DE2218413A1

DE2218413A1 - Production of new 6 alpha, 9 alpha difluorosteroids of the Pregnan series

Info

Publication number: DE2218413A1
Application number: DE19722218413
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Basel; Wieland Peter Dr. Oberwil; Anner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-04-23
Filing date: 1972-04-15
Publication date: 1972-11-09
Also published as: BE782521A; FR2147911B1; FR2147911A1; AR193388A1; CH563406A5; GB1387698A; NL7205452A; AU4145272A; CA969175A

Description

CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHtffil?)CIBA-GEIGY AG BASEL (SCHtffil?)

Case 4-7480 DeutschlandCase 4-7480 Germany

Herstellung neuer oa^a-Difluorsteroide der Pregnanreihe. ·Production of new oa ^ a-difluorosteroids of the Pregnan series. ·

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer 6a-Fluorsteroide der Pregnanreihe und insbesondere sol eher der FormelThe present invention relates to the preparation of new 6a-fluorosteroids of the pregnane series and more particularly to sol more of the formula

CO-CiLCO-CiL

209846/1188209846/1188

worin R, eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe,wherein R, a free, esterified or etherified hydroxyl group,

JLJL

Rp eine Hydroxygruppe zusammen mit Wasserstoff oder eine Oxo- , gruppe, und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, wo- - bei R, sich sowohl in α wie in ß-Stellung befinden kann.Rp is a hydroxyl group together with hydrogen or an oxo, group, and R is hydrogen or an acyl group, where- - at R, can be in both α and ß-position.

Eine veresterte Hydroxygruppe R in 3-Stellung bzw. die Acylgruppe R-, in 17a-Stellung sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Pi'opionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie ß-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigäure, der Öenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z,B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmijin- oder Stearinsäuren, z.B. der Öelsäure, Cyclopropan-, -butan-, -pentan- unö. -hexancarbonsäure, Cyclopropylmethancarbonsäurej Cyclobutylrnethanearbonsäure, CyclopenLylathancarbonsäure, Cyelohexy'läthancarbonsäure, der Cyclopsntyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, v/ie Phenoxyessigsäure, Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5~Drorn-furan-2-carbot)cäure, der nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von .Sulfonsäuren, v/ie Benzolculfoncäui^en oder von anorganischen Säuren, wie· z.B. Phosphor·- oder Schwefelsäuren.An esterified hydroxy group R in the 3-position or the acyl group R- in the 17a-position are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, for example formic acid, acetic acid, pi'opionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as β-trimethylpropionic acid or diethylacetic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids , e.g. the undecylenic acid, the lauric, myristic, palmijic or stearic acids, for example oleic acid, cyclopropane, -butane, -pentane unö. -hexanecarboxylic acid, cyclopropylmethanecarboxylic acid, cyclobutylmethanecarboxylic acid, cyclopenylylathanecarboxylic acid, cyelohexylethanecarboxylic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenylacetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenoxyalkanoic acids, such as phthalic acid, phenoxyalkanoic acid, such as phenoxyacetic acid, such as phenoxyacetic acid. 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5 ~ drorn-furan-2-carbotic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid, or of .Sulfonic acids, v / ie Benzolculfoncäui ^ en or of inorganic acids, such as · for example Phosphoric or sulfuric acids.

BAD ORIGINAL '2*09846/1188 BAD ORIGINAL '2 * 09846/1188

Eine ve'rätherte Hydroxygruppe R₁ ist besonders eine solche, die sich von Alkoholen mit .1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, wie Aethylalkchol, Methylalkohol; Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanöl.A ve'rätherte hydroxy group R ₁ is particularly one which is derived from alcohols with 1-8 carbon atoms, such as ethyl alcohol, methyl alcohol; Propyl alcohol, isopropyl alcohol, the butyl or amyl alcohols, or araliphatic alcohols such as benzyl alcohol, or heterocyclic alcohols such as α-tetrahydropyranol or -furan oil.

