-[4-(5-}rethyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-o-chlorphenyl-piperazin, Trihydrochlorid, F. 182-184°; 1-[4-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin, Trihydrochlorid, F. 185-187°; 1-[4-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-o-tolyl-piperazin, Trihydrochlorid, F. 208-2100; 1-(4-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-p-tolyl-piperazin, F. 95-97°; 1-[4-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-m-trifluormethylphenyl piperazin, Trihydrochlorid, F. 175-177°; 1-[4-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-butyl]-4-p-methoxyphenyl-piperzin, F. 111-113°.If methylhydrazine is used instead of the hydrazine hydrate, then a mixture of 1- [2- (1,5-dimethyl-3-pyrazoly) -2-propyl] -4-m-chlorophenylpiperazine [Trihydrochloride 3.5H2O, F, 149-150 ° (decomposition)] and 1- [1- (1,3-dimethyl-5-pyrazoly) -2-propyl] -4-m -chlorophenylpiperazine (Trihydrochloride dihydrate, F. 116 - 1180), which by chromatography on silica gel can be separated, Example 5 Analogously to Example 1, 1- (3-methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-phenylpiperazine is obtained 1- (3-methyl-5-isoxazolyl-methyl); 4-o-chlorophenylpiperazine 1- (3-methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-m -chlorophenylpiperazine 1- (3-methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-p -chlorophenylpAperazine 1- (3-methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-m-tolylpiperazine 1- (3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-p -tolylpiperazine 1- (3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-p-methoxyphenylpiperazine 1- (3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl) -4-m-trifluromethylphenylpiperazine 1- [3- (3-Ethy1-5-isoxazolyl) propyl] -4-o -chlorophenylpiperazine 1- [3- (3-methyl-5-isoxazolyl) propyl] -4-m -chlorophenylpiperazine 1- [4- (3-methyl-5-isoxazolyl) butyl] -4-phenylpiperazine -4- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -butyl] -4-0-1- [4- (3-Methyl-5-isoxazolyl) butyl] -4-m -chlorophenylpiperain 1- [4- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -butyl] -4-o-tolylpiperazine 1- [4- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -butyl] -4-p -tolypiperazine 1- [4- (3-methyl-5-isoxazolyl) butyl] -4-m -trifluoromethylphenylpiperazine 1- [4- (3-methyl-5-isoxazolyl) butyl] -4-p-methoxyphenylpiperazine with hydrazine hydrate 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl) -4-phenyl-piperazine, mp 146-147 ° 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-o-chlorophenyl-piperazine, Dihydrochloride, m.p. 225-2270; 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-m-chlorophenyl-piperazine, Trihydrochloride ethanol solvate, mp 190-194 ° (decomposition); 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl) -4-p-chlorophenyl-piperazine, M.p. 138-140 °; 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-m-tolyl-piperazine, dihydrochloride, F, 214-217 °; 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-p-tolyl-piperazine, m.p. 140-1420; 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl) -4-p-methoxyphenyl-piperazine F. 1561570; 1- (5-methyl-3-pyrazolyl-methyl-4-m-trifluoromethylphenylpiperazine, Trihydrochloride hydrate, m.p. 159-162 °; 1- [3- (5-Methy1-3-pyrazolyl) -propyl] -4-o-chloropaenyl-piperazine, Dihydrochloride hydrate, mp 152-154 °; 1- [3- (5-Methy1-3-pyrazolyl) -propyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine, Trihydrochloride hydrate, m.p. 158-160 °; 1- [4- (S-methyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-phenyl-piperazine, F. 80-820; 1- [4- (5-} rethyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-o-chlorophenyl-piperazine, trihydrochloride, 182-184 °; 1- [4- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine, trihydrochloride, 185-187 °; 1- [4- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-o-tolyl-piperazine, trihydrochloride, F. 208-2100; 1- (4- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-p-tolyl-piperazine, mp 95-97 °; 1- [4- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-m-trifluoromethylphenyl piperazine, trihydrochloride, 175-177 °; 1- [4- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -butyl] -4-p-methoxyphenyl-piperzine, m.p. 111-113 °.

