DE2262912A1 - Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ryrido/5^-d7pyridazinderivate und Verfahren zu ihrer
Die Erfindung "betrifft neue Pyrido/3, 4-c[7pyridazinderivate
mit starker diuretischer Wirkung.
Zahlreiche Arten von Diuretika, von denen einige in der
Praxis angewandt werden, sind entwickelt worden. Als typische Beispiele sind die Chlorthiazidderivate, Acetazolamid,
Triamteren, Trifrocin und Purosemid zu nennen.
Die bekannten Diuretika sind jedoch nicht sehr befriedigend, da sie einen oder mehrere der folgenden Nachteile ·
aufweisen: Sie fördern die Ausscheidung von Kalium sowie von Natrium, verursachen Nebenwirkungen (z.B. Erhöhung
des Blutzuckergehalts und des Harnsäuregehalts im Blutserum) bei Einnahme über lange Zeit und haben eine ziemlich
geringe diuretische Wirkung und eine ziemlich hohe Toxizität.
Die neuen Pyrido/3*,4-d7pyridazinderivate weisen die vorstehend
genannten Nachteile nicht auf und erwiesen sich als wirksame und verbesserte Diuretika. Gegenstand der
Erfindung sind demgemäß die neuen Pyrido/3,4-d7pyridazinderivate
und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein großtechnisch durchführbares Verfahren zur Her-
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stellung dieser neuen Verbindungen«
Die Pyrido/3,4-d7pyridazinderivate gemäß der Erfindung
haben die allgemeine Formel
(D
in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest
mit 1 "bis 4 C-Atomen, R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen,
ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen oder ein unsubstituierter
oder mit einem niederen Alkoxyrest mit 1 bis
3 C-Atomen, einem niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter
Phenylrest, Naphthylrest, Furylrest oder Pyridylrest, R,
ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis
4 C-Atomen und R. eine unsubstituierte oder mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierte Morpholitiogruppe,
Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
Der Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, für den R1 und Rp
stehen können, ist beispielsweise ein Methylrest, Äthyl-Test, n-Propylrest, Isopropylrest, n-Butylrest, Isobutylrest,
sek.-Butylrest oder tert.-Butyliest.
Der Aralkylrest, für den R2 stehen kann, ist beispielsweise
ein Benzylrest oder Phenyläthylrest.
Als niederer Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen, für den R5
stehen kann, kommen beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy
und tert.-Butoxy in Frage.
Der Substituent des Restes R2 ist im Falle des Alkoxyrestes
mit 1 bis 3 C-Atomen beispielsweise ein Methoxyrest, Äth-
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oxyrest,n-Propoxyrest oder Isopropoxyrest, im Falle dea
Alkylrestes mit 1 bis 3 C-Atomen beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest, n-Propylrest oder Isopropylrest
und im Falle des Halogenatoms beispielsweise ein Chlor-_ atom, Bromatom, Fluoratom oder Jodatom.
Die Reste R2 oder R. können einfach oder mehrfach substituiert
sein und enthalten vorzugsweise einen oder zwei Substituenten. Wenn diese Reste mehrfach substituiert
sind, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (i) kommen Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und Salze mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure
und Apfelsäure, in. Frage»
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (l) und ihre
pharmazeutisch unbedenklichen Salze können nach den nachstehend beschriebenen Verfahren (A) und (B) hergestellt
werden.
Beim Verfahren (A) werden die Verbindungen (I) hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel
R, X
J- I
(II)
in der R1, R2 und R^ die oben genannten Bedeutungen haben
und X ein Halogenatom oder eine iDhiogruppe ist, mit einem
unsubstituierten oder mit einem Methylrest oder Äthylrest
substituierten Morpholin, Piperidin oder Pyrrolidin umgesetzt werden.
Nach dem Verfahren (B) werden die Verbindungen (I) durch Oxydation- von Verbindungen der allgemeinen Formel
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(in)
in der R2, R* und R. die oben genannten Bedeutungen haben
und Rc ein leicht abspaltbarer Kohlenwasserstoffrest ist,
hergestellt.
