DE2230003A1

DE2230003A1 - NEW NITROSOURA DERIVATIVES

Info

Publication number: DE2230003A1
Application number: DE19722230003
Authority: DE
Inventors: Kaichiro Ichikawa; Kazuo Imai; Noriki Ito; Tsutomu Kawamura; Masuo Murakami; Yoshihiko Oka; Teruaki Ozasa; Norio Sato
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-06-28
Filing date: 1972-06-20
Publication date: 1973-01-18
Also published as: DK133464C; FI55332C; GB1374365A; BE785481A; FR2147952A1; FR2147952B1; CH589630A5; SE384210B; ES404315A1; FI55332B; DK133464B; AU4347672A; NL7208439A; AT331808B; NO138767B; AU463370B2; ATA548472A; CA979446A; NO138767C

Description

DR. WALTER NIELSCHDR. WALTER NIELSCH

PatentanwaltPatent attorney

!Hamburg 70 ■ Postfach 10914 Fernruf: 6529707! Hamburg 70 ■ P.O. Box 10914 Telephone: 6529707

Yaraanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo/JapanYaraanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tokyo / Japan

Neue NitrosoharnstoffderivateNew nitrosourea derivatives

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Nitrosoharnstoffderivate und genauer ausgedrückt bezieht sie sich auf Nitrosoharnstoffderivate mit der Formel (II)The present invention relates to new nitrosourea derivatives and more precisely it relates to nitrosourea derivatives with the formula (II)

O=C -N-RO = C -N-R

NHNH

"i ι "i ι

I CH-(CH₀) I CH- (CH ₀ )

,)_n ,) _n

N-CH₀CH₀ClN-CH ₀ CH ₀ Cl

\ ' NO \ ' NO

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Nitrosogruppe bedeutet und η einenWert von 2-10 darstellt.wherein R represents a hydrogen atom or a nitroso group and η represents a value of 2-10.

Die Verbindungen dieser Erfindung gemäß der Formel (II) sind als wirksam- bestätigt worden gegen Leukfiale und andere Tumormbei Tiertesten und so wird es erwartet, daß diese als Anti-Tumor-Mittel verwendet werden können.The compounds of this invention according to formula (II) have been confirmed to be effective against leukfials and other tumor in animal testing and so is expected to these can be used as anti-tumor agents.

209 8 83/1161209 8 83/1161

Es ist schon lange bekannt, daß Nitrosoharnstoffderivate eine beträchtliche Inhibitionswirkung gegen experimentelle bösartige tierische Neoplasmen besitzen und besonders ist hierfür l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l-nitrosoharnstoff bekannt, aber aufgrund seiner Toxizität gegen den Wirt ist dieser bisher noch nicht verkauft oder angeboten worden. Zur Beseitigung eines derartigen Nachteils des l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l-nitrosoharnstoffs sind verschiedene Abwandlungen an .dessen Struktur durchgeführt worden. Beispielsweise wurden 3-Cyclohexyl-l-(0-Chloroäthyl)-1-nitrosoharnstoff und 3-(4-Methylcyclohexyl)-l-(e-Chloroäthyl)-1-nitrosoharnstoff synthetisch hergestellt, aber zufriedenstellende Ergebnisse sind mit diesen Verbindungen bisher nicht erzielt worden (J.Med.Chem., £, 892-911(1966) ).It has long been known that nitrosourea derivatives possess and is particular a considerable inhibitory effect against experimental malignant animal neoplasms 1,3-bis (ß-chloroethyl) -l-nitrosourea is known for this, but this is due to its toxicity to the host not yet sold or offered. To eliminate such a disadvantage of 1,3-bis (ß-chloroethyl) -l-nitrosourea various modifications have been made to its structure. For example were 3-cyclohexyl-1- (0-chloroethyl) -1-nitrosourea and 3- (4-methylcyclohexyl) -1- (e-chloroethyl) -1-nitrosourea synthetically produced, but satisfactory results have so far not been achieved with these compounds (J. Med. Chem., £, 892-911 (1966)).

Aufgrund dieser Tatsache haben die Erfinder verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um solche Nitrosoharnstoffderivate zu erhalten, die eine geringe Toxizität besitzen, verglichen mit der Toxizität von i,3-bis(ß-Chloroäthyl)~lnitrosoharnstoff und im Verfolg dieser Ergebnisse ist gefunden worden, daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (II), die sich von dem a-Amino-oi-lactamBased on this fact, the inventors made various studies to find such nitrosourea derivatives which have a low toxicity compared to the toxicity of 1,3-bis (ß-chloroethyl) ~ initrosourea and following these results it has been found that the compounds of this invention having the formula (II), which is different from the a-amino-oi-lactam

der α,ω-Diaminocarbonsäure ableiten, eine geringe •roxizität und eine beträchtliche Antitumoraktivität aufweisen im Vergleich mit l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l^u nitrosoharnstoff, wie bei Tiertesten nachgewiesen wurde.derive the α, ω-diaminocarboxylic acid, have a low • roxicity and a considerable antitumor activity in comparison with 1,3-bis (ß-chloroethyl) -l ^u nitrosourea, as was demonstrated in animal tests.

Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (II) können durch Nitrosierung der Harnstoffderivate mit der Formel (I)The compounds of this invention having the formula (II) can be prepared by nitrosating the urea derivatives with the Formula (I)

O = C NHO = C NH

NH CH-(CH₂)_n (I)NH CH- (CH ₂ ) _n (I)

O = CO = C

HCH₂CH₂ClHCH ₂ CH ₂ Cl

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■ - 3 -■ - 3 -

hergestellt werden, worin η einen Wert von 2-10 darstellt. where η represents a value of 2-10.

Die Nitrosierung wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise wird sie durchgeführt durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel (I) mit einer äquimolaren oder überschüssigen molaren Menge von nitrosiger Säure. Als Lößungsmittel für die Reaktion wird Ameisensäure, Eisessig, Chlorwasserstoffsäure oder deren verdünnte Lösung mit Wasser gewöhnlich verwendet. Die Umsetzung wird unter Kühlen vorzugsweise bei 0 bis 5°C durchgeführt. Die nitrosige Säure, die in der vorstehend genannten Reaktion Verwendung findet, kann gewöhnlich im Reaktionsansatz erzeugt werden, z.B. kann sie gebildet werden durch Umsetzung eines ihrer Alkalimetallsalze wie z.B. Natriumnitrit oder dessen wässriger Lösung mit einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen oder einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, die als Lösungsmittel für die Umsetzung verwendet werden.The nitrosation is carried out in the usual way, for example, it is carried out by reacting the compound of formula (I) with an equimolar one or excess molar amount of nitrous acid. Formic acid, Glacial acetic acid, hydrochloric acid or their dilute solution with water are commonly used. The implementation is carried out with cooling preferably at 0 to 5 ° C. The nitrous acid used in the above Reaction is used, can usually be generated in the reaction mixture, for example, it can be formed are made by reacting one of their alkali metal salts such as sodium nitrite or its aqueous solution with an organic acid such as formic acid, acetic acid or the like or an inorganic acid such as Hydrochloric acid, sulfuric acid and the like, the can be used as a solvent for the reaction.

Auch kann die Nitrosierung ebenfalls durch Umsetzen der Verbindung mit der Formel (I) mit Nitrosylchlorid (NOCl) in mindestens einer der folgenden Verbindungen, Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Pyridin oder durch Umsetzen der Verbindung mit Stickstofftrioxyd (NpO,) oder Distickstofftetroxyd (N₂Oj₁) in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat oder durch Umsetzung der Verbindung mit t-Butylnitrit (t-BuONO) oder t-Amylnitrit (t-Am0N0) in Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzung der Verbindung mit Formylnitrit in 100#-iger Ameisensäure₅ durchgeführt werden.The nitrosation can also be carried out by reacting the compound of the formula (I) with nitrosyl chloride (NOCl) in at least one of the following compounds, acetic acid, acetic anhydride and pyridine, or by reacting the compound with nitrogen trioxide (NpO,) or dinitrogen tetroxide (N ₂ Oj ₁ ) in acetic acid in the presence of sodium acetate or by reacting the compound with t-butyl nitrite (t-BuONO) or t-amyl nitrite (t-Am0N0) in hydrochloric acid or by reacting the compound with formyl nitrite in 100 # formic acid ₅ .