Beispiel 6 Analog Beispiel 1 erhält man aus 1-[2-(3-Aethyl~5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-n-Butyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-£1uorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-bromphenyl-piperazin l-t2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-Ethyl]-4-m-Jodphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-3-m-hydroxy-4-m-chlorphenyl piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-hydroxy-4-m-chlorphenylpiperazin mit Hydrazinhydrat 1-[2-(5-Aethyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(5-n-Butyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-fluorphenyl-piperazin 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-bromphenyl-piperazin 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-jodphonyl-piperazin 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl[-3-hydroxy-4-m-chlorphenylpiperazin l-(2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-hydroxy-4-m-chlorphenyl piperazin.Example 6 Analogously to Example 1, 1- [2- (3-ethyl ~ 5-isoxazolyl) ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine is obtained 1- [2- (3-n-Butyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-chlorophenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-m- £ 1uophenyl- piperazine 1- [2- (3-Methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-m-bromophenyl-piperazine 1-2- (3-methyl-5-isoxazolyl) -ethyl] -4-m -iodophenyl-piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -3-m-hydroxy-4-m-chlorophenyl piperazine 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4- hydroxy-4-m-chlorophenylpiperazine with hydrazine hydrate 1- [2- (5-ethyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine 1- [2- (5-n-Butyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-m -chlorophenyl piperazine 1- [2- (5-methyl-3-pyrazolyl) ethyl] -4-m-fluorophenyl -piperazine 1- [2- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-bromophenyl-piperazine 1- [2- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m -iodophonyl-piperazine 1- [2- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -ethyl [-3-hydroxy-4-m-chlorophenylpiperazine 1- (2- (5-methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-hydroxy-4 -m-chlorophenyl piperazine.

Beispiel 7 2 g 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin und 1,44 g Acetylhydrazin werden 36 Stunden auf 1800 bei 25 Torr erhitzt. Man kühlt ab, versetzt mit Benzol und verdünnter Natronlauge, schüttelt durch und chromatographiert die organische Phase nach dem Trocknen und Eindampfen an Kieselgel. Man erhält 1-[2-(5-Methyl-3-pyrazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin, F. 106°.Example 7 2 g of 1- [2- (3-methyl-5-isoxazolyl) ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine and 1.44 g of acetylhydrazine are heated to 1800 at 25 torr for 36 hours. One cools off, mixed with benzene and dilute sodium hydroxide solution, shaken and chromatographed the organic phase after drying and evaporation on silica gel. 1- [2- (5-Methyl-3-pyrazolyl) -ethyl] -4-m-chlorophenyl-piperazine is obtained, 106 ° F.

Claims (1)

P a t e n t a n s p r ü c h e P a t e n t a n s p r ü c h e a. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R¹ Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R2 R3 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder COR4, R4 gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis zu 10 0-Atomen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Amino oder Methoxy substituiertes Aryl mit bis zu 10 C-Atomen, -NH2, -N(CH3)2 oder Alkoxy mit 1 - 4 0-Atomen, Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, CF3, NO2, NH2 oder Halogen substituiertes Phenyl, B und B2 jeweils H oder OH oder zusammen eine weitere C-C-Bindung und n 1 bis 4 bedeutet, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säuredditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Verbindung der allgemeinen Formel IIa bzw. IIb worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Gemisch solcher Verbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III H2N-NHR3 III worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und/oder daß man eine in dem erhaltenen Produkt gegebenenfalls enthaltene N-Acylgruppe durch Behandeln mit einem solvolytisch oder thermolytisch wirkenden Mittel entfernt undgoder eine Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt und/oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Base in Freiheit setzt.a. Process for the preparation of compounds of the general formula 1 wherein R¹ is alkyl having 1-4 carbon atoms, R2 R3 H, alkyl with 1-4 carbon atoms or COR4, R4 optionally unsaturated alkyl or aralkyl each with up to 10 0 atoms, optionally with aryl substituted one or more times by alkyl with 1-4 carbon atoms, amino or methoxy up to 10 carbon atoms, -NH2, -N (CH3) 2 or alkoxy with 1-40 atoms, Ar optionally one or more times through alkyl with 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms , CF3, NO2, NH2 or halogen-substituted phenyl, B and B2 in each case H or OH or together a further CC bond and n denotes 1 to 4, as well as their physiologically harmless acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula IIa or IIb in which R1, R2 and n have the meaning given above, or a mixture of such compounds with a compound of the general formula III H2N-NHR3 III in which R3 has the meaning given above, and / or that an N which may be present in the product obtained is reacted -Acyl group removed by treatment with a solvolytic or thermolytic agent andg or a compound of the formula I converted into a physiologically acceptable acid addition salt by treatment with an acid and / or liberated from one of its salts by treatment with a base.
DE19722234393 1972-07-13 1972-07-13 Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines Pending DE2234393A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722234393 DE2234393A1 (en) 1972-07-13 1972-07-13 Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines
JP7919873A JPS4951284A (en) 1972-07-13 1973-07-13