Die Thiogruppe, die durch die Vorstehende Reaktion entfernt werden muß, ist gewöhnlich ein Rest der allgemeinen
Formel -S(O)mR, worin m für 0, 1 oder 2 und R für einen niederen Alkylrest mit 1 bis 2 C-Atomen, einen Aralkylrest
mit 7 bis 8 C-Atomen, z.B. einen Benzylrest oder Pbenyläthylrest oder einen aromatischen Rest, z.B. einen Phenylrest
oder Tolylrest, steht.
Der leicht abspaltbare Kohlenwasserstoffrest ist im allgemeinen
ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen, z.B. ein Benzylrest oder Phenyläthylrest, oder ein Alkylrest oder
Alkenylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. ein Isopropylrest, tert.-Butylrest, sek.-Butylrest oder Allylrest. Vorzugsweise
ist der Alkylrest oder Alkenylrest verzweigt.
Als Halogenatom, für das X steht, kommen beispielsweise Chlor, Brom, Fluor und Jod in Frage.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), in der X ein Halogenatom ist, werden beispielsweise hergestellt
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
COORfi R2 I
R* 3
(IV)
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22S29Y2
worin R1, R2 und R* die oben genannten Bedeutungen haben
und■ tic ein niederer Älkylrest mit 1 bis 5 C-Ätömen ist,-mit
Hydrazin unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel
3 0 (VI)
in der IL, R2 un<ä % ^iö oben genannten Bedeutungen haben,
und Umsetzung der Verbindungen (Vl) mit Biösphöro-xychlö'-rid
zu Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R^, R2 und R* die oben genannten Bedeutungen haben
und Y ein Halogenätom ist*
Die Ausgangsverbindungen der Formel (H)* in der X eine
ihiogruppe ist, werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit einem Metallhydrosulfid,
z.B. Uatriumhydrosulfid, zu Verbindungen der
allgemeinen Formel
SH
(VIII).
in der R^, R2 und R_- die oben genannten Bedeutungen haben,
und Urasetzung der erhaltenen Verbindungen (VIII) Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
RZ (ϊχ)
in der R die oben genannte Bedeutung hat und Z ein Halogen-
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atom oder ein aromatischer Sulfonyloxyrest, z.B. ein
p-Toluolsulfonyloxyrest ist, zu Verbindungen der allgemeinen
formel
in der R1, R2 und R* die oben genannten Bedeutungen haben,
und gegebenenfalls durch Umsetzung der Verbindungen (X) mit einem Oxydationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd»
m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure, unter Bildung von
Verbindungen der allgemeinen Formeln
SOR
iund/pder
SOR
(XI) (XII)
worin R1, R2, R-, und R die oben genannten Bedeutungen
haben.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) werden
beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt» bei dem man Verbindungen der allgemeinen Formel
h ?4
R/ T T (ΧΙΟ)
in der R2, R^, R^ und R^ die oben genannten Bedeutungen
haben, auf die im Zusammenhang mit dem Verfahren (A) beschriebene Weise herstellt und diese Verbindungen in Gegenwart
eines Katalysators, z.B. Palladiumkohle, hydriert.
Wenn beim Verfahren (A) von der Verbindung (II), in der X
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ein Halogenatom ist, ausgegangen wird, wird die Reaktion in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt»
Geeignet sind alle Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, z.B. Alkohole wie Methylalkohol und
Äthylalkohol, Äther, z.B„ Tetrahydrofuran und Äthyläther,
Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol und Chloroform, und Ester, z.B. Äthylacetat.
Zur Entfernung des als Nebenprodukt während der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffs kann dem Reaktionssystem
ferner ein geeignetes basisches Reagens, z.B. Pyridin und N,N-Dimethylanilin, als Säureakzeptor zugesetzt werden.
Das substituierte oder unsubstituierte Morpholin, Piperidin
oder Pyrrolidin wird im allgemeinen in einer Menge von wenigstens 2 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet.
Wenn das cyclische Amin im Überschuß verwendet wird, kann
es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion sowie als Säureakzeptor dienen.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von -20° bis 3000O, vorzugsweise im Bereich von 15° bis
150 C. Die Reaktion ist gewöhnlich in einer Zeit von 1 bis 5 Stunden beendet.
Wenn beim Verfahren (A) von Verbindungen der Formel (II), in der X eine Thiogruppe ist, ausgegangen wird, kann unter
den gleichen Reaktionsbedingungen vie in dem Fall, in dem X ein Halogenatom ist, gearbeitet werden. In diesem Pail
ist es jedoch zur Erzielung höherer Ausbeuten zweckmäßig, die Reaktion unter einem erhöhten Druck von 1 bis 100 Atm.