Zusätzlich wird bei einer Umsetzung eine kleine.Menge der Verbindung, die eine Nitrosogruppe in der 3-StellungIn addition, a small amount of the compound that has a nitroso group in the 3-position

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besitzt und die durch die folgende Formel wiedergegeben wirdand which is represented by the following formula will

• . NO O=C-NH•. NO O = C-NH

N GH—(CH₂ )_n N GH- (CH ₂ ) _n

NHCH₂CH₂ClNHCH ₂ CH ₂ Cl

gewöhnlich als Nebenprodukt mit erhalten.usually obtained as a by-product.

Wenn eine überschüssige Menge des Nitrosierungsmittels wie z.B. Nitrosylchlorid Verwendung findet, wird die Di-nitro soverbindunr; mit der FormelIf an excessive amount of the nitrosating agent such as nitrosyl chloride is used, the Di-nitro compound; with the formula

0 *-=c -N —NO0 * - = c -N-NO

I 1I 1

NH CH (CH₀)NH CH (CH ₀ )

ι d ηι d η

0—C0 -C

N CH₂CH₂ClN CH ₂ CH ₂ Cl

NO ' ·NO '

erhalten.obtain.

Die Verbindung dieser Erfindung, welche durch die Formel (II) wiedergegeben wird und die wie vorstehend angegeben, hergestellt worden ist, kann nach'üblichen chemischen Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie z.B. durch Extraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen.The compound of this invention, which is represented by the formula (II) and which is as given above, has been produced can be isolated and purified according to the usual chemical processes, such as for example, extraction, recrystallization, column chromatography and the like.

Die Verbindung dieser Erfindung mit der Formel (II) schließt die dl-Form und die optisch aktive Verbindung und die optisch Isomeren der d-Form und 1-Form ein. Wenn ein optisch aktives Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die optisch aktiv hergestellte Verbindung erhalten.The compound of this invention having the formula (II) includes the dl-form and the optically active compound and the optical isomers of d-form and 1-form. If an optically active starting material is used, the optically active connection is obtained.

Wenn die dl-Form als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann das erhaltene Produkt einem Auftrennungsverfahren mittels optisch aktiver Verbindungen unterworfen werden.If the dl form is used as the starting material, the product obtained can be subjected to a separation process by means of optically active compounds.

Praktische Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung sind:Practical examples of compounds of this invention are:

l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-l-nitrosoharnstoff, 1- (β -Chloroäthyl) -3- (2-oxo-3-P₍iper idinyl) -1-nitrosoharnstof f,' 1-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-N-nitroso-3-piperidiny1)-1-nitrosoharnstoff, 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-pyrrolidinyl) -l-nitrosourea, 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-P ₍ iperidinyl) -1-nitrosourea f, '1- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxo-N-nitroso-3-piperidiny1) -1-nitrosourea,

1-(ß-Chloroäthyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl)-1-nitrosoharnstoff, 1- (ß-Chloroäthyl) -3- (2-oxo.oct ahydroazocin-3-yl) -1-nitrosoharnstof f,1- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -1-nitrosourea, 1- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxo.oct ahydroazocin-3-yl) -1-nitrosourea f,

1-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclononan-3-yl)-1-nitrosoharnstoff, 1- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclononan-3-yl) -1-nitrosourea,

1-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclodecan-3-y1)-1-nitrosoharnstof f,1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclodecan-3-y1) -1-nitrosourea f,

l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacycloundecan-3-yl)-1-nitrosoharnstof f,1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacycloundecan-3-yl) -1-nitrosourea f,

l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclododecan-3-yl)-1-nitrosoharnstof f, und1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclododecan-3-yl) -1-nitrosourea f, and

1-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclotridecan-3-yl)-1-nitrosoharnstof f.1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclotridecan-3-yl) -1-nitrosourea f.

Es sei bemerkt, daß das Ausgangsmaterial mit der Formel (I), welches in dieser Erfindung verwendet wird, eine neue Verbindung ist und durch die umsetzung von a-Amino-ω-lactam der α,ω-Diaminocarbonsäure, wie z.B. ο,γ-Diaminobuttersäure, Ornithin, Lysin und dergleichen, durch Umsetzung mit ß-Chloroäthylisocyanat hergestellt werden kann.It should be noted that the starting material represented by the formula (I) used in this invention is a novel compound is and through the conversion of a-amino-ω-lactam the α, ω-diaminocarboxylic acid, such as ο, γ-diaminobutyric acid, Ornithine, lysine and the like, can be produced by reaction with ß-chloroethyl isocyanate.

Die Verbindungen dieser Erfindung können oral als Tabletten, Xapseln und dergleichen oder parenteral in Form von intravenösen Injektionen und dergleichen verabreicht werden.The compounds of this invention can be administered orally as tablets, xapsules and the like, or parenterally in the form of intravenous injections and the like.

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Die klinische Dosis der Verbindung für einen Erwachsenen beträgt 0,3-5 mg/kg im Falle der oralen Verabreichung und 0,2-4 mg/kg im Falle der parenteralen Verabreichung. Die Dosis wird geeignet gemäß dem Zustand des Patienten und seines Alters eingestellt.The clinical dose of the compound for an adult is 0.3-5 mg / kg in the case of oral administration and 0.2-4 mg / kg in the case of parenteral administration. The dose is adjusted appropriately according to the patient's condition and age.

Nun wird die Antitumoraktivität und die niedrige Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung in den folgenden Untersuchungen I, II und III viedergegeben, wobei die Verbindungen dieser Erfindung mit dem bekannten 1,3-bis-*- (ß-Chloroäthyl)-l-nitrosoharnstoff verglichen wurden.Now, the anti-tumor activity and low toxicity of the compounds of this invention will be shown in the following Investigations I, II and III are given, whereby the Compounds of this invention with the known 1,3-bis - * - (ß-chloroethyl) -l-nitrosourea were compared.

Untersuchung I (Crocker sarcom . I80)Examination I (Crocker sarcom. I80)

Kleine Stückchen des Tumorgewebes, die annähernd 1,5 mirr groß waren, wurden subkutan in die rechte Achsel von ddN Mäusen C 5 , 18-22 gj implantiert. Es wurden jeweils 10 Mäuse zu einer Gruppe vereinigt. 24 Stunden nach der Implantation wurden die Verbindungen (aufgelöst in 2%-igem Äthanol von 0,005 η Essigsäure) intraperitoncal einmal täglich insgesamt 5 Tage injiziert. Die überlebenden Mäuse am 70. Tag nach der Implantation werden in der Tabelle I wiedergegeben.Small pieces of tumor tissue, approximately 1.5 microns in size, were implanted subcutaneously in the right axilla of ddN mice C 5, 18-22 gj. In each case 10 mice were combined to form a group. 24 hours after the implantation, the compounds (dissolved in 2% ethanol of 0.005 η acetic acid) were injected intraperitoneally once a day for a total of 5 days. The surviving mice on day 70 after implantation are given in Table I.

Table I.

Verbindung Dosis überlebendeCompound dose survivors

(mg/kg χ Tag) (Kontrolle 0/10(mg / kg χ day) (control 0/10

l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l-l, 3-bis (ß-chloroethyl) -l-

nitrosoharnstoff ΙΟ χ 5 4/10nitrosourea ΙΟ χ 5 4/10

L-I-(0-Chloroäthyl)-3-(2-L-I- (0-chloroethyl) -3- (2-

cxo-3-azepinyl)-l-nitroso-cxo-3-azepinyl) -l-nitroso-

harnstoff 10 χ 5 8/10urea 10 χ 5 8/10

D-l-(e-Chloroäthyl)-3-(2-D-l- (e-chloroethyl) -3- (2-

oxo-3-azepinyl)-l-nitroso-oxo-3-azepinyl) -l-nitroso-

harnstoff 10 χ 5 8/10urea 10 χ 5 8/10

DL-I-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff 10 χ 5 8/10DL-I- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea 10 χ 5 8/10

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_ 7 —_ 7 -

Untersuchung II (Crocker- sarcom 18O)Examination II (Crocker- sarcom 18O)

Die Implantation des Tumors und die Injektion der Verbindungen wurde ,wie schon vorstehend beschrieben, ausgeführt. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in der Tabelle II dargestellt. Am Ende der 2. und 3. Woche nach der Implantation wurde die Anzahl -der toten Mäuse gezählt und die Tumordurchmesser wurden entlang den zwei senkrecht zueinander stehenden Achsen mit einem Abgreifzirkel gemessen. Die Tumorgröße wurde berechnet unter Verwendung der Formel a χ b, worin a und b die größeren bzw, kleineren Durchmesser darstellen.The implantation of the tumor and the injection of the compounds were carried out as described above. The results of the study are shown in Table II. At the end of the 2nd and 3rd week after implantation the number of dead mice was counted and the tumor diameters became perpendicular along the two Axes standing in relation to one another are measured with calipers. The tumor size was calculated using of the formula a χ b, where a and b represent the larger and smaller diameters, respectively.

