DE2259070A1

DE2259070A1 - Feste pharmazeutische zubereitungsform

Info

Publication number: DE2259070A1
Application number: DE2259070A
Authority: DE
Inventors: Theodore Jonas Roseman
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-12-09
Filing date: 1972-12-02
Publication date: 1973-06-20
Also published as: AU468194B2; BE792502A; ES216274U; FR2162628B1; CA985624A; JPS4862916A; JPS5617325B2; CH586043A5; NL7215327A; GT197226555A; ES220388U; ES220388Y; ZA728177B; IN139365B; AU4908872A; SE398198B; FR2162628A1; GB1366796A; BR7208420D0; ES216274Y

Description

DR. JUR. DIiL-CHEM-WALTER BEIL ·

ALFRtU HOiEPrCMES

DR. JUR. HiL-GiEM, H.-J. WOLFF ~ l

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURT AM MAIN-HOCHST

AOEtONSf «ASSE St

Unsere,Hr. 18 272

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A,.

Feste pharmazeutische Zubereitungsform. .

Die- vorliegende Erfindung betrifft eine medikamentenhaltige pharmazeutische Zubereitung> die in einem lebenden Körper angeordnet oder implantiert werden kann. Solche Zubereitungsformen geben das Medikament im Körper ab, während die Trägersubstanz, aus der die Zubereitungsform oder Vorrichtung hergestellt worden ist, nicht absorbiert wird, sondern lediglich als Matrix dient und während der Verweilzeit im Körper im wesentlichen unverändert bleibt. Diese Art der Verabreichung steht im Gegensatz zu einer Verabreichung in Form einer Lösung der Substanz, die das Medikament trans^- . portiert, beispielsweise bei oralen Verabreichungsfonnen oder ,implantierten Tabletten oder wässrigen Lösungen oder dgl.

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Es ist bekannt, daß ein kautschukartiges Polymer vom Silicontyp eine nicht-absorbierbare Trägermatrix darstellt, aus welcher das Medikament in eine umgebende Flüssigkeit diffundiert, siehe Dziuk und Cook, "Passage of Steroids through Silicone Rubbers", Endocrinology, 78, 2o3 (1966). Die US-Patentschrift 3 279 996 beschreibt die Verwendung eines Polysiloxan-Kautschuks als Implantationsmittel für Vorrichtungen, die ein diffundierbares Medikament abgeben. Die US-Patentschrift 3 545 439 beschreibt eine ringförmige Vorrichtung, die im Körper eingelagert werden kann und welche eine elastische Polymersubstanz wie z.B. ein Polysiloxan- oder Polyurethan-Elastomer, Nylon, Dacron, Teflon oder Polyäthylen, enthält. Auch zahlreiche Medikamente, die über derartige polymerhaltige Vorrichtungen verteilt werden können, sind in den genannten US-Patentschriften 3 279 996 und 3 545 439 beschrieben. Weitere einschlägige Beschreibungen finden sich bei Folkman und Edmonds, Circulation Research 1o, 632 (1962); Polkman und Long, J. Surg. Res. 43, 139 (1964) und Powers, J. Parasitology 51, 153 (April 1965).

Sehr verschiedene Arten von Polymermaterialien sind hinreichend verträglich, nicht-toxisch und nicht-absorbierbar, beispielsweise lineare 0rgan3siloxane, die durch Y/ämsehärtung (Vulkanisierung) in Kautschuk umgewandelt werden. Diese linearen Organopolysiloxane» z.B. Dimethylpolysiloxan, sind als die konventionellen Polysiloxane bekannt. Ebenfalls geeignet sind die Polysiloxane vom RTV-Typ, die bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators in Kautschukzustand überführt werden. Die US-Patentschrift 3 279 996 beschreibt verschiedene konventionelle Siliconkautschukarten, die gegebenenfalls zur Verbesserung von Zugfestigkeit und anderen physikalischen Eigenschaften des gehärteten Kautschuks Füllstoffe wie z.B. Silica enthalten können. Die genannte Patentschrift beschreibt auch die im Handel er-