(Manometerdruck) und bei einer Temperatur von 20 bis 3000C,
vorzugsweise von 50 bis 25O°C, durchzuführen.
Beim Verfahren (B) wird die Reaktion im allgemeinen durchgeführt,
indem die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem Oxydationsmittel zusammengeführt werden.
Geeignet sind übliche Oxydationsmittel, z.B. Permangansäure oder Permanganat, Salpetersäure, Halogene, z.BoChlor
und Brom, Peroxyde, z.B. Wasserstoffperoxyd, Schwefelsäure-
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verbindungen, z.B. Carosche Säure, Sauerstoffsäuren, z.B.
Chlorsäure und Brom3äure, oder ihre Salze, Metallkomplexe, z.B. Kaliumferricyanid, Metallsalze, z.B. Eisen(IIl)-chlorid
und Kupfer(II)-sulfat, Sauerstoff und Bauerstoffhaltige
Gase, z.B. Luft, Metalloxyde, Nitrobenzol und Jodverbindungen.
Von diesen Oxydationsmitteln werden Xaliuiiferricyanid,
Sauerstoff, Luft und Nitrobenzol bevorzugt. Bei Verwendung von Kaliumferricyanid 1st es zweckmäßig,
das Reaktionsgemisch alkalisch zu halten.
Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise
Wasser, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
und Dichlormethan, Äther, z.B. Tetrahydrofuran und Diäthyläther, und Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -10° bis 15O0C, vorzugsweise von 20° bis 1000C durchgeführt.
Sie ist im allgemeinen in einer Zeit von 1 bis 10 Stunden beendet.
Das Oxydationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50 Mol, vorzugsweise 1,2 bis 20 Mol pro Mol der
Verbindung (III) verwendet.
Nach der Reaktion nach dem Verfahren (A) oder (B) wird das Reaktionsprodukt normalerweise aus dem Reaktionsgemisch
in Form einer freien Base nach üblichen Verfahren, z.B. durch Eindampfen, Kristallisation oder Chromatographie,
isoliert. Natürlich kann das in Form der freien Base anfallende Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Verfahren
in die oben genannten pharmazeutisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind wirksame Diuretika,
die im einzelnen die folgenden Eigenschaften aufweisen:
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1) Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame und
starke Diuretika» .
2) Sie haben eine äußerst geringe Toxizität.
3) Sie bewirken die Ausscheidung einer großen Menge des Natriumions, jedoch nur einerverhältnismäßig geringen
Menge des Kaliumions, da:, sin wesentliches Element des
menschlichen Körpers ist, mit dem Harn» Das Ausscheidungsverhältnis von Na+/K+ im Harn ist somit bei den
Verbindungen gemäß der Erfindung verhältnismäßig hoch.
4) Die Verbindungen gemäß der Erfindung können bei Mensch und Tier, bei denen eine maximale Diurese mit bekannten
Diuretika bewirkt wird, eine deutliche zusätzliche diuretische Reaktion hervorrufen. Diese Tatsache läßt
darauf schließen, daß der Mechanismus der diuretischen Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung von dem
bekannter Diuretika verschieden ist. Durch Kombination der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen bekannten
Diuretika kann somit eine stark gesteigerte diuretische Wirkung hervorgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Diuretika als solche oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen
Zubereitungen in Mischung mit geeigneten üblichen Trägern
oder Hilfsstoffen verabreicht. Als pharmazeutische Zubereitungen
kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln und Injektionsflüssigkeiten in Präge, die oral oder parenteral
verabreicht werden können. Die übliche Tagesdosis der Verbindungen liegt im Bereich von etwa 10.bis 200 mg für
den Erwachsenen bei oraler Verabreichung und im Bereich von etwa 5 bis 100 mg bei parenteraler Verabreichung. .