Der Tumorindex (%) wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet.The tumor index (%) was calculated using the following formula.

T/C χ 100T / C χ 100

C: die Durchschnittskontroll-Tumorgröße T: die Durchschnittsbehandlungs-TumorgrößeC: the mean control tumor size. T: the mean treatment tumor size

Verbindunglink

Table II

Dosisdose

(mg/kg χ Tag)(mg / kg χ day)

1,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l-nitrosoharnstoff 10x51,3-bis (ß-chloroethyl) -l-nitrosourea 10x5

¹¹ 10x10 ¹¹ 10x10

Ir-I- (0-Chloroäthyl)-3- (2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff 10x5Ir-I- (0-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea 10x5

" 10x10"10x10

D-I-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff 10x5D-I- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea 10x5

DL-I-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff 10x5DL-I- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea 10x5

DL-I-(e-Chloroäthyl)-3-(2-oxooctahydroazocin-3-yD-l-nitrosoharnstoff 10x5DL-I- (e-chloroethyl) -3- (2-oxooctahydroazocin-3-yD-1-nitrosourea 10x5

Ergebnisse
am Ende der
zweiten Woche
Toten- Tumor
anzahl IndexResults
at the end of
second week
Dead tumor
number index

1/10
0/101/10
0/10

1,85
1,061.85
1.06

0/10 0,16
0/10 0,150/10 0.16
0/10 0.15

0/10 0,240/10 0.24

Ergebnisse am Ende der 3· Woche Toten- Tumor anzahl IndexResults at the end of the 3 x week dead tumor number index

2/10 0,94 3/10 0,462/10 0.94 3/10 0.46

0/10 0 2/10 00/10 0 2/10 0

0/10 0,340/10 0.34

0/10 0,30 0/10 O₃Il0/10 0.30 0/10 O ₃ Il

0/10 0,29 1/10 0,370/10 0.29 1/10 0.37

209BS3/1161209BS3 / 1161

Verbindunglink

DL-I- (ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclodecan-3~yl)-l-nitrosoharnstoff DL-I- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclodecan-3 ~ yl) -l-nitrosourea

Dosis (mg/kg χ Tag)Dose (mg / kg χ day)

DL-I-(ß-Chloroäthyl)-3~(2-oxoazacyclononan-3-yl)-l-nitrosoharnstoff 10x5DL-I- (β-chloroethyl) -3 ~ (2-oxoazacyclononan-3-yl) -l-nitrosourea 10x5

10x510x5

Ergebnisse
am Ende der
2. Woche
Toten- Tumor
anzahl IndexResults
at the end of
2 weeks
Dead tumor
number index

0/100/10

Ergebnisse am Ende der 3. Woche Toten- Tumor anzahl IndexResults at the end of the 3rd week dead tumor number index

0,30 0/10 00.30 0/10 0

0/10 0,15 1/100/10 0.15 1/10

Aus den Ergebnissen der Untersuchungen I und II ist es ersichtlich, daß die Antitumoraktivität der Verbindungen dieser Erfindung wesentlich größer ist als diejenige von l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l-nitrosoharnstoff. Ebenso ist die Anzahl der Toten bei Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung gering und es ist deutlich ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wenig toxisch sind im VergMch mit l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-lnitrosoharnstoff. From the results of Studies I and II, it can be seen that the antitumor activity of the compounds of this invention is significantly greater than that of 1,3-bis (ß-chloroethyl) -l-nitrosourea. Likewise is the number of deaths on administration of the compounds of this invention is low and it is clearly seen that the compounds of the present invention are not very toxic in comparison with 1,3-bis (β-chloroethyl) -initrosourea.

Untersuchung III (L-1210 Leukämia)Exam III (L-1210 Leukemia)

Zellen von L-121Ö Leukämia (1x10 ) wurden intraperitoncal in CDP₁-MaUSe £ ? , 18-22 g/ implantiert. 10 Mäuse wurden jeweils zu einer Gruppe vereinigt. Die Testbedingung war die gleiche wie vorstehend schon besqhrieben, jedoch mit der Ausnahme, daß die Anzahl der Verabreichungen sich über 10 Tage erstreckte (einmal täglich im Verlaufe von 11 Tagen). Die Überlebenszeit (in Tagen) eines jeden Tieres wurde 65 Tage nach der Implantation notiert und die Erhöhung der Lebensdauer (ILS) der Untersuehungsgruppen wurde unter Verwendung der folgenden Formel errechnet.Cells from L-121Ö leukemia (1x10) were intraperitoncal in CDP ₁ -MaUSe £ ? , 18-22 g / implanted. 10 mice were each combined into a group. The test condition was the same as described above, with the exception that the number of administrations extended over 10 days (once a day for 11 days). The survival time (in days) of each animal was recorded 65 days after implantation and the life span increase (ILS) of the study groups was calculated using the following formula.

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ILS = (T/C - 1) χILS = (T / C - 1) χ

C: die mittleren Überlebenstage der Kontrollgruppe T: die mittleren üb erleb enstage der behandelten GruppeC: the mean survival days of the control group T: the mean survival days of the treated group

Table III

Verbindunglink

l_?3-bis(0-Chloroäthyl)-lnitrosoharnstoff l _? 3-bis (0-chloroethyl) -initrosourea

L-l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-1-nitrosoharnstoff L-1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -1-nitrosourea

D-l-(&-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyI)-I-nitrosoharnstoff D-l - (& - chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyI) -I-nitrosourea

DL-l-(g-Chloroäthyl)-3-(2-oxooctahydroazocin- 3~yl)l-nitrosoharnstoffDL-l- (g-chloroethyl) -3- (2-oxooctahydroazocin- 3 ~ yl) l-nitrosourea

DL-I-(e-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-lnitrosoharnstoff DL-I- (e-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -initrosourea

Dosis % ILSDose % ILS

(mg/kg(mg / kg

χ Tage)χ days)

10x10 + 180 10x10 + 340 10x10 + 40?10x10 + 180 10x10 + 340 10x10 + 40?

10x10 + 273 10x10 + 34710x10 + 273 10x10 + 347

ÜberlebendeSurvivors

1/101/10

7/107/10

4/104/10

5/105/10

8/108/10

Wie aus der Untersuchung III ersichtlich ist, besitzen die Verbindungen dieser Erfindung ausgezeichnete Wirkungen als Antitumormittel im Vergleich mit l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-l-nitrosoharnstoff, denn die Anzahl an überlebenden Tieren ist so hoch und der Prozentsatz in der Erhöhung der Lebensdauer ist bemerkenswert höher bei der Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung im Vergleich mit der Wirkung von l,3-bis(ß-Chloroäthyl)-1-nitrosoharnstoff. As can be seen from Examination III, possess the compounds of this invention have excellent effects as anti-tumor agents compared with 1,3-bis (β-chloroethyl) -l-nitrosourea, because the number of surviving animals is so high and the percentage in increase in lifespan is remarkably higher in the administration of the compounds of this invention in comparison with the effect of 1,3-bis (β-chloroethyl) -1-nitrosourea.

Wenn L-l-(3-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitroso-When L-l- (3-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitroso-

20.983-3/116120.983-3 / 1161

harnstoff und !,^-bisCß-ChloroäthyDj-l-nitrosoharnstoff intraperitoneäl an ddN-Mäuse verabreicht wurde , betrug der Wert LD™ (2-Wochen-Wert) 54 mg/kg bzw. 53 mg/kg.urea and!, ^ - bisCß-ChloroäthyDj-l-nitrosourea administered intraperitoneally to ddN mice the value LD ™ (2-week value) 54 mg / kg or 53 mg / kg.

