DE2202535C3

DE2202535C3 - Verwendung von p-Menthanderivaten

Info

Publication number: DE2202535C3
Application number: DE2202535A
Authority: DE
Inventors: John Harold Douglas Wokingham Buckinghamshire Browning; David George Staines Middlesex Rowsell; Hugh Robert Wargrave Berkshire Watson
Original assignee: WILKINSON SWORD Ltd HIGH WYCOMBE BUCKINGHAMSHIRE (GROSSBRITANNIEN)
Current assignee: WILKINSON SWORD Ltd HIGH WYCOMBE BUCKINGHAMSHIRE (GROSSBRITANNIEN)
Priority date: 1971-02-04
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1978-12-14
Also published as: DK134051B; FR2127010A1; IE36193B1; JPS5112690B1; BE778951A; FI55329C; CA1019551A; IL38606A; AU457073B2; CH549952A; FR2127011A1; HU165167B; DE2202535B2; FI55329B; NO140089C; TR18113A; NO140089B; NO742702L; FR2127010B1; GB1353381A

Description

I J— COOR'

worin R' eine 2-Hydroxy-(C₂—Cs)-alkylgruppe bedeutet

Insbesondere ist die Verwendung des 2-Hydroxyäthylesters von p-Menthan-3-carbonsäure bevorzugt Sehr bekannt ist für seine physiologische Kühlwirkung auf die Haut und die Schleimhautmembranen des Mundes. Es wird daher bereits in großem Umfang als Geschmacksstoff (Menthol ist ein Hauptbestandteil von Pfefferminzöl) in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahncremes, Mundwasser usw. sowie als eine Komponente in einer Vielzahl von Toilettenartikeln, Salben und Lotionen für örtliche Aufbringung verwendet Menthol ist auch ein bekannter Zusatzstoff zu Tabak, um beim Rauchen im Mund einen Kühleffekt zu erzeugen.

Es wurde festgestellt, daß der Kühleffekt von Menthol ein physiologischer Effekt infolge der direkten Wirkung von Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, die für die Wahrnehmung von Hitze oder Kälte verantwortlich sind, ist und nicht auf der latenten Verdampfungswärme beruht Es wird angenommen, daß das Menthol direkt stimulierend auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden wirkt, die ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.

Obwohl Menthol als physiologisches Kühlmittel benutzt werden kann, ist seine Verwendung in einigen Zusammensetzungen infolge seines starken pfefferminzartigen Geruchs und infolge seiner relativ starken Flüchtigkeit begrenzt

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindungsgruppe mit starker physiologischer Kühlwirkung zu bekommen, die in vielen Fällen weit dauerhafter ist als jene, die man mit Menthol erhält, ohne daß gleichzeitig der Nachteil eines starken Geruchs auftritt. Es ist mit der erfindungsgemäßen Verwendung ein physiologischer Kühleffekt auf die Haut und auf die Schleimhautmembranen des Körpers, besonders jene des Mundes, der Nase, des Halses und des Gastrointestinaltraktes verbunden.

Bei der genannten Verwendung wurde festgestellt, daß die oben bezeichneten Verbindungen eine starke physiologische Kühlwirkung besitzen, dabei wenig oder gar keinen Geruch haben, relativ wenig flüchtig und im wesentlichen ungiftig sind.

Erfindungsgemäß werden daher Zusammensetzungen, besonders unverzehrbare Zusammensetzungen und solche für örtliche Aufbringung, verwendet, die in der Lage sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des

menschlichen Körpers zu stimulieren und die eine wirksame Menge eines Kaltrezeptorstimulanz und einen Träger hierfür umfassen, wobei das Stimulans ein oder mehrere der oben definierten 3-substituierten p-Menthane umfaßt.

Als Beispiele spezieller Zusammensetzungen seien folgende genannt:

!) Eßbare Zusammensetzungen, die eine eßbare Grundsubstanz, ein Geschmacksmittel oder Färbemittel und ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen,

2) Getränke, die eine trinkbare Grundsubstanz, ein Geschmacksmittel oder Färbemittel und ein KaI-trezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen,

3) Lotionen aus einem wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Träger, einem Zusatzstoff aus der Gnsppe der Färbemittel, antiseptischen Stofft¹ oder Duftstoffe und einem Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition,

4) Zahnpflegemittel, die einen Abriebstoff, ein Detergenz oder Schaummittel sowie ein Kaltrezeptorstimulans umfassen,

5) Toilettenpräparate, wie Seifen und Cremes, die eine salbenartige oder oberflächenaktive Grundsubstanz und ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen,

6) pharmazeutische Präparate, die eine antacide Verbindung und ein Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition umfassen,

7) Toilettenartikel, wie Reinigungsgewebe und Zahnstocher, die einen mit einem Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition imprägnierten oder beschichteten Träger umfassen,

8) mit einem Kaltrezeptorstimulans der obigen Definition imprägnierter Tabak,

9) Tabakfilter, die faserige oder poröse Filter umfassen, die mit einem Kaltrezeptorstimulans gemäß der obigen Definition imprägniert sind.

Die nach der Erfindung verwendeten 3-substituierten p-Menthane können leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. So können die p-Menthan-3-carbonsäure und deren Salze leicht durch Carbonisierung eines Grignard-Reagenz, das sich von Menthol herleitet, hergestellt werden. Die Carbonsäure kann dann leicht in ihr Säurechlorid umgewandelt werden, wie beispielsweise durch Umsetzung mit Phionylchlorid, und das Säurechlorid kann leicht in das Amid oder einen Ester durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten Alkohol umgewandelt werden. Andere Methoden zur Herstellung der Säure, des Amids oder des Esters, die nach der Erfindung verwendet werden, liegen für den Fachmann auf der Hand. Die Herstellung einer Reihe erfindungsgemäß verwendeter Verbindungen ist in J. Org. Chem. 17, 1952, S. 1116-1121, und Chem. Abstr. 16/2(1922), 3309^, beschrieben.

Die bei Kaltrezeptorstimulierung gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen besitzen sowohl geometrische wie auch optische Isomerie und können je nach den bei ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien und Methoden isomerrein sein, d. h., aus nur einem geometrischen oder optischen Isomer bestehen, oder siomere Gemische sein, sowohl im geometrischen wie im optischen Sinne.