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile
als Gewichtsteile. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
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_ ic -
22629t2
1) Herstellung von 1 ^-Dichlor^-Cp
, 4-d7pyridazin
10 Gew.-Teile 3,4-Diäthoxycarbonyl-6-(p-metboxyphenyl)-2-methylpyridin
werden zu 40 Raumteilen Hydrazinhydrat gegp- ,
ben. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit
Äthanol gewaschen und in 100 Raumteilen Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Essigsäure angesäuert, wobei
1,2,3,4-Tetrahydro-7-(p-methoxyphenyl)-5-methyl-1,4-dioxopyrido/3f4-d7pyridazin
in Form von farblosen feinen Kristallen gebildet wird. 3,0 Gew.-Teile der feinen Kristalle,
45 Raumteile Phosphoroxychlorid und 4»5 Raumteile N, N-Dimethylanilin
werden gemischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei einer Temperatur von 90 bis 1000C gehalten. Das Reaktionsgemisch
wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert,
mit Äther gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung, die einen
Schmelzpunkt von 214-219°C (Zers.) hat, in Form von blaßgelben
Nadeln erhalten wird.
2) Herstellung von 1^-Dimethylmercapto-T-phenyl-pyrido-
13* 4-d/pyridazin
Eine methanolische Löeung von Kaliomhydrosulfid wird durch
Umsetzung von 7 Gew.-Teilen Kalimahydroxyd, 150 Raumteilen
Methanol und Schwefelwasserstoffgas nach dem bekannten Verfahren hergestellt. Zu dieser Lösung werden
4,2 Gew.-Teile 1 ^-Dichlor^-phenyl-pyrido/J,4-d/pyridazin
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem
Druck abgedampft und der Rückstand zu 50 Raumteilen Wasser gegeben, wobei sich eine Lösung bildet. Die Lösung wird
mit Essigsäure angesäuert, wobei gelbe Kristalle ausgefällt werden. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, wobei 1,4-Dimercapto-7-phenyl-
309828/1137
2282912
pyrido/3,4-d7pyridazin vom Schmelzpunkt 212-215 C (Zers.)
erhalten wird»
3,0 Gew.-Teile der so hergestellten Verbindung werden zu
220 Raumteilen einer TO^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung
gegeben, worauf 3,7 Gew^-Teile Methyljodid zugesetzt
werden. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, wobei Kristalle ausgefällt werden* Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei die gewünschte
Verbindung in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 155°C erhalten wird«
3)" Herstellung von 1 ^- 7-phehylpyrido/3,4-ä_7pyridazin
7,6 Gew.-Teile Äthyl-2-amino-2-benzylacrylat und 8i1 Gew«-
Teile Äthyl-2-benzoylacetat werden in 10 Raumteilen
Methanol gelöst. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck
abgedampft. Zum Rückstand werden 50 Raumteile Hydrazinhydrat und 10 Raumteile Wasser gegeben« Das Gemisch wird
7,5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und mit
Methanol gewaschen, wobei 9,0 Gewo-Teile des Hydraziniumsalzes
von 1 ^-Dihyäroxy^-benzyl-T-phenylpyrido/f^-ciZ-pyridazin
erhalten werden.
9,0 Gew.-Teile des Produkts werden in 2,5$iger Salzsäure
suspendiert. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert
und mit Methanol gewaschen, wobei 7,3 Gew.-Teile 1,4-Dihydroxy-5-benzyl-7-phenylpyrido/f,4-d7pyridazin
erhalten werden.
7,3 Teile des Produkts werden zu einem Gemisch von 70 Raumteilen
Phosphoroxychlorid und 14 Raiamteilen Dimethylanilin
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 1100C erhitzt, worauf
überschüssiges Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgedampft wird. Das Rückstand wird in Eiswasser
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gegeben. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und
aus Chloroform-Äther umkristallisiert, wobei 8,0 Gew,-Teile
1,4-Dichlor-5-benzyl-7-ph/enylpyrido/5't4-d7pyridazin
erhalten werden.
8,0 Teile des Produkts werden in 60 Raumteilen Morßholin
gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei 150 C gehalten, worauf überschüssiges Morpholin unter vermindertem Druck
abgedampft wird. Zum Rückstand wird Äthanol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten
Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol gewaschen, wobei 8,0 Gew.-Teile 1,4-Dimorpholi&o-5-benzyl-.