Die vorliegende Erfindung wird nun praktisch durch die fol£3nden Beispiele näher verdeutlicht.The present invention will now be illustrated in more detail in practice by the following examples.

Beispiel 1.:. " In game 1.:. "

a) In 30 ml Chloroform wurde 1,28 g L~3-Amino-2-oxohexahydroazepin aufgelöst. Dann wurde tropfenweise 1,2 g 3-Chloroäthylisocyanat zu der Lösung unter Rühren bei 0 bis 5 C hinzugegeben. Das Gemisch wurde weiter über Nacht bei Raumtemperatur durchgerührt. Die hierdurch abgeschiedenen Niederschläge wurden durch Filtration abge-' trennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Wenn Wasser zu dem erhaltenen öligen Material hinzugefügt wurde, wurden Kristalle ausgeschieden. Diese wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 1,5 g L-l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo~3-azepinyl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 167 - l69°C erhalten.a) In 30 ml of chloroform, 1.28 g of L ~ 3-amino-2-oxohexahydroazepine was added dissolved. Then 1.2 g of 3-chloroethyl isocyanate was added dropwise to the solution with stirring 0 to 5 C added. The mixture was further over Stirred overnight at room temperature. The precipitates separated out by this were removed by filtration. separated and the solvent was distilled off under reduced pressure. When water to the oily obtained When material was added, crystals separated out. These were separated off by filtration. It 1.5 g of L-1- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxo ~ 3-azepinyl) urea obtained with a melting point of 167-169 ° C.

Elementaranalyse als CqHL gN,O,,Cl:Elemental analysis as CqHL gN, O ,, Cl:

C(Ji)C (Ji) H(Jf)H (Jf) N(*)N (*) berechnet:calculated: 46,2446.24 6,916.91 17,9917.99 gefunden :found : 45,9645.96 6,686.68 18,0018.00

b) In 20 ml 99J5-iger Ameisensäure wurde 1,16 g L-I-(B-ChIoroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)harnstoff (hergestellt gemäß der vorstehenden Vorschrift) aufgelöst. Danach wurde tropfenweise zu der Lösung 0,7 g Natriumnitrit in 8 ml Wasser unter Rühren bei 0 - 5°C hinzugefügt und anschließend noch für 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 50 ml Wasser zu dem Gemisch hinzugegeben, wodurch ein öliges Materialb) 1.16 g of L-I- (B-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) urea were added to 20 ml of 99.5% formic acid (prepared according to the above procedure) dissolved. Then it was dropwise 0.7 g of sodium nitrite in 8 ml of water was added to the solution with stirring at 0-5 ° C. and then added stirred for another 30 minutes. Then 50 ml of water was added to the mixture, thereby producing an oily material

209883/116 1209883/116 1

22300Π3 • - ii -22300Π3 • - ii -

gebildet wurde. Das ölige Material wurde 3 Mal mit jeweils 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt. Die Extrakte wurden 2 Mal jeweils mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene ölige Material wurde mit Hilfe einer Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei mit Äthylacetat als Eluiermittel entwickelt wurde. Das so gereinigte ölige Material wurde in Äthylacetat aufgelöst. Dann wurde Petroläther zu der Lösung hinzugegeben, wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 0,8 g L-l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3~azepinyl)-l-nitrosoharnstoff erhalten. Dieser hatte einen Schmelzpunkt von 84 - 85,5°C.was formed. The oily material was extracted 3 times with 10 ml of chloroform each time. The extracts were combined. The extracts were washed twice with 5 ml of water each time and dried over anhydrous sodium sulfate. Then became the solvent was distilled off under reduced pressure and the oily matter obtained was purified with the aid of a Purified silica gel column chromatography, developing with ethyl acetate as the eluent. The so cleaned oily material was dissolved in ethyl acetate. Then petroleum ether was added to the solution, giving crystals were deposited. The crystals were separated by filtration. 0.8 g of L-1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea was obtained obtain. This had a melting point of 84-85.5 ° C.

¹^ - + 61,7° (C = 1,934, Äthanol) ¹ ^ - + 61.7 ° (C = 1.934, ethanol)

Elementäranalyse alsElemental analysis as C(Ji)C (Ji) C* TI IVT Γι I¹T¹ C * TI IVT Γι I ¹ T ¹
O₉U₁₅N₄U₃Oi.O ₉ U ₁₅ N ₄ U ₃ Oi. ** N(Ji)-N (Ji) - 41,1541.15 H(Ii)H (Ii) 21,3421.34 berechnet:calculated: 41,2141.21 5,755.75 21,2821.28 gefunden :found : 5,845.84

Durch Ausführung des gleichen Verfahrens wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Verwendung von D-l-(ß-Chloroäthyl)~3-(2~oxo-3-azepinyl)harnstoff als Ausgangsmaterial wurde D~l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff erhalten.By performing the same procedure as described above, but using D-1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) urea The starting material was D ~ 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -1-nitrosourea obtain.

L aj jp = - 63,6° (C = 1,96, Äthanol) L aj jp = - 63.6 ° (C = 1.96, ethanol)

Beij3piel._.2:Example ._. 2:

a) In 45 ml Chloroform wurde 5,12 g DL-3-Amino-2-oxohexahydroazepin aufgelöst- Unter Rühren der Lösung bei 0 - 5°( wurde eine Lösung aus 4,8 g ß-Chloroäthylisocyanat ina) In 45 ml of chloroform was 5.12 g of DL-3-amino-2-oxohexahydroazepine dissolved- While stirring the solution at 0-5 ° (a solution of 4.8 g of ß-chloroethyl isocyanate in

2098R3/1-1612098R3 / 1-161

22" "■ -? η22 "" ■ -? η

45 ml Chloroform tropfenweise zu der Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre hinzubegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurden die dadurch gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurde 9_a0 rc DL-l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-harnstoff erhalten.Add 45 ml of chloroform dropwise to the solution under a nitrogen atmosphere. After stirring the mixture for 3 hours at room temperature, the crystals thereby formed were separated off by filtration. 9 _a 0 rc DL-1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) urea was obtained.

Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 179 - l8l°C.(l8O -The melting point of the product was 179 - 18 l ° C. (18O -

j, wenn Tetrahydrofuran als Lösungsmittel benutzt und 174 - 178⁰C, wenn das
Benzol umkristallisiert wurde).j, if tetrahydrofuran is used as solvent and 174 - 178 ⁰ C, if that
Benzene was recrystallized).

wurde und 174 - 178°C, wenn das Produkt aus Methanol-and 174 - 178 ° C, if the product from methanol

b) In 60 ml 99%-iger Ameisensäure wurde 3_S48 g DL-I-(B-Chloroäthyl)-3-(2~oxo-3-azepinyl)harnstoff aufgelöst. Dann wurde zu der Lösung tropfenweise eine Lösung aus 2jl g Natriumnitrit in 24 ml Wasser unter Rühren bei 0 - 5⁰C hinzugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 250 ml kaltes Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Produkt wurde 3 Mal jeweils mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, 2 Mal jeweils mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde ein Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther hinzugefügt und dann wurden die dadurch ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurde 3»5 n; DL-I-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff erhalten. Wenn das Produkt aus Äthanol-Petroläther umkristallisiert wurde, wurden 2 Arten von Kristallen mit Schmelzpunkten von 100 - 102⁰C bzw. 108 - 110⁰C erhalten und zwar gemäß dem Wechsel im Mischungsverhältnis der beiden Lösungsmittel, aber die beiden Kristalle stimmten gut überein in den Rf-Werten bei einer Dünnschichtchromatographie-Untersuchung. Auch die kernmagnetischen Resonanzspektren und die Elementaranalyse stimmten überein. _{b) 3 S} 48 g of DL-I- (B-chloroethyl) -3- (2 ~ oxo-3-azepinyl) urea were dissolved in 60 ml of 99% formic acid. Then, to the solution was added dropwise a solution of 2JL g of sodium nitrite in 24 ml water with stirring at 0 - 5 ⁰ C was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Then 250 ml of cold water was added to the reaction mixture and the product was extracted 3 times with 30 ml of chloroform each time. The extracts were combined, washed twice with 10 ml of water each time and dried over anhydrous sodium sulfate. It was then concentrated under reduced pressure. To the residue obtained, a mixture of ethyl acetate and petroleum ether was added, and then the crystals thereby precipitated were separated by filtration. It became 3 »5 n; DL-I- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea obtained. If the product from ethanol-petroleum ether was recrystallized 2 species were of crystals having melting points of 100 - obtain 110 ⁰ C and in accordance with the change in the mixing ratio of the two solvents, but the two crystals agreed well in - 102 ⁰ C and 108 the Rf values in a thin-layer chromatography test. The nuclear magnetic resonance spectra and the elemental analysis also agreed.