Wie bekannt ist, ist die p-Menthangrundstruktur ein sesselförmiges Molekül, das in der cis-Form oder trans-Form vorliegen kann. Eine Substitution der Carboxylgruppe oder Amidgruppe in der 3-Stellung ergibt vier Konfigurations- oder geometrische Isomere, je nachdem, ob die Substitution axial oder äquatorial beim eis- oder trans-Isomer erfolgt, wobei die vier Isomeren als Menthol, Neomentbol, Isomenthol und Neoisoiaenthol bezeichnet werden. Im allgemeinen findet man, daß in den nach der Erfindung verwendeten Verbindungen die äquatorial substituierten Derivate den größeren Kühleffekt haben als die axial substituierten Verbindungen, so daß erstere bevorzugt sind

Substitution der Carboxyl- oder Amidgruppe in der 3-Stellung der p-Menthanstruktur ergibt auch optische Isomerie, da jedes der obenerwähnten vier geometrischen Isomere in den d-, 1- und dl-Formen existiert. In

is den meisten Fällen fand man, daß die physiologische Kühlwirkung in der 1-Form größer als in der d-Form und in einigen Fällen sogar wesentlich größer ist. Daher sind die 1-Säure und die Derivate der 1-Säure bevorzugt

Das durch die nach der Erfindung verwendeten Verbindungen auf der Haut und den Schleimhautmembranen, beispielsweise im Mund, erzeugte kühlende Empfinden variiert von Verbindung zu Verbindung hinsichtlich der Intensität und des Andauerns.
Im allgemeinen sind die bevorzugten Verbindungen die Säure, das Amid und die 2-Hydroxyalkylester. Diese letzteren bilden eine besonders bevorzugte Gruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung, wobei der 2-Hydroxyäthy'ester von p-Menthan-3-carbonsäure besonders bevorzugt ist

Allgemein gesprochen können diese Zusammensetzungen in eßbare und örtlich aufbringbare Zusammensetzungen unterteilt werden, wobei beide Ausdrücke in ihrem breitest möglichen Sinn gebraucht werden. So bedeutet eßbar nicht nur Nahrungsmittel und Getränke, die in den Mund genommen und verschluckt werden, sondern auch andere oral aufgenommene Zusammensetzungen, die aus anderen Gründen als wegen ihres Nährstoffwertes eingenommen werden, wie Magenverstimmungstabletten, antacide Präparate, Abführmittel usw. Die eßbaren Zusammensetzungen sollen auch solche Zusammensetzungen einschließen, die vom Mund aufgenommen, aber nicht notwendigerweise verschluckt werden, wie beispielsweise Kaugummi, örtlich aufbringbare Zusammensetzungen solle nicht nur solche Zusammensetzungen, wie Parfüms, Puder und andere Toilettenartikel, Lotionen, Salben, öle und Salbengrundlagen einschließen, die auf die äußeren Oberflächen des menschlichen Körpers aus medizinischen oder anderen Gründen aufgebracht werden,

so sondern auch solche Zusammensetzungen, die auf die inneren Schleimhäute des Körpers aufgebracht werden oder bei normaler Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mit den Schleimhäuten der Nase, des Mundes oder des Halses, entweder durch direkte oder indirekte Aufbringung oder Inhalation, so daß dieser Begriff auch beispielsweise Nasen- oder Halssprühflüssigkeiten, Zahnreinigungsmittel, Mundwasser und Gurgelpräparate einschließt, örtlich aufbringbare Zusammensetzungen schließen in dieser Bedeutung auch Toilettenartikel, wie Reinigungsgewebe und Zahnstocher ein.

Eine andere Klasse von Zusammensetzungen, die unter die Verwendung fallen, sind Tabak und damit verbundene Gegenstände, wie Pfeifen- und Zigarettenfilter, besonders Filtermundstücke für Zigaretten.

Die Zusammensetzungen nach der Erfindung enthalten eine Menge des 3-substituierten p-Menthans, die ausreicht, um die Kaltrezeptoren in den Zonen der Haut

oder Schleimhautmembran zu stimulieren, mit denen die Zusammensetzungen in Berührung kommen und dadurch das erwünschte kalte Empfinden fördern. Wie aufgezeigt wurde, variieren der Grad und die Länge des KOhlempfindens von Verbindung zu Verbindung, so daß die in jeder Zusammensetzung verwendete Stimulansmenge stark variieren kann. Als Faustregel läßt sich sagen, daß mit den aktiveren Verbindungen nach der Erfindung ein wesentliches Kühlempfinden, das in einigen Fällen mehrere Stunden anhalten kann, bei Aufbringung von so wenig wie 0,05 ml einer 0,2gewichtsprozentigen Lösung des aktiven Bestandteils in Äthanol auf die Haut erreicht wird Bei den weniger aktiven Verbindungen erreicht man einen wesentlichen Kühleffekt nur mit konzentrierteren Lösungen, wie beispielsweise von 5,0 Gew.-% oder mehr des aktiven Bestandteils. Es muß auch zugegeben werden, daß die Hautversuche etwas subjektiv sind, da einige Personen eine größere oder kleinere Kühlempfindung verspüren als andere, wenn die sem gleichen Test unterzogen werden.

Beim Festlegen der Zusammensetzungen nach der Erfindung wird das 3-substituierte p-Menthan gewöhnlich in einen Träger eingearbeitet, der vollständig inert sein kann oder der aus anderen aktiven Bestandteilen bestehen oder solche enthalten kann. Eine große Vielzahl von Trägern ist geeignet, je nach der Endverwendung solcher Zusammensetzungen, wobei solche Träger beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeiten, Emulsionen, Schäume oder Gele sind. Typische Träger für die 3-substituierten p-Menthane sind beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen, öle und Fette, wie Kohlenwasserstofföle, Fettsäureester, langkettige Alkohole und Silikonöle, feinzerteilte Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien, wie Papiergewebe, Tabak, niedrigsiedende Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibmittel verwendet werden, Gummis sowie Natur- oder Kunstharze. In den meisten Zusammensetzungen nach der Erfindung wird der Träger als Hilfsstoff aus ein oder mehreren der folgenden Bestandteilteile bestehen oder diese enthalten: Ein antacides, antiseptisches oder analgetisches Mittel, ein Geschmacksstoff, Färbemittel oder Duftstoff oder ein oberflächenaktives Mittel.