. Besonders zu nennen sind das Δ ~6a,9a-Difluoro-l6a-methyl-3ß,llß,17a~trihydroxy-20-oxo-pregnen und seine 3-Ester, z.B. diejenigen, die sich von den oben genannten Säuren ableiten, insbesondere von niederaliphatischen Carbonsäuren, in erster Linie das 3-Aoetat,' und die entsprechende 11-Oxo-Verbindungen. . Particular mention should be made of Δ ~ 6a, 9a-difluoro-16a-methyl-3ß, 11ß, 17a-trihydroxy-20-oxo-pregnen and its 3-esters, for example those which are derived from the acids mentioned above, in particular from lower aliphatic carboxylic acids, primarily 3-aoetate, 'and the corresponding 11-oxo compounds.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So'weisen sie insbesondere eine ausgeprägte" antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. bei subcutaner oder oraler Gabe mittels des Wattegranulom-Tests (7 Tage) an männlichen Ratten in Dosen zwischen 0,01 mg/kg und 3 mg/k zeigen lässt.The new compounds have valuable pharmacological properties Properties. In particular, they have a pronounced " anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. subcutaneous or oral administration using the cotton granuloma test (7 days) on male rats in doses between 0.01 mg / kg and 3 mg / k shows.

Im Tierversuch, z.B. an Ratten, zeigen sie auch eine lokale antientzündliche Wirkung im Dosenbereich von 0,005 mg/Tier bis 1 mg/Tier. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlögisti·! Verwendung finden. Sie v/eisen ausserdem auch thymolytische und antileukärnische Wjrkung auf. So weist z.B. das oben genannte Δ -6α,9α-Di fIuor-l6a-methyl-3ß, llß, 17a-trihydroxy-20-oxo--precnen im Rohv/attegrariulom-Test (7-Tage) an der mUtmlichen Ratte subcutan und peroral eine ?_tu::ecprä^tr; aritiitirir..!:..T.atoiur;cho Wirkung bei Dosen von 0,03 ki: und lokal im gleichen Tont bei Dorjcn von 0,03. m;:/Tier auf.In animal experiments, for example on rats, they also show a local anti-inflammatory effect in the dose range from 0.005 mg / animal to 1 mg / animal. The new compounds can therefore be used as antiphlogisti ·! Find use. They also have thymolytic and antileukarian effects. For example, the above-mentioned Δ-6α, 9α-di fluorine-16a-methyl-3β, 11β, 17a-trihydroxy-20-oxo-precnene in the raw v / attegrariuloma test (7 days) on the male rat subcutaneously and peroral one? _t u :: ecprä ^ tr; aritiitirir ..!: .. T.atoiur; cho effect at doses of 0.03 ki: and locally in the same tone at Dorjcn of 0.03. m;: / animal up.

209846/1188- "*"209846 / 1188- "*"

ZwischenprocIntermediate proc

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, Insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.The new compounds are also valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular of pharmacologically active compounds.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ; in an sich bekannter V/eise hergestellt werden.The novel compounds of the present invention can; be produced in a manner known per se.

Vorzugsweise werden sie nach einem Verfahren hergestellt,They are preferably produced by a process

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der· Formelwhich is characterized in that a) a compound of the formula

C CH,C CH,

(D(D

worin R₂ und R₅ die für Formel 1) angegebene Bedeutung haben und X eine freie oder ketalisierte Oxogruppe bedeutet, mit einem reduzierenden Mittel, welches die J-Oxogruppe unter Erhalt von Kerndoppelbindungen in eine J-Hydroxygruppe umwandelt, behandelt und eine Ketalgruppe' in 20-Stellung spaltet, oder b) dass man eine Verbindung der Formelwherein R ₂ and R _{5 have} the meanings given for formula 1) and X is a free or ketalized oxo group, treated with a reducing agent which converts the J-oxo group into a J-hydroxy group while retaining core double bonds and treats a ketal group 'in 20-position cleaves, or b) that a compound of the formula