209883/1161209883/1161

BADBATH

Ο Ο "ι Π p. OΟ Ο "ι Π p. O

Z Δ .j U υ J ο - 13 - Z Δ .j U υ J ο - 13 -

Elementaranalyse als C^R^A^^O^Cl: Elemental analysis as C ^ R ^ A ^^ O ^ Cl:

C(%) E(%) N(JS) ClU) C (%) E (%) N (JS) ClU)

berechnet: 41,15 5,75 21,34 13,52calculated: 41.15 5.75 21.34 13.52

gefunden (a): 41,15 5,76 21,30 13,50found (a): 41.15 5.76 21.30 13.50

gefunden (b): 41,15 ' 5,74 21,31 13,50found (b): 41.15 '5.74 21.31 13.50

(a): Die Kristalle des Produktes hatten einen Schmelzpunkt von 100 - 102⁰C.(a): The crystals of the product had a melting point of 100-102 ^° C.

(b): Die Kristalle des Produktes hatten einen Schmelzpunkt von 108 -^v 110°C.The crystals of the product had a melting point of 108 - ^V 110 ° C: (b).

Example 3 :

a)-l, L-3-Amino-2-oxohexahydroazepin-L-pyrrolidonc3rboxylat wurde durch die Umsetzung von DL-3-Amino-2-oxohexahydroazepin und L-Pyrrolidoncarbonsäure (HeIv.Chim.Acta., 4jL, 181-188(1958) ) hergestellt und das Reaktionsprodukt wurde filtriert. Wenn das Filtrat eingeengt wurde und D-Weinsäure zu dem Konzentrat hinzugefügt wurde, wurde D-3-Amino-2-oxohexahydroazepin-D-tartrat ausgeschieden. Die Ausbeute für das Produkt betrug 75% und der Schmelzpunkt lag höher als 300⁰C.a) -l, L-3-amino-2-oxohexahydroazepine-L-pyrrolidonec3rboxylate was obtained by the reaction of DL-3-amino-2-oxohexahydroazepine and L-pyrrolidonecarboxylic acid (HeIv.Chim.Acta., 4jL, 181-188 ( 1958)) and the reaction product was filtered. When the filtrate was concentrated and D-tartaric acid was added to the concentrate, D-3-amino-2-oxohexahydroazepine D-tartrate was excreted. The yield for the product was 75% and the melting point was higher than 300 ^° C.

t a7²l - + 26,4° ( C = 2,5, Wasser) t a7 ² l - + 26.4 ° (C = 2.5, water)

Dac Hydrochlorid des Produktes:
C ajJ3⁵ = + 26° (C = 3,33, In HCl)Dac hydrochloride of the product:
C ajJ3 ⁵ = + 26 ° (C = 3.33, In HCl)

[L-3~Aniino-2-oxohexahydroazepin-Hydrochlorid: C oj^⁵ = - 24,5° i 1,21 (C=3,2-, 1 η HCl): HeIv. Chim. Acta., j4l, I8I - 188 (1958)1.[L-3 ~ aniino-2-oxohexahydroazepine hydrochloride: C oj ^ ⁵ = -24.5 ° i 1.21 (C = 3.2-, 1 η HCl): HeIv. Chim. Acta., J4l, 18I - 188 (1958) 1.

209 8 83/1161209 8 83/1161

Das D-3-Amino-2-oxohexahydroazepin-D"tartrat wurde in die freie Aminform unter Verwendung eines Ionenaustauschharzes vom Typ Amberlite IRA-410 überführt und desilliertes Wasser, welches kein Kohlendioxydgas enthielt, wurde als EIuiermittel in einer Stickstoffatmosphäre verwendet. Dann wurde durch Behandlung des Amins wie im Beispiel 1-a) angegeben, D-I-(3-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinylharnstoff einhalten.The D-3-amino-2-oxohexahydroazepine-D "tartrate was included in the free amine form converted using an ion exchange resin of the Amberlite IRA-410 type and distilled water, which did not contain carbon dioxide gas was used as an eluent in a nitrogen atmosphere. then was by treating the amine as in Example 1-a) indicated, D-I- (3-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinylurea retain.

Schmelzpunkt 176 - 176,5⁰C (Umkristallisiert aus Methanol¹-Benzol). Melting point 176 to 176.5 ⁰ C (recrystallized from methanol-benzene ^1).

Γα/ρ⁵ = -15,7° (C = 2,40, Methanol)Γα / ρ ⁵ = -15.7 ° (C = 2.40, methanol)

a)-2. In 20 ml wasserfreiem Benzol wurde 0,6 g L-3-Amino~ 2-oxohexahydroazepin (hergestellt in der gleichen Weise wie unter a)-l angegeben) aufgelöst. Unter Rühren der Lösung bei 0 - 5⁰C wurde eine Lösung aus 4,8 g 3-Chloroäthylisocyanat in 5 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise zu der Lösung unter Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurden die hierdurch gebildeten Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurde I₃I g L-l-(3-Chloroäthyl)-a) -2. In 20 ml of anhydrous benzene, 0.6 g of L-3-amino-2-oxohexahydroazepine (prepared in the same way as indicated under a) -l) was dissolved. While stirring the solution at 0 - 5 ⁰ C was added a solution of 4.8 g of 3-Chloroäthylisocyanat in 5 ml of anhydrous benzene was added dropwise to the solution under nitrogen atmosphere added. After stirring the mixture for 1.5 hours at room temperature, the crystals formed thereby were separated off by filtration. It was I ₃ I g of Ll- (3-chloroethyl) -

3-(2-oxo~3-azepinyl)harnstoff erhalten. Das Produkt besaß nach der Umkristallisation.aus Methanol-Benzol einen Schmelzpunkt von 176 - 177°C.3- (2-oxo ~ 3-azepinyl) urea obtained. Owned the product after recrystallization from methanol-benzene a melting point of 176-177 ° C.

C a/jp = + 15,8° (C s 2,63, Methanol). C a / jp = + 15.8 ° (C s 2.63, methanol).

b) In 10 ml 99^-iger Ameisensäure wurde 0,50 g L-I-(3-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)harnstoff (erhalten gemäß a)-2) aufgelöst. Unter Rühren der Lösung bei 0 - 5°C wurde eine Lösung von 0,35 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser tropfenweise zu der Lösung im Verlaufe von 30 Minuten hinzugefügt. Weiterhin wurde nach Durchrühren des Gemischesb) In 10 ml of 99% formic acid, 0.50 g of L-I- (3-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) urea was added (obtained according to a) -2) resolved. While stirring the solution at 0-5 ° C., a solution of 0.35 g of sodium nitrite in 4 ml of water was obtained added dropwise to the solution over 30 minutes. Furthermore, after stirring the mixture

209Ra3/1 1ß 1209Ra3 / 1 1ß 1

223^003223 ^ 003

für 30 Minuten 40 ml kaltes Wasser zu dem Gejnisch hinzubegeben und das Reaktionsprodukt wurde 3 Mal jeweils mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und 2 Mal jeweils mit 5 ml Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Ölige Material wurde einer Silikagelsäulenchr.omatographie unterworfen und das Produkt wurde unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel entwickelt. Durch Einengen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Produktes aus Äthylacetat/ Petrolather wurde 0,35 e L-l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff erhalten. Schmelzpunkt. . 92,5 - 93,5°C.add 40 ml of cold water to the gejnisch for 30 minutes and the reaction product was extracted 3 times each time with 10 ml of chloroform. The extracts were combined and washed 2 times each time with 5 ml of water. It was dried over anhydrous magnesium sulfate and under concentrated under reduced pressure. The oily material thus obtained was subjected to silica gel column chromatography and the product was developed using ethyl acetate as the eluent. By concentrating the solvent and recrystallization of the product from ethyl acetate / petroleum ether gave 0.35 e of L-1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea obtain. Melting point. . 92.5-93.5 ° C.