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hältlichen RTV-Siliconkautschukarten. Aus weiterer'Patentliteratur ist die Herstellung konventioneller Siliconkautschuke bekannt, beispielsweise aus den US-Patentschriften 2 5o4 137 · und 2 89o 188 sowie aus den in der US-Patentschrift 3 279 genannten Patenten. Weitere geeignete nicht-toxische, nichtabsorbierbare und verträgliche, für Medikamente permeable Polymermaterialien sind beispielsweise Nylon, ein durch Polymerisation des Hexaniethylend!aminsalze8 der Adipinsäure erhältliches Polyamidharz» Dacron, eine aus Terephthalsäure und Äthylenglycol hergestellte Synthesefaser der E.I. DuPont de Nemours und Co., -Teflon, ein Tetrafluoräthylen-Polymer der E.I. DuPont de Nemours und Co., sowie in bekannter Weise aus Polyisocyanat und Polyhydroxyverbindungen hergestellte Polyurethan-Elastomere. Die Polyhydroxyverbindungen, z.B. Polyester, Polyäther und dgl., werden mit den Isocyanaten umgesetzt unter Bildung kautschukartiger Produkte, die als zermahlbare Gummisj in Gußverfahren oder als thermisch verformbare Harze verwendet werden, siehe. US-Patentschriften 2 871 218 und 3 o15 65o. Als weiteres Polymerbeispiel sei Polyäthylen genannt, welches durch Polymerisation von Äthylen (aus Erdgas oder durch Cracken von. Rohöl erhalten) hergestellt wird. Die "Modern Plastics Ex^yclopedls-a"'für 1968 (Sept. 1967, Bd. 45, Nr. 1a, McGrawHill, New York, N.Y., USA) beschreibt die Herstellung der erwähnten Kunststoffmaterialien, insbesondere auch ihre Verf ormungseigenachaf ten., -temperaturen und -drucke* Einzelheiten über die Polymeren sind der genannten Enzyklopädie, Tabellen von S. 29-46, zu entnehmen. Bezüglich der Nicht-Absorbierbarkeit und untbxischen Natur der Polymermaterialien schlägt die US-Patentschrift 3 272 2o4 die Verwendung von Vinyon N, Nylon, Orion, Dacron, Teflon und dgl. als nicht-absorbierbare, verstärkende Materialien zur Herstellung von Prothesen vor. Diese Materialien besitzen den Vorteil, daß sie nicht Teil des Körpergewebes werden. Dies ist auch bei der erfihdungsge-

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gemäßen verbesserten Vorrichtung oder Zubereitungsform der Fall, die insbesondere dadurch von Vorteil ist, das sie leicht eingeführt und festgehalten wird, jedoch kein Teil des Gewebes des Verwenders wird, beispielsweise eines Menschen oder eines Tieres, z.B. bei Hunden, Rindvieh und Pferden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung, deren Wirkstoff nach Wunsch fortgesetzt abgegeben werden kann, ist aufgrund der Wirtschaf iilichkeit der Verabreichung bisherigen Zubereitungsforinen vesentlich überlegen.

Die oben erwähnten Polymermaterialien sind mit der Körperumgebung, in der sie zur Verwendung gelangen, verträglich in der Weise, daß weder eine Absorption des Polymeren erfolgt, noch ein nachteiliger Effekt auf die Umgebung. Vielmehr wird lediglich das Medikament für den angestrebten lokalen oder systemischen Effekt vom Körper aufgenommen. Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine verbesserte pharmazeutische Zubereitungsform aus einer verträglichen Polymersubstanz, die ein darin verteilbares Medikament enthält. Die Zubereitungsform oder Vorrichtung kann in einen lebenden Säugetierkörper eingeführt werden, beispielsweise in den Körper eines Menschen oder in den Körper von wertvollen Viarmblütlern wie Hunden, Schafen, Rindvieh und Pferden. Das Medikament diffundiert durch die Polymervorrichtung, wird von der umgebenden Körperflüssigkeit absorbiert und übt den angestrebten Effekt solange aus, als die Vorrichtung im Körper belassen wird. Die Polymersubstanz ist verträglich und nicht-absorbierbar und kann praktisch unverändert aus dem Körper entfernt werden, sobald man die medikamentöse Behandlung zu beenden wünscht. Solange die Vorrichtung sich im Körper befindet, erfolgt somit fortgesetzte Behandlung, die jedoch bei Entfernen der Vorrichtung beendet wird. Die Erfindung bringt einen Vorteil mit sich