OROR

CO - CH₀R. ^ 4CO - CH ₀ R. ^ 4

209846/1 188 ORIGINAL INSPECTED 209846/1 188 ORIGINAL INSPECTED

(II)(II)

. · · 22184T3 ;.. · · 22184T3;.

in v/elcher R₁ -. R_x die ftir Formel 1) angegebene Bedeutung haben und Rj. eine veresterte Hydroxygruppe oder eln-Halogenatom- bedeutet, zu der entsprechenden 21-Desoxy-Verbindung reduziert, in v / elcher R ₁ -. R _{x have} the meaning given for formula 1) and Rj. Denotes an esterified hydroxyl group or an halogen atom, reduced to the corresponding 21-deoxy compound,

und, wenn erwünscht erhaltene Verbindungen in 3-Stellung ver-and, if desired, compounds obtained in the 3-position

* estert oder veräther-t und/oder in iy-Stellung verestert und wenn · erwünscht, eine llß-Hydroxygruppe zvlt Ozogrüppe dehydriert und gegebenenfalls" geschützte Hydroxygruppen in l?reiheit setzt.* esterified or etherified and / or esterified in the iy-position and, if desired, dehydrated one 11β-hydroxyl group or ozone groups and, if necessary, rendered protected hydroxyl groups in purity.

Als reduzierende Mittel, welche die 3~^Ox?S^ruPP^e unter Erhalt von Kerndoppe'lbindungen in eine 3"hydroxygruppe über-As reducing agents, which hydroxy group may be 3 ~ ^Ox? S ^ru PP ^e to give Kerndoppe'lbindungen in a 3 "over-

führen, werden vor allem komplexe Leichtmetallhydride verwendet,mainly complex light metal hydrides are used,

"z.B. Alkalimetall - aluminiumhydride, wie Lithium-,, Natrium oder Kaliumaluminiumhydrid oder mild wirkende Alkali- oder Erdalkali-"e.g. alkali metal - aluminum hydrides, such as lithium, sodium or Potassium aluminum hydride or mildly acting alkali or alkaline earth

metallborhydride oder Lithiumtrialkoxy - bor- oder aluminiumhydride, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid,. Lithiumtrimethoxy-, triäthoxy- öder-tri-tert. butoxy- aluminiumhydrid oder Caleiumborhydrid.metal borohydrides or lithium trialkoxy - boron or aluminum hydrides, e.g. lithium, sodium or potassium borohydride ,. Lithium trimethoxy, triethoxy- öder-tri-tert. butoxyaluminum hydride or calcium borohydride.

Die* Reduktion mit den eben angeführten Hydriden wird in art sich bekannter V/eise ausgeführt, z.B. verwendet man bei der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid Aether als Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran;, die Borhydride werden voi'zugsweise in Niederalkanolen, wie Methanol, Aethanol, Propanol oder Butanol, zur Anwendung gebracht. Auch Kohlenwasserstoffe, wie solche aromatischen Charakters, z.B. Benzol oder Toluol, können als Lösungsmittel dienen. Man operiert bei Temperaturen zwischen ca. 20 und dem Siedepunkt dor angeführten Lösungsmittel.The * reduction with the hydrides just mentioned is carried out in a manner known per se, e.g. in the case of reduction with lithium aluminum hydride, ether is used as the solvent, preferably tetrahydrofuran; the borohydrides are preferably brought to use in lower alkanols such as methanol, ethanol, propanol or butanol. Also hydrocarbons, such as aromatic ones Character, e.g. benzene or toluene, can serve as solvents. One operates at temperatures between approx. 20 and the boiling point of the solvent listed.

209846/118 8.209846/118 8.