7-phenyl-pyrido/3,4-d7pyridazin vom Schmelzpunkt 165 bis
1680C erhalten werden.
3,0 Teile des Produkts werden in 30 Raumteilen Essigsäure gelöst, worauf Palladiumkohle zugesetzt wird. Die katalytische
Hydrierung wird bei Normaldruck durchgeführt. Nach einer Hydrierzeit von 21 Stunden wird der Katalysator
abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei gelbe Kristalle ausgefällt werden. Die Kristalle werden mit
Äther gewaschen, wobei 1 Gew.-Teil 1,4-Dimorpholino-5-benzyl-5,6-dihydro-7-phenylpyrido/3,4-d7pyridazin
v,om Schmelzpunkt 168-17O0C erhalten wird.
0,5 Teile 1 ^-Dichlor^-methyl-S-methoxypyrido/T^-^-
pyridazin "und 3,6 Teile Morpholin verden 1,5 Stunden bei 80 C gehalten, worauf das überschüssige Morpholin abdestilliert
wird. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt, wobei sich eine ölige Fällung bildet. Dieses Öl wird mit
einer geringen Methanolmenge verrieben, wobei Kristalle von 7-Methyl-8-methoxy-1,4-dimorpholino-pyrido/J,4-d7-pyridazin
gebildet werden. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (1s3) ergibt Kristalle
vom Schmelzpunkt 145-1460C. Ausbeute 0,5 Gew.-feile,
3 0 9 8 2 8/ 1 1 37
Berechnet für C17H24O5F5:
Gefunden; .
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
| JJ | ι | 6 | 22629 | 12 | |
| ,11 | 6 | η : | |||
| 59 | ,10 | ,71 20 | ,28 | ||
| 59 | ,81 20 | ,09 | |||
30 9 8 2.8/ 1137
R. R- R- R. Schmelzpunkt und Elementaranalyse,$>
Ausbeute,*
1 2 ? 4 Aussehen C H N
H -CH, -OCH, -lT\ 109-1100C ber.66,83 7,97 20,51
5 5 v_/ blaßgelbe Nadeln gef.66,58 7,75 20,31
H Y3 H "O3 158 tis 172°° ber.66,82 6,14 18,56
66
» Y3 O , ,
ro blaßbraunes feines gef.66,64 5»74 17,53
oo Granulat
-* H -O H -lTb 1830C ber.67,50 6,44 17,89
* w blaßgelbes feines gef.67,38 6,43 17,61
g
^j - Granulat
^j - Granulat
H "Ο H -10 149 bis 1500C ber.73,96 7,29 18,75
gelbe Plättchen gef.73,85 7,31 19,00
H-CH2-O-OCH, -lC0 174 bis 1750C ber.65,65 6,46 16,62
^ blaßgelbe Plok- gef.65,32 6,22 16,68
ken
H-CH2-CH -OGH, -nQo 1230C ber.61,99 7,54 18,08 80 Ni
CH gef.61,99 7,51 18,02 KJ
3 CD
2,0 Teile 1,4-Dichlor-7-phenylpyrido/3,4-ä7pyridazin
werden zu 20 Raumteilen 2-Methylmorpholin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 130 bis .1400C gehalten. Das
überschüssige 2-Methylmorpholxn wird unter vermindertem
Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, wobei
sieh rohe Kristalle bilden, die aus η-Hexanumkristallisiert werden, wobei 1,4-Bis(2l-methylmorphollno)-7-phenylpyrido/5,4-d7pyi'iäazin
in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 75 bis 810C erhalten wird.
■Elementaranalyse: " C H N
Berechnet für C23H27O2N5: 68,12 6,71 17,27
Gefunden: 68,26 6,95 16,98
Der vorstehend beschriebene Versuch wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der gleichen Menge 2,6-Dimethylmorpholin
an Stelle von 2-Methylmorpholin, wobei 1,4-Bis (2 *, 6' -dimethylmorpholinoO^-phenylpyrido^,4-d7pyridazin
vom Schmelzpunkt 248-25O0C In Form von gelben
feinen Nadeln erhalten wird.