C <*-7p⁵ = + 69° (C = 2,4, Äthanol) Element ar analyse als CJEL₁-N₁-O.^!: C <* - 7p ⁵ = + 69 ° (C = 2.4, ethanol) Element ar analysis as CJEL ₁ -N ₁ -O. ^ !:

C(Si)C (Si) H(JOH (JO N(JiN (Ji )) Cl(JS)Cl (JS) berechnet:calculated: 41,1541.15 5,755.75 2121 ,34, 34 13,5213.52 gefunden :found : 41,1141.11 5,785.78 2121 _S29 _P 29 13,5413.54

Durch Anwendung des gleichen Verfahrens wie vorstehend angegeben, jedoch unter Verwendung von D-l-(ß-Chloroäthyl)· -3-(2~oxo-3-azepinyl)harnstoff (hergestellt wie unter a)-l angegeben) als Ausgangsmaterial, wurde D-l-(ß-Chloroäthyl)~3-(2-oxo-3-azepinyl)-l-nitrosoharnstoff erhalten. Schmelzpunkt 91,5 - 92,5°C.Using the same procedure as given above but using D-l- (ß-chloroethyl) -3- (2 ~ oxo-3-azepinyl) urea (prepared as under a) -l) given as the starting material, was D-l- (ß-chloroethyl) ~ 3- (2-oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea obtain. Melting point 91.5-92.5 ° C.

C «7p⁵ = - 70° (C = 2,6, Äthanol) Elementaranalyse als CgH₁₅N^O₅Cl: C «7p ⁵ = - 70 ° (C = 2.6, ethanol) Elemental analysis as CgH ₁₅ N ^ O ₅ Cl:

C(JS) H(Si) N(JJ) Cl(Ji)C (JS) H (Si) N (JJ) Cl (Ji)

berechnet: 41,15 5,75 21,34 13,52calculated: 41.15 5.75 21.34 13.52

gefunden : 41,15 5,77 21,28 13,50found: 41.15 5.77 21.28 13.50

209883/1161209883/1161

Example 4 :

a) In 25 ml Chloroform wurde 1,0 g 3-Amino-2-oxopyrrolidin aufgelöst. Dann wurde tropfenweise zu der Lösung 25 ml Chloroform, welches 1,5 g ß-Chloroäthylisocyanat enthielt, unter Rühren bei 0 bis 5°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt. Die hierdurch gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 1,8 g l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo~3-pyrrolidinyl)-harnstoff erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 207 - 2O9°C.a) 1.0 g of 3-amino-2-oxopyrrolidine was added to 25 ml of chloroform dissolved. Then 25 ml of chloroform, which contained 1.5 g of ß-chloroethyl isocyanate, were added dropwise to the solution. added with stirring at 0 to 5 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The resulting Crystals were separated by filtration. 1.8 g of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo ~ 3-pyrrolidinyl) urea were obtained obtain. The melting point was 207-2O9 ° C.

Elementaranalyse als C₇ILpN,OpCl:Elemental analysis as C ₇ ILpN, OpCl:

C(SS)C (SS) m%)m%) N(JON (JO berechnet:calculated: 40,8840.88 5,885.88 20,4320.43 gefunden :found : 40,8440.84 5,855.85 20,2820.28

b) In 38 ml 99$-iger Ameisensäure wurde 1,5 g l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-pyrrolidinyl)harnstoff aufgelöst. Unter Rühren der Lösung bei 0 - 5⁰C wurde 2,1 g Natriumnitrit im Verlaufe von 20 Minuten in kleinen Anteilen hinzugefügt. Nach weiterem Rühren für 30 Minuten wurde 50' ml Eiswasser zu dem Gemisch hinzugefügt und das Produkt wurde 3 Mal jeweils mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und jeweils 3 Mal mit 10 ml Wasser gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Chloroform (1:1 im Volumenverhältnis) als Eluiermittel entwickelt. Durch Einengen des Eluates unter vermindertem Druck wurde 1 g öliges 1-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-1-nitrosoharnstoff erhalten. Wenn das Produkt einer Silikageldünnschichtchromatographie unterworfen wurde, zeigtenb) 1.5 g of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-pyrrolidinyl) urea were dissolved in 38 ml of 99% formic acid. While stirring the solution at 0-5 ^° C., 2.1 g of sodium nitrite were added in small portions over the course of 20 minutes. After further stirring for 30 minutes, 50 ml of ice water was added to the mixture and the product was extracted 3 times with 20 ml of chloroform each time. The extracts were combined and each washed 3 times with 10 ml of water. It was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The oily residue obtained was subjected to silica gel column chromatography. The product was developed using a mixture of ethyl acetate and chloroform (1: 1 by volume) as the eluent. Concentration of the eluate under reduced pressure gave 1 g of oily 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-pyrrolidinyl) -1-nitrosourea. When the product was subjected to silica gel thin layer chromatography, showed

209883/ 1161209883/1161

die Flecken, daß die Rf-Werte von 0,85 und 0,45 erhalten wurden und zwar in den Fällen unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat undMethanol (19 : 1 im Volumenverhältnis) und beziehungsweise einem Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform. (1 : 1 im Volumenverhältnis).the spots that obtained the Rf values of 0.85 and 0.45 in the cases using a mixture of ethyl acetate and methanol (19: 1 by volume) and or a mixture of ethyl acetate and chloroform. (1: 1 in volume ratio).

Elementaranalyse als σ,,Η^Ν^Ο-,ΟΙ:Elemental analysis as σ ,, Η ^ Ν ^ Ο-, ΟΙ:

ClCl (Si)(Si) berechnet:calculated: 1515th ,11, 11 gefunden :found : 1515th ,36, 36 Beispiel 5' Example 5 '

a) In 30 ml Chloroform wurde 3,0 g 3-Amino-2-oxoocta~ hydroazocin aufgelöst. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 18 ml Chloroform, welche 1,8 g ß-Chloroäthylisocyanat enthielt, unter Rühren bei 0 - 5°C im Verlaufe von 10 -Minute".!, wurde das Gemisch 15 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Chloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde η-Hexan zu dem Rückstand hinzugegeben, wodurch Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Chloroform und n-Hexan (1 : 5 im Volumenverhältnis) umkristallisiert. Es wurde 2,3 g l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxooctahydroazocin-3-yl)harnstoff erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 170 - 173⁰C.a) 3.0 g of 3-amino-2-oxoocta-hydroazocin were dissolved in 30 ml of chloroform. After a solution of 18 ml of chloroform containing 1.8 g of β-chloroethyl isocyanate was added dropwise with stirring at 0-5 ° C. in the course of 10 minutes, the mixture became 15 minutes at the same temperature as above After the completion of the reaction, the chloroform solution was washed with 10 ml of water and dried over anhydrous sodium sulfate, the chloroform solution was concentrated under reduced pressure, and then η-hexane was added to the residue to form crystals, and the crystals were separated by filtration and recrystallized from a mixture of chloroform and n-hexane (1: 5 by volume) to give 2.3 g of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxooctahydroazocin-3-yl) urea 170-173 ⁰ C.