Wendet ipan die oben angeführten stärker wirkenden Reduktionsmittel, vie z.B. die Alkalimetallaluminiurchydride an, so wird die 20-Oxcgruppe vorzugsweise durch Ketalisierung geschützt! Bei milderen Reduktionsmitteln, wie z.B. den Alkali-Use ipan the stronger effects listed above Reducing agents, e.g. the alkali metal aluminum hydrides, so the 20-Oxcgruppe is preferably protected by ketalization! With milder reducing agents, such as the alkali

metallborhydriden in Alkohol, kann vorteilhaft der Schutz der 20- Oxogruppe unterlassen werden, da die selektive Reduktion in 3-Stellung bereits mit guten Ausbeuten verläuft.metal borohydrides in alcohol, can be beneficial in protecting the 20-oxo group can be omitted, since the selective reduction in the 3-position already proceeds with good yields.

'' · . Die Entfernung der 21-Acyloxygruppe bzw. des Halogen- '' ·. The removal of the 21-acyloxy group or the halogen

• ·• ·

atoms in Verbindungen der Formel (II) gernäss obiger Verfahrenvariante b) kann ebenfalls in an sich bekannter V/eise ausgeführt v/erden. Als Ausgangsstoffe werden vorzugsweise 21-Ester der 21-Hydroxyverbindungen, die sieh von einer Sulfonsäure, wie z.B. p.Toluolsulfonsäur oder MethansulfoMsäure, ableiten, verwendet oder 21-Halogenverbindungc wie Chlor- oder Broraverbindungen, Vorzugsweise werden diese Verbin-atoms in compounds of the formula (II) according to the above process variant b) can also be carried out in a manner known per se. The starting materials are preferably 21-esters of 21-hydroxy compounds, which looks like a sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid, derived, used or 21-halogen compound c such as chlorine or brora compounds, these compounds are preferably

düngen zunächst Ln die 21-Jodide übergeführt und diese dann in an sich bekannter V.eiae, z.B. katalytisch oder mit Metallen, wie Zink, z.B. in Eisessig oder in Alkoholen, in die 21-Desoxy-pregnan~Verbin-first fertilize the 21-iodides and then transfer them to known veins, e.g. catalytically or with metals such as zinc, e.g. in glacial acetic acid or in alcohols, in the 21-deoxy-pregnan ~ compound

■ ·■ ·

düngen der Foriu^l (I) übergeführt.fertilize the foriu ^ l (I) transferred.

Die veriahrensgemässe Spaltung einer 20-Xet.algruppe erfolgt, wie Üblich, durch Einwirkung saurer Mittel, z.B. Essigsäure. Die gegebenenfalls auszuführende Veresterung oder Verätherung von Hydroxygruppen, sowie die gegebenenfalls auszuführende Freisetzung geschützter Hydroxygruppen, wie auch die Dehydrogenierung der 11-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe werden an bekannter \7eise ausgeführt. So kann z.B. die Acylierung der 3- und der ΐγ-Hydroxygruppe durch Umsetzung mit funkti onel lon Derivaten -/..B. der obenA 20-Xet.al group is cleaved according to the procedure, as usual, by the action of acidic agents, for example acetic acid. The esterification or etherification of hydroxyl groups, which may be carried out, and the liberation of protected hydroxyl groups which may have to be carried out, as well as the dehydrogenation of the 11-hydroxyl group to form the oxo group, are carried out in a known manner. For example, the acylation of the 3- and ΐγ-hydroxy groups can be achieved by reacting with functional ion derivatives - / .. B. the one above

20 "9 846/1 188 orjsimal jnspect£D20 "9 846/1 188 orjsimal jnspect £ D

genannten Säuren, wie Halogeniden oder Anhydriden, erzielt werden; die Verätherung durch Umsatz mit reaktionsfähigen Derivaten der. Alkohole, wie Alkylhalogeniden oder- Sulfaten. Die Dehydroge- _; riierung der 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe kann zweckmässig mit Derivaten des sechswertigen Chroms, wie Chromtrioxyd - Pyrldin,acids mentioned, such as halides or anhydrides, can be achieved; the etherification through conversion with reactive derivatives of the. Alcohols such as alkyl halides or sulfates. The dehydrogenative _; ration of the 11-hydroxy group to the oxo group can expediently with derivatives of hexavalent chromium, such as chromium trioxide - pyrldine,