Beispiele, die unter die erfindungsgemäße
Verwendung einzuordnen sind

1) Eßbare oder trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische und nichtalkoholische Getränke, Konfekt, Mittel gegen Atemgeruch, Eiscreme und Gelees,

2) Toilettenartikel, wie Nachrasurlotionen, Rasierseifen, Rasiercreme und Rasierschaum, Toilettenwasser, Desodorantien und Mittel gegen Transpiration, »festes Kölnisch Wasser«, Toilettes^ifen, Badeöle und Badesalze, Shampoon, Haaröle, Talkumpuder, Gesichtscremes, Handcremes, Sonnenbrandlotionen, Reinigungsgewebe, Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwasser, Haartonikum, Augentropfen,

3) Medikamente, wie antiseptische Salben, Hämorrhidensalben, Einreibemittel, Lotionen, Blutandrang beseitigende Mittel, reizbeseitigende Mittel, Hustengemische, Halspastillen, antacide und Magenverstimmungs-Präparate, orale Analgetika,

4) Tabakpräparate, wie Zigarren, Zigaretten, Pfeifentabak, Kautabak und Schnupftabak, Tabakfilter, besonders Filtermundstücke für Zigaretten,

5) verschiedene Zusammensetzungen, wie wasserlösliche Klebst of!zusammensetzungen für Briefumschläge, Briefmarken, Klebeetiketten usw.

Nachfolgend werden spezielle Präparate nach der Erfindung im einzelnen diskutiert

Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen

Die eßbaren und trinkbaren Zusammensetzungen nach dieser Erfindung enthalten das 3-substituierte p-Menthan in Kombination mit einem eßbaren Träger und gewöhnlich mit einem Geschmacks- oder Färbemittel. Die spezielle Wirkung des 3-substituierten p-Menthans ist die, ein kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen sogar im Magen zu erzeugen, und daher finden die Verbindungen besonders Verwendung in Konfekt auf Zuckerwarengrundlage, wie Schokolade, gekochten Bonbons, Pfefferminztabletten und -flüssigkeiten, in Eiscreme und Gelees sowie in Kaugummi. Die Herstellung von solchen Zuckerwaren erfolgt nach traditionellen Methoden und üblichen Rezepturen und bildet keinen Teil dieser Erfindung. Das 3-substituierte p-Menthan wird der Rezeptur an einem geeigneten Punkt und in einer ausreichenden Menge zugesetzt, um die erwünschte Kühlwirkung in dem Endprodukt zu erzeugen. Wie bereits gesagt wurde, variiert die Menge je nach der speziellen Verbindung, dem Grad des erwünschten Kühleffekts und der Stärke anderer Geschmacksstoffe in der Rezeptur. Allgemein erweisen sich aber Mengen im Bereich von 0,05 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, als geeignet.

Ähnliche Betrachtungen sind auf die Herstellung von Getränken anzustellen. Allgemein gesprochen finden die Verbindungen die meiste Brauchbarkeit in alkoholfreien Getränken, wie Fruchtsäften, Limonaden, Cola usw., doch können sie auch in alkoholischen Getränken verwendet werden. Die verwendete Verbindungsmenge liegt allgemein im Bereich von 0,025 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

Toilettenartikel

Wegen der auf die Haut ausgeübten Kühlwirkung wird eine größere Brauchbarkeit der 3-substituierten p-Menthane noch in einem weiten Bereich von Toilettenpräparaten und Toilettenartikeln liegen. Die speziellen Präparate, die nachfolgend diskutiert sind, seien nur als Beispiele angeführt

Eine größere Brauchbarkeit liegt vor bei Nachrasurlotionen, Toilettenwasser usw., wo die Verbindung in alkoholischer oder wäßrigalkoholischer Lösung verwendet wird, wie in Lösungen, die gewöhnlich auch ein Parfüm oder ein mildes Antiseptikum oder beides enthalten. Die zu der Zusammensetzung zugesetzte Menge der Verbindung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,5 bis 6,0 Gew.-⁰/:), bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

Ein anderes Brauchbarkeitsgebiet isi das der Seifen, Shampoons, Badeöle usw., wo die Verbindungen in

Kombination mit einem öl oder Fett oder einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Mittel, wie einem Fettsäuresalz oder einem Lauroylsulfatsalz verwende! wird, wobei die Zusammensetzung auch ein ätherisches ö! oder Parfüm enthält. Die

bi Seifenzusammensetzungen schließen Seifen aller Art ein, wie Toiletteseifen, Rasierseifen. Rasierschäume usw. Gewöhnlich wird die Verbindung zu der Zusammensetzung in einer Menge von 2,5 bis 8 Gew.-% zugesetzt.

Eine weitere Klasse von Toilettepräparaten, in die die 3-substituierten p-Menthane eingearbeitet werden können, sind beispielsweise die kosmetischen Cremes und erweichenden Mittel, wie Cremes und erweichende Mit'el. die gewöhnlich eine Grundemulsion und gegebenenfalls Bestandteile, wie ein Wachs, ein Schutzmittel, c',u Parfüm, Antiseptika, zusammenziehende Mittel, Pigmente usw. umfassen. In diese Klasse sind auch Lippenstiftzusammensetzungen einzuschließen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine öl- und Wachsgrundlage umfassen, in die das Kühlmittel zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Pigmenten, eingearbeitet werden kann. Die Zusammensetzung solcher Toilettepräparate ist wiederum, abgesehen von der Einarbeitung des 3-substituierten p-Menthans, gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 10Gew.-%, herkömmlich.

Präparate für die Mundhygiene mit einem Gehalt der Kaltrezeptorstimulantien sind beispielsweise Mundwasser, Gurgelwasser und Zahnreinigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wäßrige, alkoholische oder wäßrigalkoholische Lösung eines antiseptischen Mittels und sind oftmals gefärbt oder mit Geschmacksstoffen versehen und erhalten eine Zusatz des 3-substituierten p-Menthans in einer Menge von 0,05 bis 1,0 Gew.-%.

