DE2212315A1

DE2212315A1 - Vorrichtung zur dosierten Ausgabe von fluessigen Substanzen

Info

Publication number: DE2212315A1
Application number: DE19722212315
Authority: DE
Inventors: Leo Dr Geller; Georg Wolfgang
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1971-03-16
Filing date: 1972-03-14
Publication date: 1972-09-21
Also published as: ZA721645B; JPS5440988B1; SU428593A3; US3739951A; CH539556A; AU452593B2; AR193070A1; NL149132B; FR2130130B1; FR2130130A1; AU3989672A; DD95557A5; BE780686A; SE404753B; CA981638A; ES400802A1; FI57734B; PL70982B1; NL7203447A; CS203046B2

Description

DR. EIER© Dl PL·.- »Μ<3. STAPF

ΓΛΤΓ·:, Τ/.!-''ΑΛΐΤϋ 8 MÜNCKL.n; GO,.^,USRKiRGHERSTR. 45

.H.Hte1972

Case 42 - 74124

-Deutschland

Vorrichtung zur dosierten Ausgabe von flüssigen Substanzen

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Ausgabe von flüssigen Substanzen,bestehend aus einem Applikator, der die gesamte auf einmal auszugebende Menge der flüssigen Substanz enthält und an ejne Treibmittelquelle angeschlossen werden kann, aus der bei' Gebrauch ein vorzugsweise gasförmiges Treibmittel durch den Applikator geleitet wird, welches die in letzterem gespeicherte Flüssigkeitsmenge möglichst restlos entfernt und an den Ort ihrer Verwendung befördert.

Es ist bereits bekannt, Flüssigkeiten oder auch Pulver aus einem Aerosolbehälter, in welchem sie mit einem gasförmigen Treibmittel,wie hochhalogenierten niederen Alkanen (z.B. Freon Butan/Propan-Gemischen, Kohlensäure und/öder Stickstoff.vermengt sind, durch Oeffnen eines am Behälter angebrachten Dosierventils in bestimmter Menge auszugeben. Ein geeignetes Dosierventil ist in der deutschen Patentschrift 1 149 j5O8 (bekanntgemacht am

209839/0891 ' '

22.5.1963) beschrieben.

Auch wurden als Treibmittelquellen schon zur Erzeugung eines kurzen Pressluftstosses dienende Gummibälle und dergl.' verwendet₃ z.B. in der im US Patent 2 519 555 (erteilt am 22.8.1950) beschriebenen Vorrichtung, welche einen Applikator für die Ausgabe von pulverfö'rmigen Medikamenten betrifft.

Es gestaltet sich jedoch bei diesen bekannten Geräten schwierig, eine genaue Dosierung insbesondere auch sehr kleiner Mengen in Grössenordnungen- bis herunter zu wenigen Milligramm zu erreichen, .sei es, dass die Konstruktion entsprechend kleiner Dosierventile mit entsprechend genauen Dimensionierungen und geringen Toleranzen zu umständlich und kostspielig ist, sei es, dass die restlose Entfernung der gespeicherten Flüssigkeitsmenge aus dem Applikator und ihre Beförderung an den Ort ihrer Verwendung nicht gewährleistet v/erden kann.

Insbesondere bei Anwendung von Flüssigkeiten, bei denen ein Ueberschreiten einer vorgeschriebenen Dosis schädlich wäre, so z.B. bei der Applikation genau einzuhaltender Einzeldosen hochwirksamer Medikamente, aber auch auf anderen Gebieten, z.B. bei der Verwendung genau dosierter Mengen eines flüssigen Agens, das in grösserer Menge zu giftig oder zu explosiv oder irgendeiner anderen Weise gefährlich wäre, arbeiten die bekannten Vorrichtungen mit aus einer Treibmittelquelle gespeister Ausgabe oft nicht mit genügender Genauigkeit oder Zuverlässigkeit.

209839/0891

Dies würde im Falle der Anwendung auf Flüssigkeiten auch für den aus der britischen Patentschrift No. 898,649" der Berger Laboratories Ltd, bekannten Zerstäuber für feinverteilte Pulver gelten, bei dem eine bestimmte Dosis des Pulvers in den Hohlraum einer zweiteiligen Patrone eingefüllt wird, wobei in der Stirnwand eines jeden der miteinander nach dem Füllen dicht zu verbindenden Patronenwandungsteile eine kleine Oeffnung angebracht ist, von denen die unte' einen Durchmesser von z.B. 0,20 bis 0,4 mm und die ihr gegenüberliegende oben einen solchen von etwa 0,8 bis 1,0 mm aufweist. Das Pulver soll beim normalen Handhaben der Patrone aus diesen Oeffnungen, die im übrigen noch vor Gebrauch durch Pplyäthylendichtungsscheiben verschlossen bleiben, nicht herausfallen, sondern wird bei Verwendung durch einen Luftstrom herausgeblasen oder auch heraus gesaugt, . Eine in diese Patrone der Berger Laboratories Ltd. eingefüllte Flüssigkeit kann beim Handhaben bis in die Stirnwandöffnungen und an die diese versiegelnden Polyäthylenscheiben oder - folien gelangen und ein kleiner Teil der Flüssigkeitsdosis kann beim Entfernen der Versiegelung verloren gehen, bzw. nicht ausgeblasen werden.

Die Erfindung bezweckt daher die Schaffung einer Vorrichtung, die die Anwendung auch sehr kleiner Flüssigkeitsmengen in genauer

209839/0891

Dosierung an einer gewünschten Stelle in Verbindung mit einer Quelle für vorzugsweise gasförmiges Treibmittel als Ausgabe- 'und Beförderungsmittel gestattet. Sie betrifft weiterhin aus einer solchen Vorrichtung in Form eines Applikators in Verbindung mit einer geeigneten Treibmittelquelle bestehende Geräte.