• * • *

durchgeführt werden. Die Freisetzung von veresterten 3-Hydroxygruppen erfolgt insbesondere mit alkalischen Mitteln, wie Alkalicarbonateh-, hydroxyde oder Alkoholaten, oder auch reduktiv, z.B. mit einem der oben genannten komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid.be performed. The release of esterified 3-hydroxy groups takes place in particular with alkaline agents, such as alkali carbonates, hydroxides or alcoholates, or else reductively, e.g. with one of the complex light metal hydrides mentioned above, e.g. lithium aluminum hydride.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials are known or can in themselves be produced in a known manner.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.The invention also relates to those embodiments of the process in which one starts from a compound obtainable as an intermediate at some stage and the missing Performs steps or terminates the process at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinänarmedizin, welche die neuen oben beschriebenen pharma- kologisch v/irksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanz zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die cnteralc, z.B. orale, parenterale oder topical« Gabe geeignet sind. Für die Bildung dercelbcn kommen selche Stoffe in Frngo, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, "wie z.B. The present invention also relates to the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmaceutically active substances of the present application described above as the active substance together with a pharmaceutical carrier material. The carrier used is organic or inorganic substances which are suitable for cnteral, for example oral, parenteral or topical administration. For the formation of the cells, such substances come into play that do not react with the new compounds, "such as

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BADBATH

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Va-■ seline, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer-wertvoller Verbindungen dienen.Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, polyalkylene glycols, Va- ■ seline, cholesterol, and other known excipients. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, Dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions, suspensions, emulsions, ointments or creams. If necessary, these pharmaceutical preparations are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, Stabilizing agents, wetting agents or emulsifying agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers. You can have others too Contain therapeutically valuable substances. The new compounds can also be used as starting products for the production of other-more valuable Connections serve.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.The compounds of the present application can also be used as feed additives.

Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in more detail in the following example. The temperatures are given in degrees Celsius.

2Γ0 8 8 4 6/1 1882Γ0 8 8 4 6/1 188

Example "

· -I Jl· -I Jl

Eine Mischung von 8,25 g Δ * -6α, 9a~Dif luoro-loa-jnethyl-A mixture of 8.25 g of Δ * -6α, 9a ~ Dif luoro-loa-methyl-

ίllß, ITtt-dihydroxy-^i^O-dioxo-pregnadien^ 220 mg p-Toluolsulfonsäure, 5,5 ml Aethylenglykol und 550 ml Benzol wird während 7 Stunden unter Verwendung eines■Wasserabscheiders gekocht. Dann versetzt man zunächst mit 10 ml Pyridin und nach Abkühlen suit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die wässerige Phase wird noch zweimal mit einem Toluol-Chloroform-Alkohol-Gemisch nachextrahiert, worauf man die organischen Lösungen mit V/asser wäscht, trocknet und im Vakuu.n eindampft. Nach Auskochen des Rückstandes mit einem Methylenchlorid-Aether-Gemisch wird abgenutscht und mifc Aether nachgewaschen. Pas so erhaltene Δ * -oa^a-Difluor-loa-methyl-llß^ya-dihydroxy^-oxo-20-äthylendioxy-pregnadien schmilzt bei 279-282°.ίllß, ITtt-dihydroxy- ^ i ^ O-dioxo-pregnadiene ^ 220 mg of p-toluenesulfonic acid, 5.5 ml of ethylene glycol and 550 ml of benzene is boiled for 7 hours using a ■ water separator. Then 10 ml of pyridine are added and, after cooling, saturated sodium hydrogen carbonate solution is added. The aqueous phase is back-extracted twice with a toluene-chloroform-alcohol mixture, followed by / ater washing the organic solutions with V, dried and evaporated in Vakuu.n. After the residue has been boiled out with a methylene chloride-ether mixture, it is suction filtered and washed with ether. The Δ * -oa ^ a-difluoro-loa-methyl-llß ^ ya-dihydroxy ^ -oxo-20-ethylenedioxy-pregnadiene thus obtained melts at 279-282 °.