Zahnreinigungsmittel können in der Form fester Blöcke, von Pulvern, Pasten und Flüssigkeiten vorliegen und umfassen gewöhnlich ein feinverteiltes Schleifmittel oder Poliermaterial, wie ausgefällten Kalk, Siliciumdioxid, Magnesiumsilikat, Aluminiumhydroxyd oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detergenz oder Schaummittel. Gegebenenfalls zugesetzte Bestandteile können Geschmacksmittel und Färbemittel, Antiseptika, Schmiermittel, Verdikkungsmittel, Emulgatoren oder Weichmacher sein. Eine typische Zahnpasta, der das 3-substituierte p-Menthan zugesetzt werden kann, um ein frisches, kühles Empfinden im Mund zu erzeugen, besteht aus folgenden Bestandteilen:

Bestandteil	Gewichtsprozent
Ausgefällter Kalk	20
Feine Kieselsäure	15
Magnesiumcarbonat	4
Dicalciumphosphat	6
Oberflächenaktives Mittel,
wie alkyliertes Arylsulfonat	8
Stärkeglycerit	18
Mineralöl	1
Pflanzenschleim	4
Syrup	12
Glycerin	12

Die Menge des in solchen Präparaten zugesetzten 3-substituierten p-Menthans liegt allgemein bei 0,5 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

Medikamente

Wegen ihrer Kühlwirkung auf die Haut und auf die Schleimhautmembranen des Mundes, des Halses und der Nase und des Gastrointestinaltraktes können die 3-substituierten p-Menthane in einer Vielzahl oraler Medizinen, Nasen- und Halssprühflüssigkeiten und örtlich aufzubringender Präparate verwendet werden, besonders wo eine Antireizwirkung erforderlich ist Speziell können die Verbindungen mit antaciden und Magenverstimmung beseitigenden Mitteln vermisehl werden, besonders mit jenen, die auf der Grundlage vor Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat, Aluminium- oder Magnesiumhydroxyd oder Magnesiumtrisilikal aufgebaut sind. Zu solchen Präparaten wird die Verbindung gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 1.0 Gew.-°/o zugesetzt.

Die 3-substituierten p-Menthane können auch in orale analgelische Präparate eingearbeitet werden, wie

ίο beispielsweise in Acetylsalicylsäure oder deren Salze, oder in Blutandrang entgegenwirkenden Nasenmitteln, wie jenen, die Ephedrin enthalten.

Tabakpräparate

Die bei dieser Erfindung verwendeten Kühlmittel können auch direkt in Tabak eingearbeitet werden, um einen Kühleffekt beim Rauchen zu ergeben, ohne gleichzeitig einen starken und charakteristischen Geruch zu verursachen, der mit Tabak und Zigaretten verbunden ist, die mit Menthol versehen sind. Solche Zusammensetzungen besitzen auch gute Lagerbeständigkeit, im Gegensatz zu mit Menthol versetzten Produkten. Eine noch vorteilhaftere Benützung liegt jedoch bei den Pfeifen- oder Zigarettenfiltern, besonders bei den Filtermundstücken von Zigaretten. Das Kissen aus Filtermaterial, das aus irgendeinem der bekannten Filtermaterialien bestehen kann, wie beispielsweise aus Celluloseacetat, Papier, Baumwolle, «-Cellulose oder Asbestfasern, wird einfach mit einer alkoholischen Lösung des getrockneten Kühlmittels imprägniert, um das Kühlmittel in dem Filterkissen niederzuschlagen. Die Wirkung ist die, daß man ein angenehmes Kühlempfinden im Mund verspürt, wenn die Zigarette geraucht wird. So wenig wie 0,01 mg des Kühlmittels ist wirksam.

a) Herstellung von
2-Hydroxyäthyl-p-menthan-3-carboxylat

-COOCH₂CH₂OH

Ein Gemisch von p-Menth-3-oyl-chlorid (4,0 g, 0,02 Mol) und Äthylenglycol (12 g) wurde bei Raumtemperatür fünf Stunden gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (500 ml) eingegossen, 2mal mit Äther extrahiert und getrocknet (MgSO<). Die Entfernung des Lösungsmittels hinterließ eine größere Komponente. Die Destillation des Öls ergab 2-Hydroxyäthyl-p-men-

than-3-carboxylat, Kp^_101n, 92 -94° C, als farblose Flüssigkeit

b) Herstellung von
2-Acetoxyäthyl-p-menthan-3-carboxylat

2-Hydroxyäthyl-p-menthan-3-carboxylat (3,0 g) in Äther (5 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von Acetylchlorid (2 ml) in Äther (15 ml) behandelt Das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 Stunden erhitzt, sodann gekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert, wobei man 2-Acetoxyäthyl-p-menthan-3-carboxylat (2£ g, 76%) erhielt, Kp.0.05 mm 97 - 99° C.

c) Herstellung von p-Menthan-3-carbonsäure-2-hydroxy-1 -menthyl-propylester

Ein Gemisch von p-Menth-3-oylchlorid (2,4 g) und 2,3-Butandiol (2OmI) wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, dann in Wasser (700 ml) gegossen, 2mal mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet (MgSOi). Entfernung des Lösungsmittels hinterließ ein farbloses Öl (3,3 g), das destilliert wurde, um p-Menthan-S-carbonsäure^-hydroxy-1 -menthylpropylester zu ergeben (gefunden C 71,1%; H 10,9%; Berechnet für C₁₅H₂₈O₃: C 70,3%; H 10,9%). Die Verbindung ist eine farblose Flüssigkeit, Kp.₀.i _mm 94-95° C.

Die übrigen Verbindungen lassen sich ebenfalls durch übliche Umsetzungen herstellen.

Weitere Beispiele
für die erfindungsgemäße Verwendung

Aerosol-Rasierseife

Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde gemäß der folgenden Rezeptur zusammengestellt:

Stearinsäure	6,3%
Laurinsäure	2,7%
Triäthanolamin	4,6%
Natriumcarboxymethylcellulose	0,1%
Sorbit	5,0%
Parfüm	0,4%
Wasser	auf 100,0%

Die Zusammensetzung wurde hergestellt, indem man die Säuren in Wasser schmolz, das Triäthanolamin zusetzte, kühlte und sodann die anderen Bestandteile zugab. Zu dem Gemisch wurden dann 3,0%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, des Natriumsalzes von p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt Die Zusammensetzung wurde dann in eine Aerosolabgabevorrichtung unter Druck eines Butantreibmittels abgepackt

Bei Verwendung während des Rasierens ergab sich auf dem Gesicht eine deutliche und bemerkbare frische kühlende Wirkung.

Nachrasurlotion

Eine Nachrasurlotion wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die festen Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst wurden, wonach gekühlt und filtriert wurde:

Denaturiertes Äthanol

Diäthylphthalat

Propylenglycol

Milchsäure

Parfüm

Wasser

auf

75,0%
1,0%
1,0%
1,0%
3,0%
100,0%

Zu der Grundlotion wurden 2,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, an p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt

Beim Aufbringen auf das Gesicht ergab sich nach kurzer Zeit ein klar feststellbarer Kühleffekt

Toilettewasser

Ein Toilettewasser wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Denaturiertes Äthanol

Parfüm

Wasser

75,0%

5,0%

auf 100,0%

^r) Zu dem Gemisch wurden 3,0%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt.