Die erfindungsgemässe Vorrichtung zur dosierten Ausgabe von .flüssigen Substanzen, die von oben beschriebenen Nachteilen vorbe-

kannter Geräte frei ist, bzw*, den erläuterten Zweck erfüllt, besteht

mit einer verschließbaren Ausgabeöffnung und mit einem vor Gebrauch veersiegelten und bei Gebrauch an eine Treibmittelquelle anzuschließenden- Vandungsteil versehene^Applikatorvorrichtung, in deren Innerem ein an beiden Snden vor Gebrauch geschlossenes, bei Gebrauch jedoch offenes Speichsreleraent zur Aufnahme einer auszugebenden Flüssigkeitsdosis angeordnet ist, jf~äa durch gekennzeichnet, dass das Speicherelement mit dsn einen seiner iJnden an die Ausgabeöffnung und 'mit dem anderen an das genannte Wandungsteil angeschlossen ist und einen der Viskosität der ' * Flüssigkeit angemessenen Kapillareffekt auf die letztere ausübt, der genügt, um die Flüssigkeitsmenge in ihrer Lage inner-

halb des Speicherelements so zu fixieren, - dass zwischen der Flüssigkeit und zu mindest dem genannten Wandungsteil

.des Applikators, mit welchem er an die Treibmittelquelle anzuschliessen ist, während des Handhabens vor Gebrauch, z.B. beim Herausnehmen des Applikators aus seiner Verpackung, beim

209839/0891

Aufstecken auf einen Treibmittelbehälter usw. ■, stets ein von der Flüssigkeit freier Raum, d.h. ein Gastasche verbleibt, die entweder mit Luft oder auch mit einem inerten Gas (Stickstoff, Argon usw.) gefüllt sein kann. Diese Gastasche .bremst eine Verschiebung der Flüssigkeit im Speicherelement bei Erschütterungen des letzteren. Vorzugsweise werden solche Gastaschen an beiden offenen Enden des Speicherelements -vorgesehen.

Hierdurch wird vermieden, dass beim Durchstossen der Versiegelung des Applikators mittels des Einführungselements der Treibmittelquelle, oder beim Ersatz derselben durch das letztere, z.B. den Ventilschaft des Dosierventils eines Aerosoltreibmittelbehälters, ein Teil der gespeicherten Flüssigkeit durch Ausfliessen verloren geht oder durch die zur Verfugung stehende Treibmittelmenge, die vorzugsweise ebenfalls dosiert ist., nicht ausgetrieben wird.

Es wurde festgestellt, dass es praktisch nicht möglich ist, mit einem Treibgas-Sprühstoss aus einem geraden, nicht nach seinen Enden zu kapillar ausgebildeten Schlauchteil eine Flüssigkeitsmenge von ca. 30 - 60 mg quantitativ auf einmal zu versprühen. Ferner ist das Fixieren einer solchen Flüssigkeitsmenge in einem, solchen Rohr praktisch nich möglich.

Es wurde jedoch gefunden, dass ein Schlauchteil, welcher der Längsachse nach zu einer Wendel mit Doppelwindung geformt wurde, eine ideale Lösung zum Fixieren und quantitativen Versprühen mit nur einem Sprühstoss darstellt. Werden der obere oder der untere Teil oder beide Enden der Wendel abgedichtet, so kann die Flüssigkeit, selbst in den verschiedensten Lagen . praktisch nicht mehr aus dem vor ihr erfüllten Schlauehbereich verlagert werden.

209839/0891

Als Speicherelement wird daher bevorzugt ein Schlauch- oder Rohrstück mit zur Erzeugung der gewünschten Kapillarwirkung abgemessenem Innendurchmesser verwendet, das mindestens eine Windung aufweist. Sehr gut haben sich Rohrstücke bewährt, deren Mittelbereich eine Wendel mit zwei bis drei Windungen darstellt.

Jedoch sind auch andere geometrische Formen verwendbar, welche die Fixierung der gewünschten Flüssigkeitsmenge im Mittelbereich des Rohrstücks gestatten; z.B. kann der Mittelbereich des RohrStücks in Form einer Spirale oder Serpentine angeordnet werden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform können^die Endbereiche des als Speicherelement dienenden Rohrstücks, von denen der eine in der Ausgabeöffnung des Applikators,uhd der andere,vor Gebrauch versii gelt, in dem vorgenannten, zum Anschluss an die Treibmittelquelle vorgesehenen Wandteil desselben mündet, als Kapillaren ausgebildet sein, die ein Passieren der Flüssigkeit auch bei ziemlich heftigem Handhaben des Applikators verhindern, während der Mittelbereich bauchig ausgestaltet ist und z.B. die Gestalt einer Kugel, eines Ellipsoids, eines Doppelkegels oder dergl. haben kann, d.h. einen kreisförmigen,ovalen, rautenförmigen oder ähnlichen Axialschnitt aufweist.

Das Speicherelement ist vorzugsweise aus Kunststoff, z.B. Polyäthylen oder Polyamid (z.B. Nylon ^-') oder Polytetrafluoroäthylen (z.B. Teflon*--'), oder auch aus Glas oder aus Metall ,vor allem aus nicht korrodierenden Metallen wie VgA-Stahl, Silber, Gold,. Kupfe legierungen, eloxiertem Aluminium und dergl. gefertigt, wobei das

Material zur Fertigung von Kapillaren angemessener Enge.verarbeitbar sein muss. Auch Gummischläuche können für gewisse Flüssigkeiten

' 20983 9/JD8 91,

verwendet werden, solange sie durch letztere nicht bei längerem Lagern zersetzt v/erden. " .

Für Flüssigkeiten mit einer Viskosität von etwa 10 bis 50 Centipoise (bei 20°C) eignen sich Rohrstücke mit einem, lichten Durchmesser von etwa 0,8 bis 1,5 mm und einer bis zwei Windungen besonders gut. Bei höherer Viskosität sind grössere lichte Weiten, bei niedrigerer Viskosität der zu speichernden Flüssigkeit ent-. 'sprechend engere Kapillaren zu verwenden.