In eine Lösung von 6,18 g des oben beschriebenen Ketals in S8o ml Dioxan und 280 ml Benzol gibt man 1,4 g Tiris-Cfcriphenyl™ phosphin)-rhodium-(l)-Chlorid und schüttelt in einer Wasserstoffatmosphäre bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme^, was ca. 20 Stunden dauert. Dann wird die Hydrierlösung mifc Toluol auf 1,4 verdünnt und durch l40 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert unter Nachwaschen mit 3 1 eines Toluol-Essigester (7s3)-Gemisches* Durch Kristallisation des Rückstandes der im Vakuum eingedampften Eluatc aus Methylenchlorid erhält man das Δ ~6a_t 9a-Difluor-l6amethyl-llß,17a-dihydroxy-3-oxo-20-Kthylendioxy-pregnen₅ das bei 233 bis 241° schmilzt.1.4 g of Tiris-Cfcriphenyl ™ phosphine) rhodium (l) chloride are added to a solution of 6.18 g of the above-described ketal in 80 ml of dioxane and 280 ml of benzene and the mixture is shaken in a hydrogen atmosphere until the uptake of hydrogen has ceased ^, which takes about 20 hours. The hydrogenation solution is then diluted to 1.4 with toluene and filtered through 140 g of aluminum oxide (activity II), washing with 3 l of a toluene-ethyl acetate (7s3) mixture Δ ~ 6a _t 9a-Difluor-16amethyl-11ß, 17a-dihydroxy-3-oxo-20-Kthylenedioxy-pregnen ₅ which melts at 233 to 241 °.

209846/1188 " ORIGINAL INSPECTED209846/1188 "ORIGINAL INSPECTED

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l\l \

Zu 3 S des- so erhaltenen Δ ~3-Ket©ns in 75 rol Tetrahydrofuran gibt man unter Eiskühlung und Rühren im Stickstoffatom V50 rrg Lithiurnaluminiumhydrid, wobei ein dicker Brei entsteht. ¹JO Minuten To 3 S of the Δ ~ 3-ketene obtained in this way in 75 rol of tetrahydrofuran is added, with ice cooling and stirring in a nitrogen atom, V50 rrg of lithium aluminum hydride, a thick paste being formed. ¹ JO minutes

• r• r

später.v/ird nacheinander mit 50 ml einer 1:1 - Mischung von Toluol und Essigester,. 25 nil Essigester und 25 ml Wasser versetzt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird mit Seignettesalz-Lösung gewaschen, getrocknet und im.Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit einer Lösung von 5^3 ⁱⁿS p-Töluolsulfonsäure in 135 nil Aceton und lässt während 19 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird auf 200 ml gesättigte Natriurnhydrogencarbonat-Lösung gegossen^ mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und_ im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Aceton-Aether erhält man das.Δ 6α., 9u~Difluor-l6a-methy3 ~3ß, llß, l?a»trihydroxy-20--oxo-pregnen vom Smp. Ibi>-1&7°, later.v / ird successively with 50 ml of a 1: 1 mixture of toluene and ethyl acetate. 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of water are added. After addition of methylene chloride, it is washed with Seignette salt solution, dried and evaporated in a vacuum. The residue is mixed with a solution of 5 ^ 3 ⁱⁿ S p-töluenesulfonic acid in 135 nil acetone and left to stand for 19 hours in a nitrogen atmosphere at room temperature. Then it is poured onto 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution ^ extracted with methylene chloride, washed with dilute sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from acetone-ether gives the. Δ 6α., 9u ~ Difluoro-16a-methy3 ~ 3β, llβ, l? A »trihydroxy-20-oxo-pregnen of melting point Ibi> -1 & 7 °,