Wie mit der Nachrasurlotion war auf der Haut klar

ein Kühleffekt festzustellen, und zwar noch nach ίο Beendigung des Kühleffekts, der der Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war.

Desodorans

Ein Desodorans, das zur Vermischung und Abgabe als Aerosol unter Druck mit einem geeigneten Treibmittel geeignet war, wurde nach der folgenden Rezeptur zusammengestellt:

2i) Denaturiertes Äthanol
Hexachlorophen
Isopropylmyristat
Parfüm

96,9%
2,0%
1,0%
0,1%

Zu der Zusammensetzung wurden 3,0 Gew.-% 1 -Methyl^-hydroxypropyl-p-menthan-S-carboxylat zugesetzt. Die Aufbringung der fertigen Zusammensetzung ergab eine Steigerung des definitiven kühlenden Empfindens auf der Haut.

Haarshampoon

10 g Natriumlauryläthersulfat wurden in 90 g Wasser in einer Mühle mit hoher Geschwindigkeit dispergiert. Zu der Dispersion wurden 2,0 Gew.-% des Natriumsalzes von p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt. Wenn das Haar unter Verwendung des Shampoons gewaschen wurde, stellte man auf der Kopfhaut ein frisches, kühlendes Empfinden fest.

Lippenstift

0,25 Gew.-% p-Menthan-3-carbonsäure wurden in einen Markenlippenstift eingearbeitet indem der Lippenstift aufgeschmolzen, die Verbindung zugesetzt wurde und man anschließend den Lippenstift sich wieder verfestigen ließ. Bei der Aufbringung auf die Lippen war ein dauerhafter Kühleffekt klar feststellbar.

Festes Kölnisch Wasser

Ein festes Kölnisch Wasser wurde nach der folgenden Rezeptur bereitet:

Denaturiertes Äthanol
Propylenglycol
Natriumstearat
Parfüm
Wasser

74,5%

3,0%

5,0%

auf 100,0%

Das Natriumstearat wurde unter Rühren in einem warmen Gemisch des Äthanols, Propylenglycols und Wassers aufgelöst Zu der Lösung wurden das Parfüm und 3,0% p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt, und man ließ das Gemisch dann sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen.

Bei der Aufbringung auf die Stirn erhielt man einen starken Kühleffekt

Haartonikum
Ein Haartonikum wurde folgendermaßen hergestellt:

Denaturiertes Äthanol

Kastoröl

Resorcin

Parfüm

84,5%

14,0%

0,5%

1,0%

Das Kastoröl, Resorcin und Parfüm wurden in dem ι ο Äthanol gelöst, und zu der Lösung wurden 2,0% 2- Hydroxypropyl-p-menthan-3-carboxylat zugegeben. Beim Einreiben in die Kopfhaut stellte man einen Kühleffekt fest.

Augenlotion

Eine Augenlotion wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Zaubernußpräparat

Borsäure

Natriumborat

Allantoin

Salicylsäure

Chlorbutol

Zinksulfat

Wasser

12,95% 2,00% 0,50% 0,05% 0,025% 0,02% 0,004% auf 100,00%

25

Zu dem Gemisch wurden 0,002%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, p-Menthan-3-carbonsäure jo zugesetzt. Baden der Augen in der fertigen Lotion ergab ein kühlendes Empfinden am Augapfel und den Augenlidern.

Mundwasser

Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Äthanol

Borax

Natriumbicarbonat

Glycerin

Geschmacksstoff

Thymol

Wasser

3,0%

2,0%

1,0%

10,0%

0,4%

0,03%

auf 100,0%

Dicalciumphosphat	48,0%
Natriumlaurylsulfat	2,5%
Glycerin	24,8%
Natriumcarboxymethylcellulose	2,0%
Citrusgeschmacksstoff	1,0%
Natriumsaccharin	0,5%

Wasser

auf 100,0%

65

Kurz vor Beendigung des Vermischens wurde 1,0 Gew.-% des Ammoniumsalzes von p-Menthan-3-carbonsäure zu dem Mischer zugegeben.

Bei Aufbringung als Zahnpasta versprüte man im Mund eine starke Kühlwirkung.

Zahnstocher

Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die p-Menthan-3-carbonsäure in ausreichender Menge enthielt, um auf dem Zahnstocher 0,05 mg der Säure abzulagern. Der imprägnierte Zahnstocher wurde dann getrocknet. Bei Berührung mit der Zunge war kein Geschmack feststellbar, doch nach kurzer Zeit war ein deutlicher Kühleffekt bemerkbar.

Talkumpuder

Ein Talkumpuder wurde hergestellt, indem die folgenden Bestandteile miteinander vermählen wurden:

Talkum mit niedriger Mikronzahl 90%
Zinkstearat 5%

Stärke 5%

Im Laufe des Vermahlens wurden 5,0% des Natriumsalzes von p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt. Man erhielt einen Talkumpuder mit einer erfrischenden und kühlenden Wirkung.

Alkoholfreies Getränk

Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

35 Reiner Orangensaft

Sucrose

Saccharin

Orangengeschmacksstoff

Zitronensäure

Schwefeldioxid

Wasser

auf

60,0%

10,0%

0,2%

0,1%

0,2%

Spuren

100,0%

Zu dem Konzentrat wurde 0,1% p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt.

Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und gekostet. Man erhielt einen Orangengeschmack mit einer angenehmen kühlenden Nachwirkung.

Zu der Zusammensetzung wurden 0,25% p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt

Beim Verdünnen mit etwa dem zehnfachen eigenen Volumen an Wasser und bei Verwendung zum Spülen des Mundes spürte man im Mund einen starken Kühleffekt

Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander gemengt:

Alkoholisches Getränk

p-Menthan-3-carbonsäure wurde zu einem Markengin in einer Menge von 0,5% zugesetzt Beim Kosten erhielt man im Mund eine starke kühlende Nachwirkung.

Gekochte Bonbons

99,5% Sucrose und 0,5% Zitronensäure wurden in Gegenwart einer Spur von Wasser sorgfältig miteinander verschmolzen. Unmittelbar vor dem Gießen der Schmelze auf eine gekühlte Platte wurden 0,5% p-Menthan-3-carbonsäure schnell eingerührt Sodann wurde die Schmelze gegossen. Ein so erhaltener Bonbon ergab im Mund einen merklichen Kühleffekt

Pfefferminzbonbon

Wasser wurde zu Puderzucker bei 40⁰C unter Bildung einer steifen Paste zugesetzt 0,5% p-Menthan-3-carbonsäure wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man erhielt so eine weiche süße Masse mit dem charakteristischen Kfihleffekt im Mund wie bei Pfefferminz, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.