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derart, daß die in der Vorrichtung benötigte Medikamentennenge vermindert wird,- indem man das Medikament in einer äußeren Hülle aus Polymer-material unterbringt, welche einen Kern aus medikamentenfreiem Polymermaterial umhüllt»

Bei einer Testmethode in vitro verwendet man ein Polymermaterial, z.B. ein Polysiloxanrohr, welches mit der jeweiligen Droge gefüllt und an den Enden mit Polysiloxanzement zugestopft ist. Nach etwa 43-stündigem Abbinden oder Härten wird das gefüllte Rohr z.B. in 5o ml normale Kochsalzlösung eingetaucht, die sich in einem geeigneten Behälter befindet, dann wird bei Körpertemperatur etwa 24 Stunden geschüttelt. Die spektroskopische Untersuchung der Flüssigkeit, beispielsweise im Fall von Medroxyprogesteronacetat unter Anwendung der Isonicotinsäurehydrazid-Kethode, zeigt, daß das Medikament durch das Silicon in die Kochsalzlösung gelangt, in welcher es dann bei diesem in vitro-Test nachgewiesen wird. Für Tests in vivo wird eine Vorrichtung geeigneter Größe mit einer bekannten Menge eines Arzneimittels, z.B. Medroxyprogesteronacetat, in einem Polysiloxan-Kautschukring etwa 2 Monate lang in die Vagina eines Affen eingeführt, worauf man feststellt, daß der anfängliche Arzneimittelgehalt stark vermindert wurde.

Eine weitere Testmethode in vivo, mit welcher man die Eignung eines Polymermaterials zur Verwendung gemäß vorliegender Erfindung ermitteln kann, wird wie folgt durchgeführt: 150 mg Medroxyprogesteronacetat werden mit 615 mg "Polysiloxan-Elastomer 382" (Dow Corning Company) gut vermischt, dann stellt man aus dem Gemisch elastische Behälter von etwa 4 cm Länge und 0,48 cm Durchmesser her. Man erhält veischiedene Dosierungen des Arzneimittels, wenn man dieses Material in jeweils entsprechende Längen zerschneidet. Das Produkt wird dann sterilisiert und subkutan in den Schulter-

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BAD ORIGINAL

bereich weiblicher Hatten mit normalem Menstruationscyklus eingeführt. Tägliche Untersuchungen der Vaginalcytologie, die Schlüsse auf die Abgabe des Lledroxyprogesteronacetats zuläßt, werden während Perioden von 2 bis 6 Wochen bei Dosen von 18,75 mg während 6 Wochen bei 4 Tieren, von 37,5 mg während 2 Wochen bei 4 Tieren und von 56,25 mg während 2 »ochen bei 4 Tieren durchgeführt. Der Cyklus unterbleibt bei den andernfalls normal reagierenden weiblichen Ratten. Daraus ergibt sich, daß das Medikament durch Diffusion durch das medikamenten-permeable Polymer freigesetzt wird und seine physiologische wirkung über den Vaginaltrakt ausübt. Neben den Ergebnissen in vivo ergab sich bei Bestimmung des Endgehalts des siliziumelastischen Materials an Medikament eine Gesamtfreisetzung von 4»4 bzw. 5 bzw. 5|2 mg aus einem Träger von o,5» 1,0 bzw. 1,5 cm Größe.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungsformen enthalten die Arzneimittelmenge, die zur Erzielung der gewünschten physiologischen Wirkung ausreicht, beispielsweise zur Schwangerschaftsverhütung. Für verschiedene Medikamente sind beispielsweise folgende Dosisbereiche geeignet:

Digitoxin 5-5o mg; Trijodthyronin 1-1o mg; Isoproterenol 1oo mg-2 g; Atropin 1o-25o mg; Histamin 1-1o mg; Stickstofflost 5o mg-2 g; Vitamin B^ o,5-1oo mg; Pyrimethamin 5o mg-1 g; Östradiol o,5~1oo mg; Progesteron 5o mg-2 g; Androstendion 5o mg-2 g; Testosteron 5o mg-2 g; Cortison 1oo mg-2,5 g; Medroxyprogesteronacetat 5o mg-2 g; Melengöstrolacetat 5o mg-2 g; Chlormadinon 5o mg-2 g. Die Wirkstoffmenge, beispielsweise die Menge eines lokal wirksamen antimirobiellen Mittels, berechnet sich auf der Basis der bekannten, bei ähnlichen vaginalen Anwendungen wirksamen Mengen. Weitere, infrage kommende Medikamente sind beispielsweise