l,3o g üer "5* ^> ^r'VOKy-Verbindung lässt man mit einer Mischung, 7on 13 i«l Pyr-idin und 15 nil Acetanhydrid während 16 Stunden bei 10 stehen. Rann wird im Vakuum eingedampft und an 60 g Florisil (Diatomeenerde ?} Chromatograph!ert. Aus den mit Toluol Essigester (9: l)-Gemisch elulerten Fr ak ti on π rs erhält man das Δ ^6a,9ct-Difluor-Ιβα-methyl-llß, ΙΎα-ά'χ hydroxy-3ß-acetoxy'20~oxo-pregnen vom ■ Smp. 212.5 - 21^°.1.3o g over "5 * ^> ^r 'VOKy compound is allowed to stand with a mixture of 7on 13% pyridine and 15% acetic anhydride for 16 hours at 10. Rann is evaporated in vacuo and on 60 g Florisil (Diatomaceous earth?} Chromatograph! Ert. The fraction π rs eluted with toluene / ethyl acetate (9: l) mixture gives the Δ ^ 6a, 9ct-difluoro-Ιβα-methyl-llß, ΙΎα-ά'χ hydroxy -3ß-acetoxy'20 ~ oxo-pregnene from ■ mp 212.5 -. 21 ^ °.

V/ird der Mut terlaugenrückstand des oben erhaltenen Δ -ca,Qa-Difluoro-l6a-rnethyl-3ßi llß, 17a-trihydroxy~20-oxo-precnens j η gleicher Wei.^cjc aectyliert, so erhält man bei.der Chromatographie on 75 G Florisil das Λ -6o, 9a-DJ .fluor-lCa-methyl-llii, 17a-d j hydroxy -ja -acctoxy-'fO-oxo-profinon vorn 5/nρ, 215-216°,V / ird the mother liquor residue of the above obtained Δ-ca, Qa-difluoro-16a-methyl-3ßi llß, 17a-trihydroxy-20-oxo-precnens j η of the same white. ^c jc aectylated, chromatography on 75 G Florisil gives the Λ -6o, 9a-DJ .fluor-lCa-methyl-llii, 17a-dj hydroxy -ja -acctoxy-'fO-oxo-profinone in front of 5 / nρ, 215-216 °,

2 0-9 8 A 6 / 1 1 8 8 »ad original2 0-9 8 A 6/1 1 8 8 »ad original

Claims

Claims :.

/ I. Process-for the production of new Steroids, characterized in that there are compounds of the formula

CO-CILCO-CIL

characterized in that a) a compound of the formula

C-CIL

P ·P

where R_ and R .. have the meaning given for formula 1) and X means a free or ketalized oxo group, treated with a reducing agent which converts the 3-Ο ^χ οβ * Ίΐρρο to a 3-hydroxy group while retaining core double bonds and cleaves a ketal group in the 20-position, or b) that a compound of the formula

0 9 8 A 6 / 1 1 8 80 9 8 A 6/1 1 8 8

CO-CH ₀ R, 2 4

in which R ^ -R. have the meaning given for formula 1) and Rl is an esterified hydroxyl group or an Ilalogenatom, reduced to the corresponding 21-deoxy compound,

and, if desired, the compounds obtained are esterified in the J5 position or etherified and / or esterified in the 17-position and, if desired, an 11β-II-hydroxy group is dehydrated to the oxo group and optionally sets free protected hydroxyl groups.

2. The method according to claim 1 a), characterized in that that you have a complex. Light metal hydride used to reduce the 3-.

χ Method according to claim 2, characterized in that

that one as "complex Lcichtmetallhydrid Alkali or Erdalkalinietallborodor -aluminium hydride verv.'cndct.

209846/1 188

OfUGlNAL. INSPECTB)

4. The method according to claim 3, characterized in that the complex metal hydride used is lithium trialkoxyboron or aluminum hydrides.

• ·

5. The method according to claim 3 » characterized in that the reduction is carried out with an alkali metal aluminum hydride in an ether.

6. 'The method according to claim 3 *, characterized in that the reduction is carried out with an alkali metal borohydride in an alcohol. ·.