Kaugummi

Blättchen eines Markenkaiigummis wurden 168 Stunden in fließendem Wasser eingeweicht, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe zu entfernen. Am Ende des Einweichens hatte der Kaugummi keinen ί feststellbaren pfefferminzartigen Geruch oder Geschmack mehr. Die Kaugummigrundsubstanz wurde dann mit 0,16% p-Menthan-3-carboxamid verknetet. Im Vergleich mil der mit Wasser extrahierten Kaugummigrundsubstanz zeigte das Endprodukt keine bemerkbare Änderung im Geschmack, doch einen merklichen Kühleffekt im Mund.

Eiscreme

Ein Markeneiscremegemisch wurde gemäß den Instruktionen der Hersteller bereitet. Kurz vor dem Gefrieren wurde p-Menthan-3-carboxamid in einer Menge von 0,13% zugesetzt. Beim Probieren ist ein Kühleffekt feststellbar, der andauert, nachdem der Kühicffekt verschwunden ist, der der Temperatur des Eiscremes zuzuschreiben ist.

Zigarettentabak

Eine Markensorte von Zigarettentabak wurde mit einer Äthanollösung von p-Menihan-3-carboxamid besprüht und in Zigaretten eingedreht, von denen jede etwa 5,0 Mikrogramm aktiver Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, der für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist, ohne daß aber irgendein Geruch auftrat, der normalerweise mit Tabak verbunden ist, der mit Menthol behandelt wurde.

Filtermundstückzigaretten

Das Filtermundstück einer Zigarettenmarkensorte J5 wurde mit einer Äthanollösung von p-Menthan-3-carbonsäure in einer ausreichenden Menge imprägniert, um in dem Filter 0,02 mg der aktiven Verbindung niederzuschlagen. Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Mundstück ergab einen merklichen ·)(' Kühleffekt im Mund.

Magenverstimmungstabletten

Die folgenden Bestandteile wurden miteinander vermählen:

Magnesiumcarbonat	49,5%
Sorbit	49,4%
Saccharin	0,1%
Talkum	1,0%

50

Während des Vermahlens wurden zu dem Gemisch 0,5% p-Menthan-3-carbonsäure zugesetzt Nach dem Vermischen wurde das Gemisch zu Tabletten von 0,5 g verpreßt

Wenn die Tabletten in den Mund genommen und verschluckt wurden, spürte man nach kurzer Zeit im Magen einen merklichen Kühleffekt

Antiseptische Salbe

Eine Salbe wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:

65

Cetyltrimethylammoniumbromid	4,0%
Cetylalkohol	6,0%
Stearylalkohol	6,0%
Weißes Paraffin	14,0%
Mineralöl	21,0%
Wasser auf	100,0%

Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, auf 40⁰C erwärmt und in einem Mischer mit hoher Geschwindigkeit emulgiert. Während des Vermischens wurde zu dem Gemisch 0,1% p-Menthan-3-carboxamid zugesetzt.

Die fertige Salbe ergab beim Aufbringen auf die Haut einen merklichen Kühlefftkt.

Salbe gegen Pruritus

Die folgenden Bestandteile wurden miteinander erwärmt, um eine homogene Schmelze zu bilden:

Methylsalicylat
Weißes Bienenwachs
Wasserfreies Lanolin

50% 25% 25%

Zu der Schmelze wurden 0,3% p-Menthan-3-carboxamid zugesetzt, und sodann ließ man das Gemisch sich verfestigen. Man erhielt eine weiche Salbe mit einer lindernden Wirkung auf die Haut, in Verbindung mit einem merklichen Kühleffekt.

Analgetische Tabletten

Lösliche Aspirintabletten (Calciumacetylsalicylat) wurden mit 0,5% p-Menthan-3-carbonsäure durch Absorption eines abgemessenen Tropfens einer Äthanollösung der Säure in der Tablette imprägniert. Wenn eine Tablette eingenommen wurde, spürte man einen gut feststellbaren Kühleffekt im Magen nach kurzer Zeit.

Reinigungsgewebe

Eine Reinigungsflüssigkeit wurde mit der folgenden Rezeptur hergestellt:

Triäthanolaminlaurylsulfat	1,0%
Glycerin	2,0%
Parfüm	0,95%
Wasser	auf 100,0%

Dieser Flüssigkeit wurde 1,0% p-Menthan-3-carboxamid zugesetzt. Ein Papiertuch wurde dann in dieser Flüssigkeit eingeweicht.

Während das imprägnierte Papiertuch verwendet wurde, die Haut abzuwischen, ergab sich ein frisches kühles Anfühlen auf der Haut nach kurzer Zeit.

Wasserlöslicher Klebstoff

Eine 5%ige Lösung von Akaziengummi in Wasser wurde hergestellt, und 0,25% p-Menthan-3-carbonsäure wurden zugesetzt. Die Lösung wurde dann als Überzug auf ein Etikett aufgebracht und getrocknet. Anlecken der Klebstoffschicht, um das Etikett vor dem Aufkleben auf ein Substrat wieder klebrig zu machen, ergab einen angenehmen Kühleffekt auf der Zunge.

Die obigen Beispiele erläutern den Bereich von Verbindungen und den Bereich von Zusammensetzungen, die in die vorliegende Erfindung eingeschlossen sind. Die Beispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung des Erfindungsgedankens in irgendeiner Hinsicht Es können auch zahlreiche andere Verbindungen innerhalb der oben angegebenen allgemeinen Formel mit gleicher Brauchbarkeit in den Zusammensetzungen der Beispiele 11 bis 37 verwendet werden, und der physiologische Kühleffekt, den man mit den Verbindungen nach der Erfindung erhält, empfiehlt deren Verwendung bei einer großen Vielzahl auch anderer Zusammensetzuneen. wo der Kühleffekt von Wert ist.

Toxikologie und Dermatologie

Toxikologische Studien mit den Verbindungen nach der Erfindung zeigten, daß die Verbindungen nicht sehr toxisch sind. LDjo-Werte bei Mäusen liegen über 2 g je kg. Pflastertests auf der Haut zeigten einen extrem niedrigen Grad allergischen Ansprechens. selbst bei Personen, die dafür bekannt sind, extrem empfänglich für Hautallergien zu sein. Augenversuche bei Kaninchen zeigten ebenfalls, daß die Verbindungen im wesentlichen frei von Augenreizung sind.