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Gegenmittel gegen Geschwüre und antisekretorische Mittels beispielsweise Methscopölamin, in Dosen von 75 mg-2 g, Antikoagulantien, z.B. Diphenadion, in Dosen von 75 mg-1 g, hypocholesterämische Mittel, z.B. 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure in Dosen von 2oo mg bis 2 g_s Antitumor-Mittel, z.B. Cytarabin, in Dosen von 1oo mg-3 gj. Appetitzügler wie D-Amphetamin in Dosen von 1oo mg-2 g, Tranquilizer und Sedative wie Thiothixen und Haioperidol in Dosen von 5o mg bis 2 g, hypoglykämische Mittel wie 1- ^p-/~2-(5-Chlor-o~ anisamido)-äthyl7-phenyl j-sulfonyl-3-cyclohexyl-harnstoff in Dosen von loo mg bis 2_S5 gs hypotensive Mittel wie Mecamylamin in Dosen von 1oo mg bis 1,5 g, antibakterielle'und Antimalaria-Mittel wie 7-Deoxy-7(S)-chlorlincomycin in Dosen von 2-7 g_s N-Demethyllincomycin in Dosen von 2,7 g, 4'-Pentyl-N-demethyl-7(S)-chlorlincomycin in Dosen von 1-5 g₅ antihypertensive Mittel wie z.B. Angiotensinamid in Dosen von loo mg-2 g, Glucocorticoide wie Dexamethason" in Dosen von 1o-25p mg, Prostaglandine, z.B. PGE₁₈ PGEp, PGA₁ als Gegenmittel gegen Geschwüre und antisekretorische Mittel sowie als Mittel zur. Inhibierung der Blutplättchenhaftung in Dosen von o,5-1o mg, PGFp zur Schwangerschaftsverhütung in Dosen von o„5 bis 2o mg. Die vorstehenden Werte betreffen lediglieh Mengenbereiche der einzelnen Wirkstoffe, deren genaue Dosis von Alter und Zustand des Patienten sowie dem angestrebten Effekt abhängt. Die Mengen werden so berechnet, daß man eine tägliche Freisetzung folgender Dosen erzielt: Für das herzstimulierende Mittel Digitoxin o,1-o,2 mg, für das Stoffwechselstimulans Trijodthyronin 5-1oo meg, für den Bronchiendilator Isoproterenol 5-3o mg, für das antianämische Mittel Vitamin B₁₂ 1o-3oo meg, für das Antimalariamittel Pyrimethamin 1-5 mg,^x für das Östrogen Östradiol 1-5oo meg, für das Progesteron o,1-2o mg, für die Androgene Androstendion und Testosteron o,1-1o mg, für das Glucocorticoid Cortison 5,o-5o mg, für die Progestogene Medroxyprogesteron-

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acetat, Melengöstrolacetat und Chlormadinon o,o1-io mg, für Methscopolamin 3-2o mg, für Diphenadion 3-5 mg, für 3-Methyl-5-isoxazolcarbonsäure 1o-3o mg, für Cytarabin 6o-3oo mg, für D-Amphetamin 5-3o mg, für Thiothixen 2-3o mg, für Haloperidol 2-15 mg, für das hypoglykanische Cyclohexylharnstoffderivat 5-5o mg, für Mecamylamin 2-1o mg, für die iiincomycinderivate 25o-5oo mg, 25o-5oo mg bzw. i25-3oo mg, ^Uf Angiotensinamid o,7-3o mg, für Dexamethason ο,2-2 mg und für die Prostaglandine 1-1oo meg.