Elementaranalyse t C H Έ
Berechnet für C25H31O2N5J 69,25 7,21 16,16
Gefunden: 69,25 .7,17 16,19
1,0 Teil 1,4-DiChIOr^-(p-methoxyphenyl)-5-methylpyrido-13*4-d7pyridazin
wird zu 10 Raumteilen Morpholin gegeben» Das Gemis.ch wird 3 Stunden hei 130° C gehalten «Das überschüssige
Morpholin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben. Die gebildeten
rohen Kristalle werden abfiltriert und aus Ithänöl umkristallisiert,
wobei 7-(p-iaethoxyphe:nyl)-5-methyl-1,4-äimorpholinopyridoJ/3^,4-d7pyridazin
in Form von grauen Prismen vom Schmelzpunkt 206-2090G erhalten wird."
Elementaranalyse:
Berechnet für CpJSp7O-JET,-Gef undent 65^42 6,26 16,55
Berechnet für CpJSp7O-JET,-Gef undent 65^42 6,26 16,55
| 6 | H | |
| 6 | ,46 | |
| ,26 | ||
| G | ||
| 54 | ||
| 42 | ||
3B9S28/1137
Auf die vorstehend beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) hergestellt:
R1
-CH3 CH3-
-CH3
-CH3
40 -GH oo -Wi3
ro
OQ
-GH,
-CH, Cl
5 ^
H Ql-
z H Cl
1 -GH,
| R4 | Schmelzpunkt und Aussehen |
ber. gef. |
Elementaranalyse, CH N |
6,71 6,75 |
17,27 17,49 |
Cl | |
| H | O | 222 bis 2240C blaßgelbe Nadeln |
ber. gef. |
68,12 67,83 |
7,48 7,22 |
16,77 16,54 |
|
| H | -O | 174 bis 1760C gelblich-orange farbene Nadeln |
ber. gef. |
71,91 71,95 |
6,08 6,00 |
18,36 18,03 |
|
| H | 163 bis 1640C gelbes Granulat |
ber. gef. |
62,98 63,52 |
5,54 5,39 |
19,26 18,70 |
||
| H | -N 0 | 2180C braune Kristalle |
ber. gef. |
60,54 60,12 |
5,68 5,68 |
16,44 16,24 |
|
| H | -N 0 | 246 bis 2470C gelbe Nadeln |
ber. gef. |
62,04 62,14 |
5,68 5,66 |
16,44 16,43 |
8,32 8,93 |
| H- | -NO | 184 bis 1860C gelbe Nadeln |
ber. gef. |
62,04 62,10 |
5,38 5,54 |
17,01 16,8.1 |
8,32 8,33 |
| H. | -N O | 217 bis 2210C | ber. gef. |
61,23 61,15 |
5,38 5,50 |
17,01 16,85 |
8,61 8,68 |
| H | -0 | 179 bis 180°G gelbe Nadeln |
ber. gef. |
61,23 61,12 |
6,16 6,00 |
21,42 21,33 |
8,61 8,55 |
| H | 221 bis 2240C gelbe Nadeln |
64,27 64,15 |
|||||
1 Teil 1,4-Dimethylmercapto-7~phenylpyrido/3,4-d.7pyridazin
und 10 Raumteile Morpholin werden in ein Glasrohr
gegeben, das dann verschlossen wird. Das Reaktionssystem
wird 8 Stunden bei 18O0G gehalten. Das überschüssige
Morpholin wird unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben» Die hierbei ausgefällten
rohren Kristalle werden abfiltriert und dann an einer Kieselgelsäule adsorbiert. Die Elation wird mit einem
Gemisch von Aceton und Benzol (1:4) .vorgenommen„ Das Eluat^
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,4-Dimorpholino-7-phenyl-pyrido/3,4~d7pyridazin
in Form von blaßgelben Nadeln erhalten wird. -
0,47 Teile 1 ^-Dimorpholino^-benzyl-^ö-dihydro-^-phenylpyrido/5,4-d7pyridazin
werden in 20 Raumteilen Benzol gelöst, während erwärmt wird. Zu dieser Lösung wird eine
Lösung von 3 Teilen Kaliumferricyanid in 20 Raumteilen Wasser gegeben. Dem Gemisch wird eine Lösung von 1,5 Teilen
Kaliumhydroxyd in 3,5 Raumteilen Wasser unter Rühren zu- '
gesetzt, worauf noch weitere 1,5 Stunden gerührt wird. Die Benzolschicht wird abgetrennt und mit 10 Raumteilen
einer 10bigen wässrigen Natriumhydroxydlösung' und zweimal
mit je 50 Raumteil'en Wasser gewaschen. Die Benzolschicht
wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wobei 0,25 Gewo-Teile 1,4-Dimorpholino-7-phenylpyrido/3~i4-d7-pyridazin
vom Schmelzpunkt 175-176bC erhalten werden.