Flüssigkeiten, die in einem erfindungsgemässen Applikator gespeichert werden können, sind vorzugsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen von Wirkstoffen, z.B.. solchen pharmazeutischer, pestizider, aber auch technischer Wirksamkeit. Als Träger- bzw. Lösungsmittel sind vor allem OeIe wie Sesamöl, Aethyloleat und ähnliche flüssige Allylester aliphatischer Säuren, aber auch Propylenglykole des genannten Viskositätsbereichs, und schliesslich auch Silikonöle und dergl. brauchbar, z.B. ein Dimethylsilikonöl mit einer Viskosität von 25 Centistoke und einem Brechungsindex von etwa 1,46,beides bei 25°C. Wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen mit geeigneten Viskositätserhöhenden Stoffen, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Celluioseäther, schleimbildenden Naturstoffe^wie z.B. Agar-Agar, Traganth und Gelatine₃sind ebenfalls geeignet. .

Wirkstoffe, die in den obengenannten Trägern suspendiert, emulgiert oder gelöst werden können, können den verschiedensten Klassen angehören. Bei Verwendung zur Inhalation können z.B. Medikamente wie !-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-sulfat zur nasalen Applikation und Wirkstoffe wie 2-(4-tert-Batyl-2,6-λ... 2098.39/15.|91λ____.—· ·--^

dimethyl-3-hydroxy-benzyl)-2-irrddazolin-hydrochlorid-sulfat in einem der obigen Trägerstoffe in der gewünschten Konzentration suspendiert, emulgiert oder gelöst und in den erfindungsgemässen Applikator eingefüllt v/erden, z.B. :

a) eine wässrige Lösung von je Einzeldosis, 0,075 ⁿⁱS Isoproterenol*in 35 mg einer wässrigen Na-CMC Lösung (Viskosität von lOcpc) als Inhalationsspruhmittel verwendbar (CMC = Carboxymethylcellulose

b) eine Suspension je Einzeldosis von 0,033 mg Oxymethazolin * in ^li0 mg Mygliol 8l2 Neutiralöl (Triglyceride gesättigter Fettsäuren

der Kettenlange ^G8~^C12^ ' ^als *^YasenpP^ri·—ittel. verwendbar ('-Merck Index 8th Edition).

Besonders erfolgreich hat sich die neue Vorrichtung zur nasalen Verabreichung, (d.H. durch die Nasenschleimhaut) von physiologisch wirksamen Peptidverbindungen erwiesen. Solche Peptidverbindungen sind z.B. Insulin, Wachstumshormon, Glucagon, Thyrotropin, Luteotropin-relasing Hormon, Thyrotropin-releasing Hormon, Vasopressing, Bradikinin, etc., ferner Hypertensin und seine Analogen, in erster Linie Calcitonine und insbesondere Peptide mit MSH- und ACTH-Wirkung.

Zu den letzteren gehören die Peptide mit der Struktur der natürlichen MSH- und ACTH-Peptide und synthetische Peptide mit kürzerer und/oder hinsichtlich einzelner Aminosäuren abgeänderter Aminosäuresequenz. Synthetische Peptide mit ACTH-Wirkung sind z.B. diejenienigen, welche mindestens 16, vorzugsweise 18-28 Aminosäuren vom Aminoende der Corticotropine an gerechnet und gegebenenfalls eine abweichende Aminosäurezusammensetzung haben. Sie können insbesondere die Aminosäuren 1-5, 11, 15-18 und 25-33 durch andere als der natürlichen Sequenz entsprechende Aminosäuren er-

209839/0891

1 3

setzt sein, z.B. die Serinreste Serin und'oder Serin durch Glycin

oder Alanin, Tyrosin durch Phenylalanin, Methionin* durch α-Amino-nlederalkylessigsäure, worin Niederalkyl 2-4 Kohlenstoff atome aufweist, z.B. Norvalin, Valin, Norleucin, Leucin, Isoleucin, α-Aminobuttersäure, Glutaminsäure⁵ durch Glutamin, Lysin¹¹ und/oder Lysin¹⁵'¹⁶ durch Ornithin, Arginin '' durch Lysin oder Ornithin, Aminosäure²⁵ durch Valin. Serin kann auch z.B. durch Prolin, α- oder ß-

Alanin, Threonin, Propionsäure, ß-Aminopropionsäure, β-Hydroxy-propionsäure, γ-Aminobuttersäure, α-Aminoisobuttersaure, Phenylglycin oder -Aminocapronsäure ersetzt sein. Sämtliche Aminosäuren, ausser derjenigen in N-terminaler 1-Stellung haben notwendigerweise L-Konfiguratiön. Vorzugsweise enthalten die neuen Präparate ACTH-wirksame Peptide, deren erste Aminosäure D-Konfiguration aufweist, vor allem D-Serin; weiter werden vorzugsweise Peptide mit einer Kettenlänge von 18-25 Aminosäuren, vor allem mit 18 Aminosäuren verwendet. Hervorzuheben sind auch Präparate, welche C-torminale Amido der genannten ACTII-wirksamen Peptide enthalten, vor allem solche von Peptlden mit einer Sequenz von 18 Aminosäuren, in erster Linie

D-Ser¹-Lys¹'^r*¹-ß¹~¹ -Corticotropin-Lys -amid, ferner

1 . 18

beispielsweise das D-Ser -Corticotropzn-Arg · - · amid, das D-Ser¹-Orn¹¹-Lys¹⁷'^l8-ß¹"^l8-Corticotropin-Lys¹ amid, das D-Ser¹-Orn¹¹*¹⁵*"^l8-ß¹"^^L8-Corticotropin-Orn¹ -amid,

209839/0891

/O

-1 η η Ο "J O

das α-Aminoisobutyryl -β ~ -Cortieotropin-Arg -amid, das D-Ser¹-0rn¹⁷'^l8-ß¹"^l8-Corticotropin-0rn^l8-amid, das D-Ser¹-Gly⁵-Lys¹⁷'^l8-ß¹"^l8-Corticotropin-Lys^l8-amid, das D-Ser¹-