Vergleichende Untersuchungen zur Wirksamkeit

bei der erfindungsgemäßen Verwendung

der bezeichneten p-Menthanderivate

Versuchsbericht A

Mentholvalerianat wurde gemäß der technischen Lehre der DT-AS 10 65 767 zur Erzeugung einer Kühlwirkung in Zigarettentabak verwendet. Das Mentholvalerianat wurde dem Zigarettentabak in solcher Menge zugesetzt, daß man gerade noch einen merklichen Kühleffekt bekam. Die hierfür nötige Menge lag bei 5000 Mikrogramm je Zigarette.

Die Zigarette wurde mehreren Testpersonen zur Beurteilung beim Rauchen übergeben, und diese Testpersonen stellten übereinstimmend einen unerwünschten, pfefferminzartigen Geschmack und Geruch des Tabaks fest.

Bei der Lagerung der mit Mentholvalerianat behandelten Zigaretten in einer feuchten Atmosphäre wurde festgestellt, daß das Mentholvalerianat einer Hydrolyse unterliegt und relativ instabil ist.

Unabhängig hiervon wurde festgestellt, daß sich das Mentholvalerianat bei 100 C oder darunter bereits zersetzt, so daß es nicht möglich ist. Lösungsmittel, wie Wasser, aus den mit Mentholvalerianat imprägnierten Gegenständen oder Mitteln auszutreiben, ohne eine Zersetzung des Mentholvalerianats zu bekommen.

Weiter ist auszuführen, daß die aus der DT-AS 10 65 767 bekannte und dort ebenfalls als Kühlempfinden erzeugendes Mittel verwendete Verbindung Mentholvalerianat bei einer tatsächlich Kühlempfinden erzeugenden Konzentration einen deutlichen, nach dem heutigen Zeitgeschmack unerwünschten pfefferminzartigen Geschmack und Geruch besitzt. Dies ist auch in der DT-AS 10 65 767, Spalte 3, Zeile 20, ausdrücklich bestätigt, wo ausgeführt ist, daß Mentholvalerianat einen schwachen Mentholgeruch zeigt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Mentholderivate dagegen sind absolut geschmacks- und geruchlos und erzeugen lediglich das Kühlempfinden, ohne dabei pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch zu entwikkeln.

Dies könnte darauf beruhen, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sowohl hydrolysebeständig sind als auch weit über 100⁰C erhitzt werden können, ohne sich zu zersetzen. Demgegenüber sind die aus der DT-AS 10 65 767 bekannten Mentholester hydrolyseanfällig und zersetzen sich, wie gesagt, bereits beim Erhitzen unterhalb IO0^cC. Folglich können die in der DT-AS als das Kühlempfinden erzeugende Mittel beschriebenen Verbindungen weder in wäßrigen Mitteln, wie kosmetischen Präparaten, noch in feuchtigkeitshaltigem Tabak für längere Zeit gelagert werden, noch in Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die aiii ι cmpcrätUren VGn FfUMUcSiCnS ciWtt 100°C cfhiiZi werden müssen, wie in gekochte Bonbons gemäß Beispiel 26 der vorliegenden Unterlagen. Auch ist es bei Verwendung der aus der DT-AS 10 65 767 bekannten Mentholderivate nicht möglich, die mit ihnen imprägnierten Präparate bei Normaldruck zu trocknen, da bei den Trocknungstemperaturen sich diese Derivate zersetzen. Wie die Vielzahl der Ausführungsbeispiele der vorliegenden Anmeldung zeigt, müssen praktisch bei allen Anwendungen von Kühlempfinden erzeugenden Verbindungen diese entweder in Anwesenheit von Wasser oder zumindest Feuchtigkeit gelagert werden, oder aber es muß eine Behandlungsstufe bei erhöhter Temperatur erfolgen, was beides bei den aus der DT-AS 10 65 767 bekannten Mentholderivaten nicht möglich ist.

Schließlich zeigt der anliegende Versuchsbericht, daß ein merkliches Kühlempfinden erst bei 5000 μg je Zigarette etwa 1 g Tabak enthält, entspricht dies der technischen Lehre der DT-AS 10 65 767 in Spalte 3, Zeile 44, und Spalte 4, Zeile 46, wonach Mentholvalerianat in einer Menge von 0,5 bis 5%, bezogen auf den Tabak, verwendet werden soll, was an der Untergrenze bei einem Gramm Tabak tatsächlich 5000 μg entspricht.

Vergleicht man dazu das direkt vergleichbare Beispiel für Zigarettentabak, so ist aus diesem ersichtlich, daßbei der erfindungsgemäßen Verwendung von p-Menthan-3-carboxamid bereits 5 μ, also '/looo der nach der Entgegenhaltung verwendeten Menge, einen Kühleffekt ergeben, ohne daß dabei irgendein auf diese Verbindung zurückzuführender Geruch auftritt.

Auch die aus der schweizerischen Patentschrift 4 84 032 als Kühlempfinden erzeugende Mittel bekannten Kohlensäureester sind nicht geschmack- und geruchlos, wobei diese beiden Eigenschaften als Einheit gesehen werden müssen. Bereits in Spalte 2, Zeilen 8 bis 12, der schweizerischen Patentschrift ist ausgeführt, daß es das Ziel der dort beschriebenen Erfindung gewesen sei, neuartige Kohlensäureester zu entwickeln, die bei Rauchen einer Rauchware den Geschmacks- und Duftstoff in den Rauch abgeben. Im gleichen Sinne ist in Spalte 3, Zeilen 34 bis 37, ausgeführt, daß die in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen hergestellten Menthylcarbonate als Geschmacks- und Duftzusätze für Tabakerzeugnisse verwendet werden können.