| Elementaranalyse: | Sf5O2.0, | 5H2O | MBB | C_ | • | H | 18 | _J_ |
| Berechnet für C21H0,] | 65 | ,26 | 6 | ,26 | 18 | ,12 | ||
| Gefunden: | 65 | ,26 | 6 | ,28 | ,18 | |||
.309828/1 137
1 Teil i^-Diraorpholino^-phenylpyrido/f^-d/pyridazin
wird in 50 Raumteilen Äthanol gelöst, während erwärmt wird.
Der Lösung werden 10 Raumteile einer 10bigen äthanolischen
Salzsäurelösung zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt, wobei 1,4-Dimorpholino-7-phenylpyrido/3,4-d.7pyridazinhydrochlorid
ausgefällt wird. Das Produkt (1 Gew.-Teil) wird abfiltriert und aus 50 Raumteilen Äthanol umkristallisiert,
wobei die gewünschte Verbindung in hoher Reinheit in Form von orangefarbenen Nadeln vom Schmelzpunkt 176-181 C erhalten
wird.
Berechnet für C21H24O2N5Cl 60,93 5,84 16,92
Gefunden: 60,74 5,70 16,72
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Pyrido/3,4-d7pyridazinderivate der allgemeinen
Formel (I) hergestellt:
| R1 | R2 | H -OC4H9 (n) |
V | Schmelz punkt und Aussehen |
Elementaranalyse,$ |
| H H |
-OHj | -O | 130-1310C orange farbene Plättchen 108-1100C blaßbrau ne Nadeln |
CHN | |
| ber. 73,01 6,71 20,28 gef. 72,90 6,62 19,96 ber. 61,99 7,54 18,08 gef. 61,85 7,58 17,95 |
309828/1137
Claims (25)
- in der R1 ein Wasserstöffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 "bis 4 C-Atomen, R2 ein Alkylrest mit 1 "bis; 4.C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen oder ein uhsubstituierter oder mit einem niederen Alkoxyrest mit 1 bis3 C-Atomen, einem niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Pheaylrest, Naphthylrest, Furylrest oder Pyridylrest, R, ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkoxyrest mit 1 bis4 C-Atomen und R. eine unsubstituierte oder mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinpgruppe ist,, sowie pharmazeutisch: liribedenlcrich'e Salze dieser Verbindungen.
- 2) Pyridö./J^-d/pyridazinderivate nach Anspruch .1 mit der dort genannten -Formel, in der R^ ein Wasserstoffatom, R2 ein unsubstituierter oder ein mit einem niederen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem niederen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist*
- 3) Pyrido/3,^-d/py^idazinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten !Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, ein Aralkylrest mit 7 bis 8 C-Atomen oder ein unsubstituierter Phenylrest oder Tolylrest, R- ein Wasserstoff atom oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen und R.* eine ■309828/1137unsubstituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
- 4) Pyrido/3f4-d7pyrida2inderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R2 ein mit einem Alkykrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituierter Phenyl- oder Tolylrest Oder ein unsubstituierter oder die gleichen Substituenten wie R2 enthaltender Thienylrest, R5 ein Wasserstoffätöm und R. eine unsubstituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
- 5) Pyrido/3,4-d7py*"idazinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkykrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R2 ein unsubstituierter Phenylrest oder Tolylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine mit einem Methylrest oder Ithylrest substituierte Morpholinogruppe, Piperidinogruppe oder Pyrrolidinogruppe ist.
- 6) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.
- 7) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Methylrest, R, ein Methoxyrest und R^ eine Piperidinogruppe ist.