■ · ■

NIg -Lys '' -ß -Corticotropin-Lys -amid, das D-Ser -

Lys '* -β -Corticotropin,/das β ^-Corticotropin, das D-Ser¹-ß¹"¹^-Cortiootropin, das ß¹

amid, das GluCNH^-ß^^-Cortiootropin, das D-Ser^Lys¹⁷'^l8-Val¹^-ß¹"¹⁹-Cortiootropin-Val¹⁹-amid, das D-Ser^Nle^-Lys¹⁷'^l8·

IQ 1-lQ IQ 1-20

VaI ^y-ß ^-Cortiootropin-Val ^y-amid, das β -Cortiootropin-

20 1 1-20 PO

VaI -amid, das D-Ser -ß -Corticotropin-Val -amid, das D-Ser¹-Lys^17>l8-ß¹~²⁰-Corticotropin-Val²⁰-amid, das a-

Aminobutyryl -₂

das D-SCr^3--LyS¹⁷'ⁱ⁸-ß¹"¹⁹-Corticotropin-Pro¹⁹-amid,das a-Aminobutyryl^-ß¹"²⁰-Corticotropin-Val²⁰-amid, das ß¹"²¹-Corticotropin, das D-Ser¹-Lys¹⁷'^l8-ß¹"²¹-Corticotropin-Lys²¹-

1 17 l8 1—22 22

amid, das D-Ser -Lys -ß -Corticotropin-Val -amid,

das β "^-^-Corticotropin, das β ~ -^-Corticotropin-Tyr -^-

1 1-2"³) 2^

das β-AIa -β -'-Corticotropin-Tyr -^-amid, das D-Ser¹-ß¹"²⁵-Corticotropin-Tyr²?-amid, das Cortiootropin-Tyr -^-amid, das GIy -ß ^-Corticotropin-Tyr ^J-amid, das D-Ser^Lys¹⁷'¹ -ß¹"²^-Corticotropin-Tyr²'⁵-amid, das ß¹ -Corticotropin, das Glu(NH₂)^-ß¹"²^-Corticotropin, das D-Ser -Orn''-ß ^-Corticotropin, das GIy '^-ß -Corticotropin, das Orn¹⁷' ^l8-ß¹ "^-Corticotropin, das Lys¹⁷'¹⁸-ß¹"²^-Corticotropin, das D-SCr^3--NIe -ß¹ -Corticotropin,

209839/0891

1 1 „pil "** 1 1-24

das D-Ser -β -Corticotropin, das D-AIa -β -Corticotropin, das D-Ser¹-Gly⁵-Lys¹⁷'^l8-ß¹"^22|-Cortiootropin, das D-Ser¹- ^¹⁷' ^-ß^^-Corticotropin-Pro^-amid, D-Sex^-Orn¹⁷'^l8-

ß¹"*² -Corticotropin-Pro^-amid, das D-Ser¹-Nle^-Orn^{17j l8}-ß¹"^2if. Corticotropin-Pro² -amid, das D-Ser^-Gly^-Lys¹⁷'^l8-ß¹"²²¹-Corticotropin-Pro -amid, das D-Ser¹-Ly.s¹⁷' ^l8-ß¹"^2Zf-Corti-

1 17 l8 1-Ph oh

ootropin, das D-Ser -Lys " ^υ-β^χ -Corticotropin-Pro -amid, das D-Ser -Nie -Val²⁵-ß¹"²⁵-Corticotropin-Val²⁵-amid, das

D-Ser^^-Nle -D-Val²⁵-ß¹"²⁵-Corticotropin-D-Val²⁵-amid, das D-Ser¹-Nva⁴-Lys¹⁷'^l8-Val²⁵-ß¹"²⁵-Corticotropin-Val²⁵-amid,

as β -Cortiootropin-Val -'-amid, das D-Ser -Nie -Lys^Χ''^ΧΟ-Val²⁵-ßⁱ"²⁵-Corticotropin-Val²⁵-amid, das Nle^-Val^-ß¹"²⁵- " Cortiootropin-Val ^-amid, das Nva -Val^-ß^^-Corticotropin-Val²⁵-amid, das Nle^-Lys¹⁷'^l8-Val²⁵-ß¹"²⁵-Corticotropin-

25 1-26 T PR

VaI •'-amid, das β -Corticotropin, das β -Corticotropin,

das ß¹"-⁵°-Corticotropin, das ß¹~⁵¹-Corticotropin, das ß¹ Corticotropin, das D-Ser •■ß¹"^-Corticotropin, das Gly¹-Corticotropin.

a-MSH-Peptide, welche eine die Ausschüttung des Wachstumshormons regulierende Wirkung haben, und ebenfalls verwendet werden können, sind besonders solche mit der Sequenz der ersten 11-16 Aminosäuren des ACTH, worin die für ACTH oben genannten Austauschaminosäuren vorhanden sein können, und worin die erste Aminosäure vorzugsweise acyliert, besonders acetyliert ist, in erster Linie a-MSH und D-Ser -a-MSH-

209839/0891

Calcxtonme sind die bekannten natürlichen Calcitonine, wie Schweine-Calcitonin, menschliches Calcitonin, Salm-Calcitonin, Rinder-Calcitonin, Schaf-Calcitonin, sowie synthetische Analoge, in denen eine oder mehrere Aminosäuren durch andere ersetzt sind, z.B. Methionin durch Norleucin, oder in denen die erste Aminosäure durch eine Desaminosäure oder eine Acylaminosäure ersetzt ist.