Dies wird auch durch die Ausführungsbeispiele der schweizerischen Patentschrift im einzelnen bestätigt. So ist in Spalte 15, Zeilen 31 bis 33, gesagt, daß bei Zigaretten nach Beispiel 16 der Mentholgeschmack gleichmäßig während des Rauchens der Zigarette erhalten bleibt, und gemäß Spalte 15, Zeilen 39 bis 41 nahm bei diesen Zigaretten der Mentholgeschmack gegen Ende sogar zu. Gemäß Spalte 15, Zeile 51, nahm bei Zigaretten nach Beispiel 20 ebenfalls der Mentholgeschmack gegen Ende der Zigarette geringfügig zu und in Spalte 15, Zeile 62, ist von den Zigaretten gemäß Beispiel 21 gesagt, daß ein Nachgeschmack zurückbleibe. Insgesamt ist über die in der schweizerischer Patentschrift offenbarten Kohlensäureester in Spalte 16 Zeilen 66 und 67, gesagt, daß sie einen angenehmen Mentholgeschmack im Zigarettenrauch erzeugen.
ι Daß die in der schweizerischen Patentschrift genannten Kohlensäureester tatsächlich einen mentholartiger Eigengeschmack besitzen, ergibt sich eindeutig aus der oben diskutierten Stellen in Spalte 15 der schweizeri sehen Patentschrift, da es etwa aus Spalte 2, Zeilen 43 bis 46, der DT-AS 10 65 767 bekannt ist, das Menthol selbsi unabhängig von seiner Menge aufgrund seines niedrigen Schmelzpunktes bereits während des ersten bis zweiten Fünftels der Zigarette vollständig ausgetrieber

809 650/162

18

wird. Wenn nun gemäß Spalte 15 der schweizerischen Patentschrift bei den dort getesteten Zigaretten der Mentholgeschmack bis zum Ende erhalten blieb oder sich sogar zum Ende hin noch steigerte, konnte dieser Mentholgeschmack nur auf die gemäß der schweizerischen Patentschrift verwendeten Kohlensäureester, nicht aber auf das mitverwendete Menthol zurückzuführen sein.

Zusammenfassend ist zu sagen, daß die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe, möglichst geschmack- und geruchfreie, hydrolysebeständige und möglichst temperaturbeständige Verbindungen zu verwenden, die in möglichst geringen Konzentrationen ein Kühlempfinden auf der Haut oder den Schleimhäuten des menschlichen Körpers erzeugen, zwar nach der vorliegenden Erfindung, nicht aber gemäß den beiden oben besprochenen Schriften gelöst wird.

Versuchsbericht B
Für eine Reihe von p-Menthanderivaten der Formel

	Schwellen wert (μζ)
Mentholvalerianat
■' R=CONH₂	30
R=COOR', R =	20
-CH₂CH₂OH	1
id -CH₂CH₂CH₂OH	7
-CH₂CHOHCH₂OH	1
—CH,CH0HCH₃ I₁ . , -CH(CH₃)CH₂OH/ lsomerengem.sch	.,5
^r> -CH(CH₃)CH(CH₃)OH	3
— CH₂CHOH(CH₂)₃CH₃ \ Isomeren- —CH(CH₂OH(CH,)₃CH₃\| gemisch	10
-CH₂CH₂OCOCH, 20	33
-CH₂CO₂H	15
-CH(CHj)CO₂H	10
-C(CH₃J₂CO₂H	20
'"' -CH(CH₃)CO₂C₂H₅	50

und für das bekannte Mentholvalerianat wurden die Kühlaktivitätsschwellenwerte auf der Zunge folgendermaßen bestimmt: Es wurde eine Gruppe von sechs Testpersonen verwendet. Jede Testverbindung wurde von den Testpersonen in zunehmenden Mengen auf die Zunge aufgebracht, jede Verbindung wurde von jeder Restperson lOmal in jeder Einzelmenge getestet. Die Mindestmenge der Testverbindung, die ein Kühlempfinden bei wenigstens 50% der zehn Aufbringungen einer speziellen Menge einer speziellen Testsubstanz ergab, wurde von der betreffenden Testperson als Kühlaktivitätsschwellenwert angegeben. Die nachfolgend aufgeführten Werte sind die Mittelwerte der so von den sechs Testpersonen ermittelten Schwellenwerte.

Die verwendeten Testsubstanzen waren praktisch reine Isomere der gleichen optischen und geometrischen konfiguration wie 1-Menthol. Das heißt, alle drei Substituenten am Ring befanden sich in äquatorialer Stellung, wobei der Substituent R sich in cis-Stellung zu dem Methylsubstituenten und in trans-Stellung zum Isopropylsubstituenten befand.

HO

OH

CH,

-O

-CH,

NH₄

Na'

NIl₁CH₂CH₂OH

15

IO

4 5 4 6

Claims

Patentansprüche:

1. Verwendung von
allgemeinen Formel

p-Menthanderivaten der

worin R die Gruppe -CONH₂ oder -COOR' bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom, ein Alkalioder Erdalkaliatom oder einen Ammoniumrest, einen Hydroxyalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Hydroxylgruppe in der 2- oder 3-Stellung und mit einem unsubstituierten Wasserstoffatom in der !-Stellung, ein Ci -C₄- Acyl- oder Ketalderivat eines solchen Hydroxyalkyl- oder Hydroxycycloalkylrestes, einen Hydroxyphenylrest mit einer Hydroxylgruppe in einer 2- oder 3-Stellung oder einen Carboxyalkyl- oder Carboxycycloalkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Carboxylgruppe in der 1-, 2- oder 3-Stellung oder einen Ci- GrAlkylester hiervon oder ein Alkali-, Erdalkal- oder Ammoniumsalz hiervon bedeutet, bei der Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers.

2. Verwendung nach Anspruch 1 von p-Menthanderivaten der allgemeinen Formel

COOR'

worin R' eine 2-Hydroxy-(C₂-C₅)-aIkylgruppe bedeutet.

3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2 des 2-Hydroxyäthylesters von p-Menthan-3-carbonsäure.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von p-Menthanderivaten der allgemeinen Formel

worin R die Gruppe -CONH₂ oder -COOR'bedeutet, worin R' ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkaliatom oder einen Ammoniumrest, einen Hydroxyalkyl- oder Hydroxycycloalkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Hydroxylgruppe in der 2- oder 3-Stellung und mit einem unsubstituierten Wasserstoffatom in der !-Stellung, ein Ci — d-Acyl-

oder Ketalderivat eines solchen Hydroxyalkyl- oder Hydroxycycloalkylrestes, einen Hydroxyphenylrest mit einer Hydroxylgruppe in einer 2- oder 3-Stellung oder einen Carboxyalkyl- oder Carboxycycloalkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Carboxylgruppe in der 1-, 2- oder 3-SteUung oder einen Ci- CVAIkylester hiervon oder ein Alkali-, Erdalkal- oder Ammoniumsalz · hiervon bedeutet, bei der Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers.

Bevorzugt werden p-Menthanderivate der allgemeinen Formel