- 8) Pyrido/3,4-d7pyridatinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein Phenylrest, R5 ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.
- 9) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein309828/ 1 1 37p-Methoxyphenylrest, R- ein Wasserstoffatom und R^ eine Morpholinogruppe ist,
- 10) Pyrido/3~, 4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R^ ein Methylrest, R2 ein p-Tolylrest, R, ein Wasserstoffatom und R^ eine Morpholinogruppe ist.
- 11) Pyrido/3~,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein p-Methoxyphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Piperidinogruppe ist.
- 12) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Methylrest,- R2 ein 2-Furylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.
- 13) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein p-Nitrophenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R, eine Morpholinogruppe ist,
- 14) Pyrido/3,4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Pormel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein p-Chlorphenylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R, eine Morpholinogruppe ist.
- 15) Pyrido/3,4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Pormel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein m-Chlorphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist0
- 16) Pyrido/3*,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein p-Chlorphenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine Morpholinogruppe ist.309828/1 137
- 17) Pyrido/3,4-<i7pyridazinderivat' nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein m-Chlorphenylrest, R, ein Wasserstoffatom undR. eine Morpholinogruppe ist. 4
- 18) Pyrido/3,4-c[7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Methylrest, R2 ein 3-Pyridylrest, R, ein Wasserstoffatom und R^ eine Morpholinogruppe ist.
- 19) Pyrido/3,4-d_7pyridazinderi vat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Phenylrest, R-, ein Wasserstoff atom und R. eine Piperidinogruppe ist.
- 20) Pyrido/5,4-d_7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein sek.-Butylrest, R, ein Methoxyrest und R, eine Morpholinogruppe ist.
- 21) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Phenylrest, R^ ein Wasserstoffatom und R. eine 2-Methylmorpholinogruppe ist.
- 22) Pyrido/3,4-d7pyridazinderivat nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der R1 ein Wasserstoffatom,. R2 ein Phenylrest, R, ein Wasserstoffatom und R. eine 2,6-Dimethylmorpholinogruppe ist.
- 23) Hydrochloride der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 22,
- 24) Verfahren zur Herstellung von Pyrido/3,4-d7pyridazinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel309828/1137.- 23 -2262312in der R1, Rp und R, die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom oder eine Thiogruppe ist, mit einem unsubstituierten oder einem mit einem Methylrest oder Äthylrest substituierten Mo.rpho.li η, Piperidin oder Pyrrolidin umsetzt. ,
- 25) Verfabren zur Herstellung von Pyriäo/2,4-ä_7pyridazinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 23f dadurch gekenn-' zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel.
I V i4 I R2 T
hin der Rp1 R., und R. die oben genannten Bedeutungen haben und R,- ein leicht aT>spaltbarer Kohlenwasserstoff rest ist, oxydiert.309828/1137
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Family Applications (1)
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50129594A (de) * | 1974-03-25 | 1975-10-13 | ||
| JPS50129595A (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-13 | ||
| JPS5134195A (en) * | 1974-09-17 | 1976-03-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pirido * 3 44d * piridajinruinoseizoho |
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-
1972
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- 1972-12-27 CA CA159,875A patent/CA987323A/en not_active Expired
- 1972-12-27 FR FR7246491A patent/FR2166101A1/fr active Granted
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- 1972-12-27 CH CH1889572A patent/CH590278A5/de not_active IP Right Cessation
- 1972-12-28 NL NL7217773A patent/NL7217773A/xx not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
| JPS50129594A (de) * | 1974-03-25 | 1975-10-13 | ||
| JPS50129595A (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-13 | ||
| JPS5134195A (en) * | 1974-09-17 | 1976-03-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pirido * 3 44d * piridajinruinoseizoho |
Also Published As
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|---|---|
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| FR2166101B1 (de) | 1976-08-20 |
| FR2166101A1 (en) | 1973-08-10 |
| BE793345A (fr) | 1973-06-27 |
| NO137011C (no) | 1977-12-14 |
| CH590278A5 (de) | 1977-07-29 |
| NL7217773A (de) | 1973-07-02 |
| CA987323A (en) | 1976-04-13 |
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