Elementaranalyse als CioHifiN-*⁰?^¹¹ Elemental analysis as CioHifiN- * ⁰ ? ^ ¹¹

C(Ji)C (Ji) H(Ji)H (Ji) N(H)N (H) Cl(JS)Cl (JS) berechnet:calculated: 48,4948.49 7,327.32 16,9616.96 14,3114.31 gefunden :found : 48,2048.20 7,247.24 16,6216.62 14,2514.25

209883/1161209883/1161

b) In 15 ml 99/S-ig'er Ameisensäure wurde 0,75 g 1-(0-ChIoroäthyl)-3-(2-oxooctahydroazocin-3-yl)harnstoff bei 1O°C aufgelöst und nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 0,5 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser zu der Lösung wurde das Gemisch 5 Minuten bei IO - 12⁰C durchgerührt. Dann wurde 60 ml . Eiswasser zu dem Reakbionsgemisch hinzugefügt und das Produkt wurde 3 Mal jeweils mit 10 ml. Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und 2 Mal mit je 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt.
Wenn das erhaltene ölige Material in einex· kleinen Menge Aceton aufgelöst wurde und Petroläther dann zu der Lösung hinzugefügt wurde, wurden Kristalle gebildet. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther ( 11 : 5 im Volumenverhältnis) umkristallisiert. Es wurde 0,7 g l-(ß~Chloroäthyl)-3-(2~oxooctahydroazocin-3-yl)-l-nitrosoharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 102 - 103°C erhalten.b) In 15 ml of 99 / S-ig'er formic acid, 0.75 g of 1- (0-chloroethyl) -3- (2-oxooctahydroazocin-3-yl) urea was dissolved at 10 ° C. and, after the dropwise addition of a solution of 0.5 g of sodium nitrite in 6 ml of water to the solution, the mixture was stirred at 10-12 ^° C. for 5 minutes. Then 60 ml. Ice water was added to the reaction mixture and the product was extracted 3 times with 10 ml of chloroform each time. The extracts were combined and washed twice with 10 ml of water each time and dried over anhydrous sodium sulfate. It was then concentrated under reduced pressure.
When the obtained oily matter was dissolved in a × small amount of acetone and then petroleum ether was added to the solution, crystals were formed. The crystals were separated off by filtration and recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether (11: 5 by volume). 0.7 g of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxooctahydroazocin-3-yl) -l-nitrosourea with a melting point of 102-103 ° C. was obtained.

ElementaranalyseElemental analysis als (as ( )) J₁₀H₁₇N₄O₃Cl:J ₁₀ H ₁₇ N ₄ O ₃ Cl: N(S)N (S) -- C(*C (* 4040 H(JI)H (JI) 20,2520.25 Cl(I)Cl (I) berechnet:calculated: 43,43, 7272 6,19 ν6.19 ν 20,1420.14 12,8112.81 gefunden :found : *»3,* »3, . 5,85. 5.85 12,7712.77 BeisDiel 6:Example 6:

a) In 12 ml wasserfreiem Chloroform wurde 65O mg 3-Amino-2-oxoazacyclotridecan aufgelöst und unter Rühren der
Lösung bei 0 - 5°C unter Stickatoffatmosphäre wurde eine Lösung von 338 mg ß-Chloroäthylisocyanat in 6 ml wasser» freiem Chloroform tropfenweise su der Lösung im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Danach wurde das Qemiech noch 1 Stunde bei 7 - 8⁰C durchgerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 500 mga) In 12 ml of anhydrous chloroform, 65O mg of 3-amino-2-oxoazacyclotridecane was dissolved and the
Solution at 0 -5 ° C - under Stickatoffatmosphäre was added a solution of 338 mg beta-Chloroäthylisocyanat in 6 ml water "su-free chloroform was added dropwise to the solution over 10 minutes. Thereafter, the Qemiech was continued for 1 hour at 7 - 8 by stirred ⁰ C. The crystals formed were separated by filtration. It was 500 mg

209883/1181209883/1181

- 19 - ■- 19 - ■

l-(g-Chlaroäbhylj-3-(2-oxoazacyclotridecan-3-yl)harnstoff erhalten, υ rch Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck wurden 250 mg kristallines Produkt zusätzlich erhalt erl- (g-Chlaroäbhylj-3- (2-oxoazacyclotridecan-3-yl) urea obtained, υ rch concentrating the filtrate under reduced pressure, 250 mg of crystalline product were additionally obtained

Schmelzpunkt 226 - 228⁰C.Melting point 226 - 228 ⁰ C.

Element ar analyse als C_lt-H₂gN,OpCl:Element ar analysis as C _lt -H ₂ gN, OpCl:

C(JS)C (JS) HH (50(50 N(N ( 5050 ClCl (%)(%) berechnet:calculated: 56,6856.68 88th ,88, 88 1313th ,22, 22 1111 ,15, 15 gefunden :.found :. 56,6756.67 88th ,75, 75 1212th ,92, 92 1111 ,30, 30

b) In 15 ml 99$-iger Ameisensäure wurde 500 mg l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclotridecan-3-yl)harnstoff aufgelöst. Unter Rühren der Lösung bei 10⁰C wurde eine Lösung von 0,25 ε Natriumnitrit in 3 ml Wasser tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt. Nach Durchrühren des Gemisches für weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, wurde das Gemisch in 100 ml Wasser dispergiert. Die dabei abgeschiedenen Kristalle wurden abgetrennt. Es wurden 500 mg l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclotridecan-3-yl)-l-nitrosoharnstoff erhalten. Das Produkt wurde nach Umkristallisation aus einer Mischung aus Chloroform und Hexan (5 ' 1 im Volumenverhältnis) mit einem Schmelzpunkt von 136 - 138°C erhalten.b) 500 mg of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclotridecan-3-yl) urea were dissolved in 15 ml of 99% formic acid. While stirring the solution at 10 ^° C., a solution of 0.25 ε sodium nitrite in 3 ml of water was added dropwise to the solution. After stirring the mixture for another 15 minutes at the same temperature as above, the mixture was dispersed in 100 ml of water. The crystals deposited in the process were separated off. 500 mg of l- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclotridecan-3-yl) -l-nitrosourea were obtained. The product was obtained after recrystallization from a mixture of chloroform and hexane (5 ' 1 by volume) with a melting point of 136-138 ° C.

Elementaranalyse als C₁₁-Ho₁₇N !,0-,Cl:Elemental analysis as C ₁₁ _{-Ho 17} N!, 0-, Cl:

CK50CK50

berechent: 51,94 7,85 16,15 10,22Calculated: 51.94 7.85 16.15 10.22

gefunden : 52,10 7,83 16,39 10,33found: 52.10 7.83 16.39 10.33

Example 7:

In ein Gemisch aus H ml Essigsäure und 2 ml Essigsäure-In a mixture of H ml of acetic acid and 2 ml of acetic

2098R3/11612098R3 / 1161

anhydrid wurde 110 mg l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-3«piprearidinyl)harnstoff aufgelöst und unter Rühren der Lösung unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 230 mg Nitrosylchlorid in 1 ml.Essigsäureanhydrid tropfenweise hinzugegeben. Nach Durchrühren der Mischung für 15 Minuten wurde Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Wenn der Extrakt mit Eiswasser gewaschen wurde und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wurde nach der Einengung· unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein schwach gelbliches · kristallines Material ausgefällt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther ( 1 : 1 im Volumenverhältnis) gewaschen. Es wurde 98 mg der gelben Kristalle aus l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxo-N-nitroso-3-piperidinyl)-l-nitro^rsoharnstoff erhalten. Schmelzpunkt 136°C (unter Zersetzung).anhydride, 110 mg of 1- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxo-3 «piprearidinyl) urea was dissolved and a solution of 230 mg of nitrosyl chloride in 1 ml of acetic anhydride was added dropwise while stirring the solution while cooling with ice. After stirring the mixture for 15 minutes, ice water was added to the reaction mixture and the product was extracted with chloroform. When the extract was washed with ice water and dried over anhydrous magnesium sulfate, a pale yellowish crystalline material was precipitated after concentration under reduced pressure at room temperature. The crystals were separated by filtration and washed with a mixture of ether and petroleum ether (1: 1 by volume). 98 mg of the yellow crystals were obtained from 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-N-nitroso-3-piperidinyl) -l-nitro ^r urea. Melting point 136 ° C (with decomposition).

Elementaranalyse als CgH₁₂N₁-O^Cl:Elemental analysis as CgH ₁₂ N ₁ -O ^ Cl:

C(Ji)C (Ji) •• H(JI)H (JI) N(Ji)N (Ji) berechnet:calculated: 34,6134.61 4,364.36 25,2225.22 gefunden :found : 34,4334.43 4,514.51 25,4625.46 Beispiel 8 :Example 8:

a) In 30 ml Chloroform wurde 0,9 g 3-Amino-2-oxoazacyclononan aufgelöst. Nach tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 0,8 g p-Chloroäthylisocyanat in 20 ml Chloroform unter Rühren bei 0 - 5⁰C im Verlaufe von 15 Minuten zu der vorstehend hergestellten Lösung wurde das Gemisch noch für 20 Minuten bei der gleichen Temperatur ,wie vorstehend angegeben, durchgerührt. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurde 1,2 g l-(ß-Chloroäthyl) -3-(2->oxoazacyclononan-3-yl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 186 - 188°C erhalten.a) 0.9 g of 3-amino-2-oxoazacyclononane was dissolved in 30 ml of chloroform. After dropwise addition of a solution of 0.8 g p-Chloroäthylisocyanat in 20 ml of chloroform under stirring at 0 - 5 ⁰ C in the course of 15 minutes to the above prepared solution was added the mixture still for 20 minutes at the same temperature as indicated above , stirred. The crystals thereby formed were separated by filtration. 1.2 g of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-> oxoazacyclononan-3-yl) urea with a melting point of 186-188 ° C. were obtained.