Je nach der Anatomie des zu behandelnden Lebewesens ändert sich die Größe der ringförmigen Vorrichtung, die beispielsweise für die Verwendung beim Menschen einen Auiiendurchmesser von etwa 60-80 mm aufweist. Per Durchmesser des Kings selbst beträgt etwa 5 bis 1o mm. Wird zwecks zusätzlichen Halteeigenschaften eine endlose Spiralfeder oder Flachfeder verwendet, so variiert der Durchmesser dieses Metallteils des Rings mit dem Durchmesser der Vorrichtung. Die Gesamtdurchmesser der erfindungsgemäßen ringförmigen Arzneimittelzubereitungen liegen für die einzelnen Tierarten bei etwa folgenden Werten: für Schafe und Schweine bei 2o-65 mm, für Hunde bei 5-5o mm, für Katzen bei 5-3o mm, für Kühe bei 50-I00 mm und für Pferde bei 5o-i5o mm. Diese Zahlenangaben betreffen den Gesamtdurchmesser. Der Ringdurchmesser variiert selbstverständlich mit dem Gesamtdurchmesser und mit der jeweiligen Tierart. Geeignete ringförmige Vorrichtungen können einen Ansatz aufweisen, der die Entnahme erleichtert. Als Polymermaterialien verwendet man diejenigen, die gemäß der vorstehend zitierten Modern Plastics Encyclopedia in an sich bekannter »Veise verformt werden können. Diese Polymermaterialien, beispielsweise die Organopolysiloxane, die in flüssigem oder pastösem: Zustand vorliegen können, können direkt mit den Arzneimitteln,

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beispielsweise mit Melengöstrolacetat oder Ivledroxyprogesteronacetat, vermischt werden, v/orauf man das halbflüssige Material zusammen mit dem Katalysator, beispielsweise Zinn(ll)-oetoat, in die Preßform füllt. Soll die Vorrichtung eine Feder zum Festhalten aufweisen, so wird diese gewöhnlich in der Mitte des halbflüssigen Materials in der Preßform angeordnet, worauf man sie mit weiterem, arzneimittelhaltigem Polymermaterial bedeckt.

.Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen weiter erläutert. Figur 1 zeigt perspektivisch eine Ausführungsform der Erfindung.

Figur 2 zeigt einen Schnitt längs der Linie II-II in Figur 1.

Figur 3 zeigt perspektivisch eine weitere Ausführungsform der Erfindung,

Figur 4 ist die photograf isch'e Wiedergabe eines Schnitts durch eine ringförmige Anordnung mit zentralem Kern und äußerer Hülle.

Figur 5 zeigt eine photografische Wiedergabe eines Schnitts durch den Ring gemäß Figur 4 nach 3-wöchigem Auslaugen in destilliertem Wasser,

Figur 6 ist die photografische Wiedergabe eines Schnitts durch eine konventionelle Hingvorrichtung ohne zentralen Kern und Außenhülle und.

Figur 7 ist eine photografische Wiedergabe des Querschnitts durch den Ring gemäß Figur 6 nach 3-wöchiger Auslaugung in destilliertem Wasser.

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BADORIGiNAi

Figur 8 zeigt grafisch die Freisetzungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels an.

Wie aus Figur 1 und 2 ersichtlich, die eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen, besteht die Zuberei- ■ tungsform aus einem elastischen Hing io zur Einführung in die Vagina, der aus einem arzneimittelfreien Polymerkern 11 und einem Polymerüberzug 12 mit dem Arzneimittel 13 besteht. Um eine zu große Nähe von Kernwand und Ringwand zu vermeiden, verwendet man zur Herstellung eines präzise zentrierten Kerns gemäß Figur 2 das folgende, dreistufige Formgebungsverfahren:

1. Stufe:

Zur entsprechenden Menge an Dimethylpolysiloxan (Dow Corning Silastic 382) werden o,36 Gew.-^u Zinn(II)-octoat zugegeben, dann wird gut vermischt. Das Gemisch wird in beide Hälften einer Form eingefüllt, die einen Polymerkern von 62,2 mm Außendurchmesser und 3,6 Km Querschnittsdurchmesser ergibt.· Die Form wird fest verschlossen, dann wird gehärtet.

2. Stufe:

Der arzneimittelfreie Polymerkern wird in eine Hälfte seiner Form gelegt, eine Hälfte einer Außenform (65 nun Außendurchmesser und 6,4 mm Querschnittsdurchmesser) wird mit einem Polymergeinisch gefüllt, welches 1,386$ Medroxyprogesteronacetat und o,36?o Zinn(ll)-octoat enthält. Dann wird die so gefüllte Formhälfte über dem in der ersten Stufe erhaltenen Kern angeordnet, anschließend wird gehärtet.