Die obgenannten Peptide können in freier Form oder in Form von therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen

angewendet werden. Solche Salze leiten sich ab z.B. von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiοcyansäure, Schwefeloder. Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimmtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Pamoasäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, ferner Salze mit langkettigen Fettsäuren, z.B. solchen mit 12-22 Kohlenstoffatomen wie Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Nonadecylsäure, Arachinsäure,

209839/0891

Eicosacarbonsäure-(1), Behensäure, und entsprechenden ungesättigten Säuren wie z.B. Oelsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brasidinsäure und Linolsäure.

Für die obengenannten Zwecke sollte das Speicherelement für die Aufnahme einer Dosis von etwa 20 bis 100 mg Flüssigkeit ausgelegt sein.

Gewöhnlich wird ein Applikator verwendet, dessen Hülle aus einem Ober- oder Hülsenteil und einen Sockelteil besteht, die vorzugsweise aus Kunststoff hergestellt sind und nach Einführung des Speicherelements in den Sockel und die Ausgabeöffnung miteinander durch Verschrauben oder thermisches Verschweissen oder Verkleben verbunden werden. Alsdann wird in die Windung des Speicherelements die gewünschte Dosis Flüssigkeit z.B. mit Hilfe einer Injektionsnadel eingeführt, hierauf zunächst die Verschlusskappe auf das obere Ende mit der Ausgabeöffnung aufgesetzt und schliesslich die Versiegelung der anderen Oeffnung des Speicherelements im zum späteren Anschluss an die Treibmittelquelle vorgesehenen Wandteil des Applikators, z.B. seinem durch den genannten Sockel gebildeten Boden, angebracht.

Zur Versiegelung werden Kunststoff- oder Metallfolien, vorzugsweise Cellulosefolien, Celluloseacetatfolien, Polyvinylchloridfolien, aber auch Aluminiumfolien verwendet. Die Folien dürfen nicht

2098 39/0891

zu dick sein, damit sie beim Aufsetzen auf das Ventil eines Treibmittelbehälters schon unter leichtem Druck einreissen und z.B. das obere Ende des Ventilschafts in eine entsprechende Ausnehmung des Applikatorsockels eindringen kann, ohne dass das Treibmittelbehälterventil bereits geöffnet wird. Hierzu muss.vielmehr ein stärkerer Druck erforderlich sein.

Folien mit einer Dicke von etwa 4Ό bis 100 !!^,besonders solche aus reiner Cellulose, haben sich als besonders geeignet zur Versiegelung der Anschlussöffnung des erfindungsgemässen Applikators erwiesen.

Die Wandung des Applikators, bzw. sein Hülsen- und/oder sein Sockelteil,können natürlich ausser aus Kunststoff auch aus jedem anderen geeigneten Material wie z.B. Metall oder Glas gefertigt werden.

Als Treibmittelquelle dient vorzugsweise ein Aerosoltreibmittelbehälter, der mit einem Dosierventil bekannter'"Konstruktion versehen ist. Hierzu eignet sich besonders eines der in der obengenannten deutschen Patentschrift 1 149 508 beschriebenen Ventile oder auch ein von der Solfrene S.p.A., Corsico (Milano), Italien unter der Bezeichnung MT/5O-75-IOO vertriebenes Dosierventil. Bei Verwendung eines Dosierventils muss natürlich die Einzeldosis an Treibmittel ausreichen, um die Gesamtdosis an Flüssigkeit aus dem erfindungsgemässen Applikator auszustossen. Andererseits ist es so möglich, Anordnungen von Applikator und Treibmittelbehälter mit Dosierventil zu verwenden, in denen die Füllung des Treibmittel -

behälters darauf berechnet ist, eine bestimmte Anzahl, z.B. ein

-- , 20983.9/J3891.

Dutzend Applikatoren zufriedenstellend zu entleeren. Jeder Applikator wird nur einmal gebraucht und dann weggeworfen, der Treibmittelbehälter aber erst nach Verbrauch der vorgeschriebenen Anzahl Applikatoren. Andererseits ist es natürlich auch möglich, Pressluftballons von der im U.S.Patent 2.519.555 verwendeten Art oder auch Aerosoltreibmittelbehälter ohne Dosierventil zu benutzen, doch ist besonders im letzteren Fall die Kontrolle, ob wirklich eine vollständige Ausgabe der Wirkflüssigkeit aus dem Applikator erfolgt ist, ohne dass ein unnötiger Ueberschuss an Treibmittel verbraucht wurde, sehr erschwert. ^

Bei der Ausgabe von Nasen- oder Inhalationsprays der oben beschriebenen Art unter Verwendung eines Aerosoltreibmittelbehälters, der z.B. mit Freon^-^) beschickt ist, hat die bei Verwendung einer

Wendel als Speicherelement in der ersten Wicklung erfolgende Bremsung des Treibgases zur Folge, dass sich ein geringer Anteil des Treibgases kondensiert und z.B. in öligen Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen sogar in Lösung gehen kann, wodurch, beim Austritt aus dem Applikator eine verstärkte Versprühung erzielt werden kann.

D^r Einzeldosis-Applikator wird vor dem Gebrauch, nachdem die Verschlusskappe abgenommen wurde, auf das Ventil des Treibgasbehälters ohne zu drücken aufgesetzt. Der Applikator wird in die Nase oder in den Mund eingeführt. Durch kurzes kräftiges Niederdrücken des Applikators auf die Sprühdose wird die Flüssigkeit versprüht. Für jede Applikation wird ein neuer Einzeldosis-Applikator verwendet.

209839/D891

j _L t. L · /- O I Ό

/O

Ausser für Hals- und Inhalationssprays können erfindungsgemässe Applikatoren für andere auch nicht medizinische Zwecke Verwendung finden, z.B. bei Tests, bei denen es auf das Einführen bzv/. die Einsprühung von sehr genauen, kleinen Mengen an V'irkflüssigkeit ankommt, z.B. bei Schmiertests mit neuartigen Schmierölen, bei Insektizidtests, in denen die noch wirksame Minimaldosis für bestimmte Insekten in einem Testraum mit möglichst kleinen Mengen neuer Versuchssubstanzen geprüft werden soll, und anderen Anwendungsmöglichkeiten , bei denen es auf die Ausgabe genauerster kleiner Dosen ankommt.