209883/1161209883/1161

Elementaranalyse als C₁₁Hp₀N-O₂Cl:Elemental analysis as C ₁₁ Hp ₀ NO ₂ Cl:

C(<O H(I) N(I) berechnet: 50,48 7,70 . 16,05 gefunden ϊ 50,23 7,59 l6,26C (<OH (I) N (I)) calcd: 50.48, 7.70, 16.05 found ϊ 50.23 7.59 l6.26

b) In 10 ml 99l-iger Ameisensäure wurde 0,3 g l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclononan-3-yl)harnstoff aufgelöst. Unter Rühren der Lösung bei 0 - 5°C wurde 0,32 g Natriumnitrit zu der Lösung im Verlaufe von 15 Minuten in kleinen Anteilen hinzugegeben. Nachdem das Gemisch für weitere Minuten durchgerührt wurde, wurden 10 ml Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und dann wurde das Produkt 3 Mal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und 3 Mal jeweils mit 5 ml Wasser gewaschen. Dann wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das so erhaltene ölige Material wurde in Äther aufgelöst und dann wurde η-Hexan zu der Lösung hinzugefügt. Hier-b) 0.3 g of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclononan-3-yl) urea was added to 10 ml of 99l formic acid dissolved. While stirring the solution at 0-5 ° C., 0.32 g of sodium nitrite was added added to the solution in small portions over 15 minutes. After the mixture for more After stirring for minutes, 10 ml of ice water was added to the reaction mixture and then the product became Extracted 3 times with 10 ml of chloroform each time. The extracts were combined and washed 3 times with 5 ml of water each time. It was then dried over anhydrous sodium sulfate. It was concentrated under reduced pressure. The oily matter thus obtained was dissolved in ether, and then η-hexane was added to the solution. Here-

durch wurden Kristalle abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Dann wurden die Kristalle aus einem Gemisch aus Aceton und n-Hexan (2 : 1 im Volumenverhältnis) umkristallisiert. Es wurde 0,15 g 1-(0-Chloroäthyl) -3-(2-oxoazacyclononan-3-yl)-1-nitrosoharnstoff mit einem Schmelzpunkt von 146 - 147°C erhalten. crystals were deposited through. The crystals were separated by filtration. Then the crystals were recrystallized from a mixture of acetone and n-hexane (2: 1 by volume). 0.15 g of 1- (0-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclononan-3-yl) -1-nitrosourea with a melting point of 146-147 ° C. was obtained.

Elementaranalyse als C₁₁H₁QNi₁O^Cl: ■Elemental analysis as C ₁₁ H ₁ _{QNi 1} O ^ Cl: ■

C(JI)C (JI) H.(*) ,H.(*) , N(JON (JO berechnet:calculated: 45,4445.44 6,596.59 19,2719.27 gefunden :found : 45,3245.32 6,726.72 19,4519.45

2098R3Π2098R3Π

a) In 10 ml wasserfreiem Chloroform wurde 350 mg 3~Amino-2-oxoazacyclodecan aufgelöst. Dann wurde das Gemisch auf 0 - 5 C abgekühlt. Dann wurde unter Rühren der Lösung bei O - 5°Q eine Lösung aus 260 mg β-Chloroäthylisocyanat in '4 ml Chloroform tropfenweise zu der Lösung im Verlaufe von 5 Minuten hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch noch weiter für 1 Stunde . bei 7 - 8°C durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestÜLiert. Dann wurde 15 ml Benzol zu dem so erhaltenen Rückstand hinzugefügt und die dadurch ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 376 mg l-(ß-Chloroäthyl)-3-(2-oxoazacyclodecan-3-yl)harnstoff mit einem Schmelzpunkt von 215 ~2l6,5°C erhalten.a) In 10 ml of anhydrous chloroform was 350 mg of 3 ~ amino-2-oxoazacyclodecane dissolved. The mixture was then cooled to 0-5 ° C. Then the solution was stirred at 0 - 5 ° Q a solution of 260 mg β-chloroethyl isocyanate in '4 ml of chloroform was added dropwise to the solution over 5 minutes. Then the mixture became even more continue for 1 hour. stirred at 7 - 8 ° C. The solvent was distilled off under reduced pressure. then 15 ml of benzene was added to the residue thus obtained and the crystals thereby precipitated were passed through Filtration separated. There were 376 mg of l- (ß-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclodecan-3-yl) urea with a melting point of 215-216.5 ° C.

Elementaranalyse als C₁₂Hp2^N3⁰2^C1: Elemental analysis as C ₁₂ Hp2 ^N 3 ⁰ 2 ^C1:

H(Si) N(JK) CK35) berechnet: 52,26 8,04 15,24 12,86 gefunden : 52,23 8,01 15,19 12,77H (Si) N (JK) CK35) calculated: 52.26 8.04 15.24 12.86 found: 52.23 8.01 15.19 12.77

b) In 6 ml 995E-iger Ameisensäure, die auf 10°C abgekühlt war, wurden 200 mg l-(ß-Chloröäthyl)-3-(2-oxoazacyclodecan-3-yl)harnstoff augelöst. Dann wurde zu der Lösung eine Lösung von 100 mg Natriumnitrit in 1,2 ml Wasser im Verlaufe von 3 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde 7 Minuten bei 10⁰C durchgerührt. Dann wurde 40 ml Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden mit Eiswasser gewaschen und umkristallisiert aus einem Gemisch aus Aceton und n-Hexan (1 : 1 im Volumenverhältnis). Es wurden 166 mg l~(ß-Chloräthyl)-3-(2-oxoazacyclodecan-3-yl)-l-nitrosoharnstoff mit einemb) 200 mg of 1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclodecan-3-yl) urea were dissolved in 6 ml of 995E formic acid which had cooled to 10 ° C. A solution of 100 mg of sodium nitrite in 1.2 ml of water was then added to the solution over a period of 3 minutes. The mixture was stirred at 10 ^° C. for 7 minutes. Then 40 ml of ice water was added to the reaction mixture, and the crystals formed were separated by filtration. The crystals were washed with ice water and recrystallized from a mixture of acetone and n-hexane (1: 1 by volume). There were 166 mg of l ~ (ß-chloroethyl) -3- (2-oxoazacyclodecan-3-yl) -l-nitrosourea with a

'20988-371 161'20988-371 161

Schmelzpunkt von 15O - 152°C erhalten.Melting point of 150-152 ° C obtained.

El ement ar ana Iy se alsEl ement ar ana Iy se als

berechnet: 47,29 6,95 18,38 11,63calculated: 47.29 6.95 18.38 11.63

gefunden : 47,18 6,79 18,34 11,57found: 47.18 6.79 18.34 11.57

209883/1161209883/1161

Claims

2 2 3 η π Ο2 2 3 η π Ο

- 24 patent claims:

1 / Nitrosouro derivatives with the formula

_N _ _R

NH-CH- (CH ₂ )

σ==σ ==

N-CH ₀ CH ₀ Cl j 2

NO

wherein R represents a hydrogen atom or a nitroso group and η is a value of 2-10.

2. L ~ l- (β-chloroethyl) ~ 3- (2 ~ oxo - 3 ~ azepinyl) -l ~ nitrosourea.

3. D-1- (β-chloroethyl) -3- (2-oxo-3-azepinyl) -1 - nitrosourea.

4. DL-I- (0-chloroethyl) -3- (2 ~ oxo-3-azepinyl) -l-nitrosourea.

5. Use of those mentioned in claims 1 to 4 Compounds as an active ingredient for the production of medicaments with anti-tumor effects for humans and animals.

6. Antitumor agents for the treatment of humans and animals, in which contains a compound which is mentioned in claims 1 to 4 as active ingredient.

209R8 3M