7. The method according to claim 1 b), characterized in that one starts from 21-sulfonic acid ester of the 21-Hydroxyverbin- dung according Pormol II, this results in the 21-iodides parent and the 21-iodide in a known V / else reduced to the 21 deoxy compounds.

8. The method according to claim Ί » characterized in that the 21-iodide is reduced with zinc in glacial acetic acid or an alcohol.

209846/1188209846/1188

- lh -

9. Ancestors according to claim Ί, characterized in that the 21-Jocl.idG is reduced catalytically.

10. ' Method according to claim 1 b)> characterized in that that one out of 21-chlorine or bromine compounds, these converted into the 21-iodides and the 21-iodides in an reduced in a known manner to the 21-deoxy compounds.

^: 11. The method according to claim 10 * characterized in that the 21-iodide is reduced with zinc in glacial acetic acid or an alcohol.

• ■ *

12. The method according to claim 1 °> characterized in that that the 21-iodides are reduced catalytically.

15. Yerfahren according to any one of the preceding claims 1-6, characterized in that a 20-ketal obtained is cleaved with an acidic agent.

l4. Method according to one of the preceding claims, characterized by assuming connections ■ in v / elchen an esterified Ilydroxygruppe differs from an aliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid with! -iß carbon atoms.

0 9 8 4 6/1188 _OR1S1NAL Erected0 9 8 4 6/1188 _OR1S1NAL Erected

15 · Method according to one of the preceding claims, characterized by assuming connections in which an esterified hydroxyl group is seen from a lower aliphatic Carboxylic acid derived.

16. The method according to any one of claims 1-13 > characterized in that one starts from compounds in which an etherified hydroxyl group is derived from alcohols with 1-8 carbon atoms. ·

17 · The method according to any one of claims 1-13 *, characterized in that compounds obtained with at least one free hydroxyl group in the 3- and 17-position with reactive functional derivatives of carboxylic acids with 1-18
Carbon atoms or of lower aliphatic or monocyclic aromatic sulfonic acids or of phosphoric or sulfuric acids.

18. The method according to claim 17, characterized in that. that one with anhydrides or acid halides of lower esterified aliphatic carboxylic acids.

19. The method according to any one of claims 1-13 »thereby characterized in that one obtained compounds with a

2 0.98 46/11882 0.98 46/1188

free 3-hydroxy group with reactive functional derivatives of alcohols with 1-8 carbon atoms.

20. The method according to any one of claims 1-13j characterized in that obtained compounds with esterified hydroxyl groups are saponified by alkaline treatment.

Compounds of the formula

where R-, a free, esterified or etherified hydroxyl group, R _p denotes a hydroxyl group together with hydrogen or an oxo group, and R denotes hydrogen or an acyl group ^ where R, can be in both α and β-position.

22. Compounds according to claim 21, characterized in that the esterified hydroxyl groups are from aliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids with 1-iS carbon atoms, of lower aliphatic sulfonic acids, of mono-

209846/1188209846/1188

SADSAD

cyclic aromatic sulfonic acids or derived from phosphoric or sulfuric acids.

23. Compounds according to claim 22, characterized in that that the esterified hydroxyl groups are derived from lower aliphatic carboxylic acids.

24. Compounds according to claim 21, characterized in that that the etherified hydroxyl groups are derived from alcohols with 1-8 carbon atoms.

25. The Δ 20-oxo-pregnen.

2.6. The Δ- 6a, 9a-difluoro-16a-methyl-3ß-acetoxy-11ß, TJa _x dihydroxy-20-oxo-pregnen.

27. Pharmaceutical preparations containing a compound according to claim 21 as _an active substance together with a pharmaceutical carrier material.

28. Pharmaceutical preparations according to claim 28 containing one of the compounds mentioned in claims 22-26 with a pharmaceutical carrier material.

209846/1188209846/1188

2218 ^ 13

29 · Pharmaceutical preparations according to one of the claims 27-28 for parenteral administration.

30. Pharmaceutical preparations according to one of the claims 28-29 for local application.

2 0.9 8 46/ 1 1882 0.9 8 46/1 188