Weitere Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung von Ausführungsformen derselben in Verbindung mit den Zeichnungen. In "diesen zeigt:

Fig. 1: eine erste Ausführungsform des erfindungsgemässen Einzeldosis -Applikators, an beiden Enden verschlossen und teilweise im Längsschnitt,

Fig. 2: denselben Applikator, teilweise im Schnitt, aufgesetzt auf das Dosierventil einer an sich bekannten Sprühdose, wobei das Dosierventil im Schnitt und in Verschlussstellung gezeigt ist,
Fig. 3: dieselbe Anordnung wie in Figur 2, jedoch mit dem Ventil

in Sprühstellung,
Fig. 4: eine weitere Ausführungsform des Applikators teilweise im Längsschnitt, und

Fig. 5: eine weitere, bevorzugte Ausführungsform des Applikators in Längsschnitt.

Die in Fig. 1 gezeigte Ausführungsform des Einzeldosis-Applikators besteht aus einer als Nasen- oder Mundansatz dienenden Hülse 1, einem gewölbten Sockel 2, der in das untere offene Ende der Hülse

209839/0891

1 mittels des Gewindes 3 eingeschraubt ist, einem mit drei oder mehr Windungen versehenen vorzugsweise aus Kunststoff, z.B. Polyäthylen gefertigten Schlauch oder Rohrstück 4, welches an seinem unteren offenen Ende in einer mittleren Oeffnung 5 des Sockels 2 eingesetzt und z.B. durch Wülste 6 und 7 gehalten wird, während sein oberes offenes Ende in die Auslassöffnung 8 der Hülse 1 eingesteckt ist. Diese Auslassöffnung 8 wird nach dem Füllen durch eins an einem verjüngten Hals 9 des verdickten Kopfendes 10 der . Hülse 1 angreifende, vor Gebrauch des Applikators zu entfernende Verschlusskappe 11 verschlossen. Im nach unten zu offenen Ende des Sockels 2 ist eine Aussparung 12 vorgesehen, an-den- nach oben zu ein Hohlraum Ij5 geringeren Durchmessers als die Aussparrung 12 anschliesst, der an seinem unteren Ende durch eine Kunststoffoder Aluminiumfolie 14 nach Füllung des Röhrstücks 4 versiegelt wird. Die mittlere Windung, bzw. die mittleren Windungen des Schlaue] Stücks h,sind mit dem zu versprühenden flüssigen Gut 15 beschickt, die beiden Enden des RohrStückes- k hingegen enthalten kein flüssiges Gut. .

Fig. 2 und 3 zeigen den Applikator in mit dem Sockel 2 auf dem Dosierventil eines Treibmittelbehälters 20 so aufsitzender Stellung, dass der Ventilschaft 21 des Dosierventils zwar die Aluminiumfolie lh durchstossen hat und mit seinem oberen Ende in den Hohlraum 1J> hineinragt, sodass er gerade an der oberen Endwandung des Hohlraumes anliegt, jedoch der durch den Druck der Feder 22 gegen den Ventilteller 23 gehaltene Ventilschaft 21 in Verschlussstellung verbleibt. Die Verschlusskappe 11 ist bereits entfernt.

209839./0891

Das an sich bekannte Dosierventil unifasst neben dem Schaft 21 und Teller 23 noch das Ventilgehäuse 24, welches mit seinem nach aussen verbreiterten oberen Rand 25 auf dem Rand 26 des Halses 27 eines Treibmittelbehälters 28 aufliegt, und die Ventildeckelkappe 30. die mit dem oberen Tejl der Wandung des Treibmittelbehälters 28 fest verbunden, z.B. mittels Gewinde 3I verschraubt ist und die mit einem Dornteil 32 über dem Ventilgehäuse 24 gewölbt ist der mit einer mittleren Oeffnung 33 versehen ist, durch die das obere Ende des Ventilschaftes 21, welches einen axialen Kanal 34 aufweist, herausragt. Zwischen der Ventilkappe 3° und dem Hals 27 des Treibmittelbehälters 28 ist eine elastische Dichtungsringscheibe 35 eingelegt, während eine weitere elastische Dichtung 36 das Ventilgehäuse 24 gegen die Kappe 30 abdichtet und in Schliessstellung auf der oberen Fläche eines Ringflansches 37 des Ventilschaftes dichtend aufliegt.

- Die Druckfeder 22 ist im unteren Teil 40 des Ventilgehäuses der einen etwas geringeren Durchmesser als der den verbreiterten Rand 25 tragende Oberteil 4i desselben besitzt und der im Boden eine Einlassöffnung 42 für Treibmittel aus dem Behälter 28 besitzt, untergebracht. Unterhalb des Flansches 37 setzt sich der Ventilschaf' 21 in Form eines nach unten offenen Hohlzylinders 43 fort, dessen Inneres oben von dem Kanal 34 durch eine volle Zone 44 getrennt ist. Der Flansch 37 und der Hohlzylinderteil 43 des Ventilschafts 21 gleiten mit Spiel im Oberteil 41 des Ventilgehäuses 24. Im unteren Endteil 45 besitzt der Hohlzylinder 43 einen verringerten

. 2098397089,1

22123TS A

Durchmesser und ist über den Teller 23 im Unterteil 40 des Ventilgehäuses 24 geführt. Zwischen dem Mantel das Hohlzylinderteils 43 und der Innenwandung des Ventilgehäuseoberteils 41 bleibt -so ein Ringraur 46 frei, der als Dosierraum für das Treibmittel dient.In der Wandung des Hohlzylinderteils 43 ist eine etwa in Höhe des oberen Endes der Höhlung 47 nach aussen führende Verbindungsöffnung 48 vorhanden,soda. der Dosierraum 46 über die Höhlung 4? mit dem Inneren des Ventiltellers 23 in Verbindung steht. Vom unteren Ende des ,Kanals j54 des Ventilschaftes 21 führt eine Bohrung 49 nach au,ssen, die sich in Ruhestellung knapp oberhalb der Dichtung 36 befindet, sod'ass · in dieser Stellung der Kanal in Verbindung mit der Aussenluft steht. Dies ist dank einer seitlichen Nut 50 in der Innenwandung des Sockels 2 auch bei aufgesetztem Applikator wie in Fig. 2 der Fall.

Das Endteil 45 des Ventilschafts 21 ragt in die Höhlung des Ventiltellers 23 hinein, wobei zwischen dem vollen Durchmesser besitzenden Hohlzylinderteil 43 des Ventilschafts 21 und dem oberen Rand des Ventiltellers 23 ein Dichtungsring 52 angeordnet.ist.

Bei Verschluss- oder Ruhestellung des Dosierventils ist nun der Dosierraum 46 über den zwischen dem Ventilteller 23 und der Innenwandung des Gehäuseunterteils 40 bestehenden Ringraum 53, das unterhalb des Ventil tellers 23 gelegene Innere des Gehäuseunterteils 40 und die. Oeffnung 42 im Boden des letzteren mit dem Inneren des Treibmittelbehälters 28 in Verbindung, während der Flansch 37 des Ventilschafts 21 an der Dichtung 36 anliegt und so ein Entweichen von gasförmigen Treibmittel verhindert.

209839./0891

Wird nun, nachdem die Ausgangsöffnung 8 auf die zu behandelnde Stelle gerichtet ist, durch stärkeren Druck auf den Applikatorsockel 2, der z.B. mit zwei Fingern ausgeübt v/erden kann, während der Behälter 28 in derselben Hand gehalten wird, der Ventilschaft unter Zusammendrücken der Feder 22 in das Ventilgehäuse hineinbewegt, so wird das Gerät in die in Fig. j5 gezeigte Sprühstellung übergeführt. In dieser Stellung ist der Dichtungsring 52 in die Einschnürung 55 beim Uebergang vom Ventilgehäuseoberteil 41 zum Unterteil 40 eingepresst,- scdass kein Treibmittel mehr aus dem Inneren des Behälters u8 in den Dosierraum 46 nachströmen kann. Gleichzeitig hat sich der Flansch 357 von der Dichtung J5o nach unten su entfernt^und die Oeffnung der Bohrung 49 kommt unterhalb dieser Dichtung zu liegen, sodass nunmehr der Dosierraum 46 über den Zwischenraum zwischen dem Flansch 3>7 und der Innenv.'andung des Ventilgehäuseoberteils 41 und über die Bohrung 49 mit dem Kanal 354 in Verbindung steht und das Treibmittel aus dem Dosierraum die Wirkstoffflüssigkeit 15 aus den 'Windungen des Rohrstücks 4 heraustreibt und aus der Oeffnung 8 des Applikatorkopfes 10 heraus zerstäubt.

Der entleerte Applikator wird nun vom Ventil des Treibmittelbehälters abgehoben, der Ventilschaft 21 kehrt in seine Ruhestellung (Fig. 2) zurück, wodurch eine neue Dosis Treibmittel in den Dosierraum 46 nachströraen kann, und nach Aufsetzen eines neuen, unverbrauchten Applikators kann der Vorgang wiederholt werden.

Fig. 4 "zeigt einen ähnlichen Applikator wie Figuren 1 bis 35, jedoch ist hier die Speicherleitung 104 anders gestaltet, und zwar

umfasst sie zwei Kapillarleitupgen exithaltende Endbereiche 110 uri

209839/0891 . . .,.

111 und einen bauchig erweiterten Mittelbereich 112. In Figur 4 hat dieser erweiterte Teil kunkelähnliche Gestalt von annähernd rautenförmigem Querschnitt, er kann aber auch ovalen, oder kreisförmigen Querschnitt besitzen.

Die in Figur 5 gezeigte, bevorzugte Ausführungsform eines erfindungsgemässen Einzeldosisapplikators.umfasst die Hülle 200, mit. einem mit seinem oberen dünneren Ende zur Einführung z.B. in die Nase bestimmten^gegenüber dem Mittelteil der Hülle 200 verjüngten Hülsenteil 201 und einem Sockelteil 202, welches sich nach unten erweitert und am Boden offen ist. Durch die vom erweiterten Sockelteil 202 umgebene . Aussparung 212 ist zunächst von unten her das wendeiförmige Speicherelement 204 mit seinem oberen geraden Endteil 211 in den in der Längsachse des 'Hülsenteils 201 angeordneten Auslasskanal 208 der Hülle 200 eingescho-

M<'

ben, wobei das Paket der Windungen 215 bis 209 gegen die Wandung des Hülleninnenraums 207 anstösst. Das untere gerade Endteil 213 des Speicherelements 204 ist in den mittig angeordneten axialen Einlasskanal 205 im Hals 214 eines inneren Abschlussteils 206 eingesteckt, welches mittels einer Verdickung 215 am inneren Ende des Halses 214 über der Innenwulst 216 des Sockelteils eingeschnappt ist, wobei der Hals 214 an der unteren Innenwandung des Hülleninnenraums 207 dichtend gehalten wird. Das Paket der Windungen 215 liegt dabei auf dem oberen Halsende bei 210 auf.