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722234393 DE2234393A1 (en) 1972-07-13 1972-07-13 Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2234393A1 true DE2234393A1 (en) 1974-01-31

Family

ID=5850520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19722234393 Pending DE2234393A1 (en) 1972-07-13 1972-07-13 Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPS4951284A (en)
DE (1) DE2234393A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723724B2 (en) * 2000-12-04 2004-04-20 Korea Institute Of Science And Technology Isoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4821413B2 (en) * 2006-04-13 2011-11-24 株式会社明電舎 Measurement wiring connection structure

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723724B2 (en) * 2000-12-04 2004-04-20 Korea Institute Of Science And Technology Isoxazolylalkylpiperazine derivatives having selective biological activity at dopamine D3 or D4 receptor, and preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS4951284A (en) 1974-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1914999A1 (en) New guanylhydrazones and processes for their preparation
DE3132882A1 (en) NEW PIPERAZINONE, THEIR PRODUCTION AND USE
DE1946370B2 (en) Substituted pyrazole-4-acetic acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
CH511867A (en) Hypotensive n-pyrazinoyl-ethyl-piperazines
CH439286A (en) Process for the preparation of new piperidine compounds
DE2655009A1 (en) ISOXAZOLE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEANS CONTAINING THESE COMPOUNDS
WO1988001268A1 (en) Imidazole derivatives
DE2234393A1 (en) Basically subst pyrazoles prepn - from isoxazoles and hydrazines
DE3781703T2 (en) 2-BENZIMIDAZOLYLALKYLTHIO (OR SULFINYL- OR SULFONYL) DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT.
EP0012435A2 (en) Isoxazole derivatives, process for their preparation, medicines containing them and intermediates required in this process
EP0457716A1 (en) Naphthalin derivatives
DE2309087A1 (en) AMIDOIMIDAZOLE, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
CH396881A (en) Process for making new hydrazones
DE3413875A1 (en) BENZOTHIAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCT CONTAINING THESE COMPOUNDS
US3351628A (en) 1-ethyl-4, 5-di-(para-methoxyphenyl)-imidazole and a salt thereof
DE2319280A1 (en) 1-Substd-pyrazol-5-ones - with diuretic, saluretic, antihypertensive and antithrombotic activity
EP0433218B1 (en) Method for the preparation of aminotriazin derivatives
DE19945787A1 (en) New 2-(amidino- or aminomethyl-phenethyl)-5-sulfonylamino-benzimidazoles, are tryptase inhibitors useful e.g. for treating inflammatory or allergic disease such as asthma, urticaria or arthritis
DE2605824A1 (en) N-ACYLANILINE, THE METHOD OF MANUFACTURING IT AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE2554701A1 (en) 3,4-DISUBSTITUTED 2- (BETA-NAPHTHYLOXY) -AETHYLPYRAZOLONE
AT382868B (en) Process for the preparation of novel azole derivatives and salts thereof
AT214917B (en) Process for the preparation of new benzimidazoles
DE1445629C (en) New piperazine derivatives
AT222109B (en) Process for the preparation of new 4-chloro-3-sulfamylbenzanilides and their alkali metal salts
AT205968B (en) Process for the preparation of new benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee