DE2246037B2

DE2246037B2 - Peroral anwendbares Arzneimittel mit verzögerter Resorbierbarkeit in Suspensionsform

Info

Publication number: DE2246037B2
Application number: DE2246037A
Authority: DE
Inventors: Peter W. Dipl.-Chem. Dr. 8831 Kipfenberg Jungmann
Original assignee: Taeschner & Co 8831 Kipfenberg
Current assignee: Taeschner & Co 8831 Kipfenberg
Priority date: 1972-09-20
Filing date: 1972-09-20
Publication date: 1975-02-27
Also published as: DE2246037A1

Description

30 keinen Einfluß.

Auf Grund des bereits seit langem bekannten Standes der Technik war e> für den Fachmann nicht

Die Resorbierbarkeit von Arzneimitteln, die oral vorhersehbar, daß durch die Adsorbierung des Wirkappliiiert und deren Wirkstoffe dann im Magen- und stoffes an ein lonenaustauscherharz einerseits und das Darntrakt frei werden, kann durch verschiedene 35 Überziehen der Applikationsform andererseits mit Maßnahmen verzögert werden. So ist es bekannt, einem Überzug aus einem Copolymerisat von Acryl-Arzneimiueltabletten oder -Jragees mit unlöslichen, säureestern bzw. Methacrylsäureestern, das mit Amjedooh wasserdurchlässigen Lacküberzügen zu ver- moniumgruppen modifiziert ist, nicht nur eine Addisehen. Diese Überzüge bestehen im allgemeinen aus tion der an sich erzielbaren Verzögerungswirkung ein-Schellack oder wasserunlöslichen, filmbildenden 40 treten wird, sondern daß die Abgabe und damit die Kunstharzen, wie z. B. Polyacrylsäureestern bzw. Resorbierbarkeit des Wirkstoffes wesentlich stärker Porytnethacrylsäureestern. Auch ist es bekannt, den verzögert ist als es auf Grund der Wirkung dieser Wiristoff in Trägersubstanzen einzuarbeiten, die nur beiden Maßnahmen anzunehmen war. Überraschenderlangsam im Magen- und Darmkanal zerfallen oder wei>e tritt eine deutliche Potenzierung der Verzögeenzynatisch abgebaut werden, wodurch allmählich 45 rungswirkung durch die neue Kombination der MaB-der Wirkstoff freigegeben wird. nahmen ein.

Aus der DT-PS 1 045 599 ist ferner ein Verfahren Auch bei dem erfindungsgemäßen, verzögert re-

zur Herstellung per os applizierbarer, protahiert sorbierbaren Arzneimittel wird man eine basische wirksamer Aminzubereitungen bekannt, bei dem die Wirkstoffverbindung mit einem Säurekationenaustherapeutiscli wirksame Aminverbindung mit einem so tauscherharz, vorzugsweise mit Sulfonsäureharz, kom-Sulfonsäurekationaustauscherharz umgesetzt wird, so binieren. Geeignete Korngrößen der Austauscherdaß sie dann als Salz des hochmolekularen Säure- harze liegen bei 50 bis 100 μΐη. Die Anwendung der harzjs vorliegt. Die so erhaltene Adsorptionsverbin- erfindungsgemäßen Kombination hat sich besonders dunf, aus Aminwirkstoff und Ionenaustauscher soll bei Codeinpräparaten bewährt, wo die Wirkstoffden Wirkstoff im Magen- und Darmtrakt erst all- 55 abgabe über eine möglichst lange Zeitspanne hinweg mäh ich abgeben, so daß eine Verzögerung der Resorp- erwünscht ist. Bei sauren Wirkstoffen sind diese an tion des Arzneimittelwirkstoffs erreicht wird. Gemäß Anionaustauscherharze zu adsorbieren, die dann mit der GB-PS 1 218 102 können die mit Wirkstoff be- dem dünnen Kunstharzfilm überzogen werden,
ladenen Kationenauslauscheiiiarzteilchen dann noch Das Ammoniumgruppen enthallend'; Kunstharz-

mit <:inem Celluloseäther- und Celluloseester-Überzug 60 material wird in Form von Lösungen in einem leicht verschen werden. In der DT-AS 1 182 390 ist noch die verdampfenden organischen Lösungsmittel in ein-Vervendung von IJjininsulfonsäure als Kupplungs- fächer Weise auf die Austauscherteilchen aufgebracht, mittul für eine festere Bindung des Wirkstoffs an das Der mit diesen Kunstharzen erhaltene Überzug auf den Ionenaustauscherharz offenbart. Austauscherteilchen ist ausreichend durchlässig, so

Ale diese bisher bekannten Maßnahmen zur Ver- 65 daß Wasser und Wirkstoff diffundieren können. Innerzöge rung der Resorbierbarkeit befriedigen noch halb von 6 bis 8 Stunden wird der Wirkstoff dann keinjswegs. Die Abgabe der Wirkstoffe bei den Aus- praktisch vollständig abgegeben,
tauscherharzkombinationen ist z. B. sehr stark vom Die neuen, verzögen, resorbierbaren Arzneimittel-

teilchen werden in Form einer wäßrigen Aufschlämmung als sogenannter Retardsaft verwendet. In dieser Form können sie leicht dosiert und ohne Schwierigkeiten per os eingenommen werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im ellgemeinen dadurch hergestellt, daß man die mit dem Wirkstoff beladenen Ionenaustauscherharzteilchen in einer verdünnten Lösung des filmbildenden Kunstharzes in dem leicht verdampfbaren organischen Lösungsmittel suspendiert und dann die Suspension gegebenenfalls im Vakuum sprühtrocknet. Aus den Beispielen der DT-PS 1 045 599 ist bekannt, daß das Beladen der Sulfonsäurekationenaustauscherharze aus einer wäßrigen Lösung mit einer Amphetaminbase ein relativ langwieriger Prozeß ist. In den Beispielen werden nämlich die Austauscherharzteilchen mit der wäßrigen Wirkstoff lösung 2 Stunden bzw. 2 Tage lang in Berührung gebracht, um sie mit der Aminverbindung zu beladen. Es war daher überraschend, festzustellen, daß bei der Herstellung eines Adsorbates von Codein an Sulfonsäurekationenaustauschern mit Teilchengröße von 40 bis 150 μπι eine sehr schnelle Umsetzung und Resinatbildung erreicht werden kann, wenn man die Base in alkoholischer Lösung anwendet. Bereits kurze Zeit nach Zugabe des Austauscherculvers in seiner sauren Form zu der alkoholischen Codeinlösung ist der Wirkstoff praktisch vollständig tn den Austauscher adsorbiert.

Das sprühgetrocknete Pulver kann als solches gelagert und abgepackt werden bzw. wird es in eine wäßrige Suspension überführt und unter Zugabe von Geschmacksstoffen und Suspensions-Stabilisatoren als Retardsaft verwendet.

Die Austauscherharzteilchen können auch im Wirbelbett durch Einsprühen der Lösung des filmbildenden Harzes in den Luftstrom in an sich bekannter Weise überzogen werden. Die für das betreffende Arzneimittel geeignete Stärke des Überzugsfilms kann je nach gewünschter Resorptionsverzögerung durch einige Versuche leicht ermittelt werden.

Im folgenden sei die Erfindung an Hand eines Beispiels näher erläutert. Aus den Vergleichsversuchen ist der Effekt, der mit den einzelnen Komponenten zur Resorptionsverzögerung erreicht werden kann, erkennbar und demgegenüber die potenzierende Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination der beiden Komponenten zur Verzögerung der Resorbierbarkeit deutlich sichtbar.

B e i s ρ i e 1 I

a) 100 g Ionenaustauscherharz (Amberlite IRP 69, ein vor dem Anmeldetag vorliegender Anmeldung bekannter Polystyrol - 8 % - Divinylbenzol - SuIf onsäure-Kationenaustauscher), dessen Korngröße unter 100 μπι lag, wurde in 500 ml Alkohol suspendiert und anschließend unter Rühren mit einer Lösung von 20 g Codeinbase in 100 ml Äthylalkohol versetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Suspension abfiltriert und das entstandene Resinat getrocknet. Im Filtrat war kein Codein mehr enthalten, was anzeigt, daß die Codeinbase völlig in das Harz adsorbiert worden war.

b) 10 g des so bereiteten Resinats wurden in 20 g einer 12,5%igen Lösung eines Copolymerisats aus Polyacryl- und Polymethacrylsäureestem, das noch mit quarternären Ammoniumgruppen modifiziert war (vor dem Anmeidetag vorliegender Anmeldung bekannt unter der Handelsbezeichnung Eudragit Retard-Lder Firma Röhm & Haas), suspendiert. Mit Hilfe einer Spritzpistole wurde diese Suspension aus einer Höhe von 3 Metern versprüht. Hierbei verdunstet das als Lösungsmittel dienende Gemisch aus Aceton-Isopropylalkohol (Verhältnis 40: 60). Das mit dem Kunstharzmaterial überzogene Resinat wurde am Boden des Raumes gesammelt.

Zur Prüfung der Abgabegeschwindigkeit bzw. der Verzögerung der Freigabe des Codeins in einen künstlichen Magensaft wurden 375 mg des umhüllten Codeinresinats (entsprechend 50 mg Codeinbase) in 400 cm³ Wasser mit Salzsäure vom pH-Wert 1,2 eingestellt, suspendiert und unter stetigem langsamen Rühren bei 36,5°C im Rundlaufverfahren mit Hilfe des PMQ-Zeiss-Gerätes die Abgabe des Codeins an die wäßrige Lösung bestimmt. Es wurden folgende Resultate erhalten:

Tabelle I

Zeit in Stunden	Abgegebene Menge in mg
0	0,0
1	24,0
2	35,0
3	42,0
4	46,0
5	48,0
6	49,0

35

40

Beispiel II

Zur Herstellung eines Retardsaftes wurden 5 kg Glucosesirup (43°C) in 10 1 demineralisiertem Wasser gelöst, dann wurden 30 g gereinigte Alginsäure des Suspensionsstabilisators unter Anwendung eines Schnellrührers in die Lösung eingerührt, worauf noch 400 mg /J-Caroün, 5 kg weißer Zucker und 40 g Passionsfrucht-Aroma hinzugefügt wurden. Nachdem noch eine Lösung aus 75 ml Alkohol und 6 g Propyloxybenzoesäureester und 14 g Methyl-oxybenzoesäureester sowie 1 mg natürliches Orangenöl hinzugefügt und mit 30 g Zitronensäure der pH-Wert von 40 eingestellt worden war, wurden 250 g des gemäß Beispiel I bereiteten umhüllten Codeinresinats unter langsamem Rühren zugegeben und in Flaschen abgefüllt.

Zum Vergleich werden noch Versuche beschrieben, bei denen der Wirkstoff allein mit dem Kunstharz überzogen wurde bzv/. der Wirkstoff an den Ionenaustauscher adsorbiert und das nicht überzogene Resinat hinsichtlich seiner Retardwirkung geprüft wurde.

Vergleichsversuch I

Es wurden 10 g an den Ionenaustauscher adsorbiertes Codein mit Teilchengröße von 40 bis 150 ;im in 20 g der gleichen im Beispiel I verwendeten 12,5 %igen Lösung des Copolymerisats suspendiert und wie im Beispiel I beschrieben mit Hilfe einer Spritzpistole aus einer Höhe von etwa 3 Metern versprüht.

62,5 mg dieses überzogenen Codeinpulvers, entsprechend 50 mg Codein, wurden in 400 ml (pH-Wert 1,2) Wasser suspendiert und unter stetem Rühren bei 36,5" C im Rundlauf verfahren mit Hilfe des PMQ-Zeiss-Gerätes die Abgabe des Codeins gemessen. In der folgenden Tabelle II sind die Ergebnisse angegeben:

Tabelle Π

Zeit in Minuten	Abgegebene Menge in mg
0	0,0
5	25,0
10	37,0
15	44,0
20	46,5
25	48,0
30	49,0

Zeit in Minuten	Abgegebene Menge in mg
0	0,0
5	25,0
10	34,0
15	37,5
20	39,0
25	39,5
30	40,0

Die Messung wurde bei 285 nm im Rundlaufverfahren vorgenommen, wobei sich herausstellte, daß ein wenig des Celluloseacetatphthalat in Lösung ging.

Nachfolgende Werte wurden erhalten:

Es ist ersichtlich, daß trotz Überziehen des Wirkstoffs mit der Hülle aus dem wasserunlöslichen Copolymerisat die Abgabe des Wirkstoffs innerhalb einer Zeitspanne von 30 min vollständig erfolgt.

Unter Verwendung eines künstlichen Darmsaftes, d. h. die Suspension in Wasser mit pH-Wert 4,0, ergibt sich praktisch das gleiche Ergebnis. Auch hier ist nach 30 min das Codein fast vollständig in Lösung gegangen.

Vergleichsversuch II

300 mg des nach Beispiel I a) hergestellten Codeinresinats, enthaltend 50 mg Codein, wurden in 400 ml Wasser (pH-Wert 1,2) suspendiert und dann wieder unter stetem Rühren bei 36,5⁰C im Rundlauf verfahren mit Hilfe des PMQ-Zeiss-Gerätes die Abgabe des Codeins an die Lösung gemessen. Das Ergebnis ist in 3< > der folgenden Tabelle III enthalten.

Tabelle III

35

40

45

Hieraus ist ersichtlich, daß durch die Adsorption an den Ionenaustauscher zwar eine Verzögerung der Abgabe des Codeins in den künstlichen Magensaft eintritt, doch ist diese Verzögerung relativ gering. Nach einer halben Stunde sind 80 % aus dem Codeinresinat, das dem Stand der Technik entspricht, an die Lösung abgegeben.

Es wurden in den nachfolgenden Versuchen die Eigenschaften von Celluloseacetaiphthalat mit denen Von Polysacrylsäureester, die teilweise mit Aminogruppen modifiziert sind, miteinander verglichen.

100 g sulfonsaures Na-Ionenaustauscherharz wurden mit 200 g einer 16,5%igen Lösung von Celluloseacetatphtalat in Aceton-Alkohol (50: 50) mit Hilfe einer Spritzpistole verspritzt, wobei der Ionenaustauscher vollkommen mit dem Celluloseacetatphthalat umgeben wird.

Das auf dem Flugweg getrocknete Material wurde gesammelt und für weitere Versuche aufbewahrt.

360 mg des soeben beschriebenen Materials wurden in 400 ml Wasser mit einem pH von 1,2 bei einer Temperatur von 36,5 unter mäßigem Rühren auf seine Abgabe von Celluloseacetatphthalat untersucht.

Extinktion	Zeit in Minuten
0,030	10
0,035	20
0,040	30
0,045	60
0,060	90
0,060	120

Wenn man nun denselben Versuch bei pH 7,5 (Darm-Millieu) ausführt, so ergibt sich nach 5 Minuten schon ein Extinktionswert von 0,55, der sich nach weiteren 5 Minuten auf 0,57 stabilisiert.

Es stellte sich bei einer vergleichenden Messung heraus, in der 120 mg Celluloseacetatphthalat bei pH 7,5 in 400 ml Wasser gelöst wurden, daß sich das Celluloseacetatphthalat zu 92% von dem Ionenaustauscher gelöst hat.

100 g sulfonsaures Coceinresinat (18,84%ig) wurden mit 200 g einer 16,5 %tgen Lösung von Aceton-Alkobol (50:50) mit Hilfe einer Spritzpistole verspritzt, wobei das Resinat vollkommen mit dem Celluloseacetatphthalat umgeben wird.

410 mg (50 mg Codein) des soeben beschriebenen Materials wurden in 400 ml Wasser mit einem pH von 1,2 bei einer Temperatur von 36,5°C unter mäßigem Rühren auf seine Abgabe von Codein untersucht.

Die Messung wurde bei 285 nm im Rundlaufverfahren vorgenommen, wobei die nachfolgenden korrigierten Werte für Codein erhalten wurden.

(Die Extinktionswerte von Celluloseacetatphthalat wurden für denselben Zeitpunkt von den bei diesem Versuch erhaltenen Extinktionswerten abgezogen.)

Zeit in
Minuten

10
20
30
60
90
120

Extinktion

Extinktion
(C. A. P.)

0,27-0,03 =24,0 mg
0,37-0,035 = 32,8 mg
0,42-0,040 = 39,3 mg
0,47-0,045 = 42,8 mg
0.51-0,060 = 45,2 mg
0,52-0,060 = 46,0 mg

%von
50 mg
Codein

48

65,6

78,4

85,6

90,4

92,0

Es sind im Vergleich mit dem Polyacrylsäureester folgende Unterschiede festzustellen:

1. Bei pH 1,2 löst sich bereits geringfügig doch etwas Celluloseacetatphthalat von dem Resinat ab, während bei pH 7,5 der größte Teil sich innerhalb von 5 Minuten ablöst.

Bei dem Polyacrylsäureester löst sich bei pH 1,2 sowie bei pH 7,5 nichts ab, sondern es quillt nur auf, so daß das Codein nur abhängig vom pH-Wert infolge reiner Diffusion nach erfolgtem Austausch frei wird.

Beim Celluloseacetatphthalat wird bereits nach 5 Minuten etwa 50% des Codeins abgegeben,

während beim Polyacrylsäureester dies erst nach einer Stunde der Fall ist. Hier liegt das Verhältnis von 1 zu 6 und kann sehr erheblich genannt werden (s. vorletzten Bericht über die vergleichenden Versuche).

3. Celluloseacetatphthalat retardiert nur bei pl (Magen-Millieu) und bei pH 7,5 (Darm-Mi nicht mehr, während infolge der Wasserunlö keit der Polyacrylsäureester (modifiziert) in b pH-Bereichen retardiert.

Claims

1 2 pH-Wert des Magensaftes oder Darmsaftes abhängig, Patentansprüche: wobei auch der Überzug aus Cellulosederivaten diese Abhängigkeit vom Milieu des Magen- und Darm-

1. Peroral anwendbares Arzneimittel mit ver- saftes nicht wesentlich verringert. Bei den abbauzögerter Resorbierbarkeit, dessen Wirkstoff an ein 5 fähigen Trägersubstanzen ist die Wirkstoffabgabe lonenaustauscherharz adsorbiert ist, das noch stark von der enzymatischen Aktivität oder anderen einen dünnen Überzug eines wasserunlöslichen Bedingungen im Magen- und Darmtrakt abhängig, filmbildenden Kunstharzes aufweist, dadurch die von Patient zu Patient und auch je na-h der eingekennzeichnet, daß die beladenen Aus- genommenen Nahrung verschieden sind, ί genaue tauscherharzteilchen mit Korngröße von 40 bis io und sichere Kontrolle der Resorption der wirkstoffe 150 μπι mit einem Überzug aus einem Copoly- ist deshalb bisher noch nicht gewährleistet.

merisat von Acrylsäureestern bzw. Methacryl- Die Erfindung betrifft daher ein peroral anwend-

säureestern, das mit Ammoniumgruppen modifi- bares Arzneimittel mit verzögerter Resorbierbarkeit, ziert ist, versehen sind. dessen Wirkstoff an ein lonenaustauscherharz ad-

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch ge- 15 sorbiert ist, das noch einen dünnen Überzug eines kennzeichnet, daß es in Form einer wäßrigen Auf- wasserunlöslichen filmbildenden Kunstharzes aufweist, schlämmung überzogener Austauscherharzteilchen dadurch gekennzeichnet, daß die beladenen Ausvorliegt, tauscheiharzteilchen mit Korngröße von 40 bis 150 μπι

3. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel mit einem Überzug aus einem Copolymerisat von nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, 20 Acrylsäureestern bzw. Methacrylsäureestern, das mit daß man die mit dem Wirkstoff beladenen Aus- Ammoniumgruppen modifiziert ist, versehen sind, tauscherharzteilchen in einer Lösung des film- Die Abgabe des Wirkstoffs ist bei diesem neuen bildenden Kunstharzes in einem leicht verdamp- Arzneimittel sehr viel weniger von den Bedingungen fenden organischen Lösungsmittel suspendiert und im Magen- und Darmtrakt abhängig als bei den beil ie Suspension sprühtrocknet, worauf die über- 25 kannten Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoff-/ugenen Austauscherharzteilchen gegebenenfalls abgabe. Der pH-Wert wirkt sich praktisch nicht aus. in eine wäßrige Aufschlämmung überführt werden. Auch hat die Zusammensetzung des Magen- und

Darminhaltes sowie die enzymatische Aktivität auf die Abgabe bei den erfindungsgemäßen Arzneimitteln