209839/0891

Das Füllen .mit der Einzeldosis an auszusprühender Flüssigkeit erfolgt bei offenen Endteilen 211 und 213 des Speicherelements 204 mittels einer Injektionsspritze, deren Nadel in den Durchlass des oberen Endteils 211 desselben eingeführt wird. Hierauf wird zur Lagerung die obere Oeffnung des Auslasskanals mittels einer Kappe 217 verschlossen, die mit ihrem unteren, offenen Ende mit dem unteren Rand des Sockelteils 202 der Hülle 200 abschliesst und diesen umgibt. Auf der Aussenseite trägt die Kappe 217 um den unteren Rand herum eine Ringwulst 218. Die untere Oeffnung 219 des Einlasskanals 205 wird durch den Nippel 221

verschlossen, das eines im wesentlichen kegelförmig ausgebildeten Verschlusstüctes/

mit einem um den unteren Rand desselben umlaufenden, nach oben aufstehendem Kragen 222 versehen ist, der an seinem oberen offe-

gerichtete

nen Ende auf der Innenseite eine ringsumlaufende nach innen/Verdickung oder Randwulst 223 trägt, welche über die untere Randwulst 218 der Kappe 217 kraftschlüssig übergreift und die aus Hülle 200, Kappe 217 und Verschlusstücke 220 gebildete Einheit fest zusammenhält. Hierbei wird das obere Kappenmittelstück 224 die Oeffnung 225 des Auslasskanals 208 dicht verschliessend auf das obere Ende des Hüllenoberteils 201 und der Nippel 221 dichtend gegen die innere Oeffnung 219 des Einlasskanals 205 des Abschlussteils 206 gedruckt und so die obere und auch die untere Oeffnung des Speicherelements 204 hermetisch verschlossen gehalten. Die an beiden Enden der Kapillaren in den geraden Endteilen 211 und 213 vorhandenen Luftkissen bremsen eine verschiebende Bewegung der Flüssigkeitsmenge in Inneren des Windungspakets 215

209839/0891

und verhindern, dass abgerissene Flüssigkeitsfäden■-. . in den

er

kapillaren Endteilen durch Erschütt/ung gebildet werden, und eventuell Flüssigkeit an die abschliessenden Teile 221 und 224 selbst gelangen kann.

Zur Inbetriebnahme wird zunächst das Verschlusstück nach unten abgezogen und der Ventilschaft eines Aerosoltreibmittelbehälters oder dergl. Treibmittelquelle in die Mündung .2-25' des Einlasskanals 205 im Hals 213" des Abschlussteils eingeschoben und erst dann die Kappe 217 entfernt, worauf ein kürzerer Treibmittelstoss genügt, um die gesamte Dosis der Flüssigkeit aus den Windungspaket 215 und durch den Auslasskanal hindurch aus der Oeffnung 225 zu zerstäuben.

209839/0891

Claims

,Pate nt anspräche *

Zur dosierten Ausgabe von flüssigen Substanzen dienende, mit einer verschließbaren Ausgabeöffnung und mit einem vor Gebrauch voersiegelten und bei Gebrauch an eine Treibmittelquelle anzuschließenden Wandungsteil versehene Applikatorvorrichtung, in deren Innerem ein an beiden Enden vor Gebrauch geschlosisenes, bei Gebrauch jedoch offenes Speicherelement zur Aufnahme einer auszugebenden FlUdsigkeifcndosin angeordnet ist, d a d-u r c h g. e k e η η ζ e i ο h η e dass das Speicherelement mit; dem einen seiner Enden an die Ausgabeöffnung und mit dem anderen an das gennnnte Wandunestei angeschlossen ist und einen der Viskosität der

' Flüssigkeit angemessenen Kapillareffekt auf die letztere ausübt, der genügt, um die Flüssigkeitsmenge in ihrer Lage innerhalb des Speicherelements so zu fixieren, - dass Ev:ischen der Flüssigkeit und zu mindest dem genannten Wandungsteil V7ährend des Handhabens vor Gebrauch stets eine Gastasche verbleibt, die Verschiebungen der Flüssigkeit im Speicherelement bei Erschütterungen desselben abbremst.■

2« Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Speicherelement aus einem Schlauch oder Rohrstück mit

mindestens einer Windung besteht.

209839/0891

3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Speicherelement aus einem Schlauch aus zur Pe. tigung von Kapillaren von der Viskosität und .Adhäsion der

. zu speichernden Flüssigkeit angemessener Kapillarwirkung geeignetem Material, insbesondere aus Polyäthylen,Polyamid, PoIytetrafluoroäthylen Glas oder Metall mit mindestens zwei Windungen besteht. · ·

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3₉ dadurch gekennzeichnet, dass das Speicherelement eine lichte Weite von etwa 0,8 bis 1,5 mm besitzt, entsprechend- einer·Viskosität der in ihr zu speichernden Flüssigkeit von etwa 10 bis 50 Centipoise bei 20⁰C.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4_? dadurch gekennzeichnet, dass die Länge des Speicherelements so bemessen 3s t, dass darin eine Flüssigkeitsdosis von rnayämal 20 bis 100 mg fixiert werden kann.

6. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Versiegelung des genannten Wandungs-

.teils eine dünne Kunststoff- oder Metallfolie vorhanden ist, die zum Gebrauch des Applikators durchstossen werden kann, ohne dass der hierzu erforderliche Druck die Abgabe von Treibmittel aus der Treibmittelquelle in den Applikator bewirkt.

7. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Wandungsteil vor Gebrauch, durch eine Folie, vorzugsweise aus Cellulose, Celluloseacetat,

209839/0891

Polyvinylchlorid oder Aluminium, von einer Dicke von etwa 40 bis 100 m μ versiegelt ist.

8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zum Verschluss des Applikators vor Gebrauch eine die Ausgabeöffnung desselben hermetisch verschliessende abnehmbare Kappe auf einen die Aufgabeöffnung enthaltenden Teil des Applikators aufgesetzt ist.

9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Versiegelung des genannten Wandteils ein vorzugsweise konisch gestaltetes Verschlusstück kraftschlüs· sig und lösbar an das Wandteil angeschlossen oder in eine Ausnehmung des letzteren eingeschoben wird.

10. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Speicherelement nach seinen beiden Enden zu als I&pillare ausgestaltet ist, und dass nach Einbringen der Flüssigkeitsdosis in dasselbe in beiden kapillaren Enden Gastaschen verbleiben, die ein Verschieben der Flüssigkeit im Speicherelement bei Erschütterungen des letzteren abbremsen.

209839/0891