3. Stufe:

Sobald die Form gemäß Stufe 2 gehärtet ist, wird die andere Hälfte der Außenform mit dem arzneimittelhaltigen Polymer-

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gemisch gefüllt. Dieae Hälfte und die bereits gehärtete Hälfte aus der zweiten Stufe werden miteinander verbunden und die Gesamtanordnung wird nochmals gehärtet.

Das Durchschnittsgewicht des Außenüberzugs von Ring 1o beträgt 4,49 g* bei einem durchschnittlichen Kerngewicht von 2,17 g· Bei einer Konzentration an Medroxyprogesteronacetat von 1,38$ beträgt der Gesamtgehalt an Medroxyprogesteronaeetat 61,96 mg. Wie aus Figur 8 ersichtlich, sind bei einem solchen Gebilde die Mengen an freigesetztem Arzneimittel trotz geringerem Gesamtgehalt im wesentlichen gleich den Mengen, die aus einer konventionellen Torrichtung mit wesentlich höherem Arzneimittelgehalt abgegeben werden.

Unter den in vivo wie auch ih vitro vorherrschenden Bedingungen entsteht als Ergebnis der Diffusion des Medikaments aus dem Polymer eine Erschöpfungszone. In dieser Zone sind keine festen Arzneimittelpartikel vorhanden. Damit das Medikament aus dem mit Kern versehenen Ring in gleicher Menge freigesetzt wird wie aus einem vollständig gefüllten Hing, darf die in einem gegebenen Zeitraum entstehende Erschöpfungszone nicht größer sein als der Abstand zwischen äußerer Oberfläche und Kernoberfläche. Die Abmessungen des Placebo-Herns werden derart gewählt, daß dieser Anforderung entsprochen wird.

Die Figuren 4 und 5 zeigen die bei Verwendung des Rings gemäß Figur 1 resultierenden Zonen. Aus Figur 4 ist der mit Arzneimittel gefüllte Außenüberzug 13 und der arznei-Dlittelfreie Innenkern 11 ersichtlich. Nach Gebrauch liegt, wie aus Figur 5 zu entnehmen, eine Erschöpfungszone 14 vor, da das Medikament aus der Überzugszone 12 diffundiert ist. Im konventionell hergestellten Ring gemäß Figur 6 liegt das Medikament im Bereich 13 vor, in welchem es, abgesehen

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von der Erschöpfungszone 14, auch nach Gebrauch verbleibt, siehe Figur 7· Die Erschöpfungszonen 14 sind in Figur 5 und Figur 7 gleich groß.

Figur 3 zeigt perspektivisch eine v/eitere Ausführungsfonn der Erfindung. Sie besteht aus einem zur Implantation geeigneten zylindrischen Körper. Dieser kann beispielsweise im Bereich der Ohren z.B. bei Tieren wie Kühen, implantiert werden.

Für den Fachmann liegt auf der Hand, daß zahlreiche strukturelle Abwandlungen der obigen Beispiele im Bereich vorliegender Erfindung möglich sind. Beispielsweise kann man mehrere, arzneimittelhaltige Überzüge mit verschiedenen Konzentrationen dea gleichen Medikaments oder Überzüge mit verschiedenen Medikamenten in vorteilhafter Kombination vorsehen. Ferner kann man den Kern mit einer Feder oder äquivalenten. Mitte].η zur Spannung ausstatten.

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Claims

Patentansprüche

1· Feste pharmazeutische Zubereitungsform aus einem nichttoxischen elastischen Polymer und einem darin diffusionsfähigen Medikament, wobei das Polymer das Medikament während der Verweilzeit in einem lebenden Säugetier freigibt, gekennzeichnet durch einen medikamentenfreien zentralen Kern aus dem Polymer und einen diesen umgebenden Überzug endlicher Dicke aus. demselben Polymer im Gemisch mit einem Arzneimittel.
2. Zubereitungsform nach Anspruch 1 in Form eines Rings.

3· Zubereitungsform nach Anspruch 1 in Form eines zylindrischen Körpers.

4· Zubereitungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer aus Dimethylpolysiloxan und das diffusionsfähige Arzneimittel aus Medroxyprogesteronacetat besteht.

Für: The Upjohn Company

Dr.H,J.WoIff Rechtsanwalt

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